патфиз учебник новый

92

ний: снижение запасов АТФ при одновременном увеличении АДФ, АМФ и Фн.

Характерным признаком гипоксии является увеличение потенциала фосфорилирования:

АДФ х Фн АТФ

Ранним признаком является расходование фосфокреатина. В зависимости от тяжести гипоксии наблюдается снижение синтеза АТФ.

Расходование запасов фосфокреатина сопровождается увеличением уровня активности креатинкиназы.

В условиях дефицита кислорода происходит активирование безкислородных путей метаболизма. Наиболее распространенным видом анаэробного метаболизма в клетках тканей человека и животных является гликолиз (окисление глюкозы) и гликогенолиз (окисление гликогена).

Напомним, что гликоген откладывается в цитозоле клеток в виде гранул диаметром 100-400 А в форме β-частиц. Имеются также β-частицы диаметром до 1000 А, которые наиболее часто встречаются в цитозоле гепатоцитов человека. Кроме того, имеются гликоген-мембранные комплексы, например, в сердечной мышце.

Каждая из перечисленных форм запасов гликогена определяет метаболические пути его утилизации при гипоксии. Модификация гликолитического пути заканчивается сходством их заключительного этапа. У человека этот процесс оканчивается образованием лактата, что способствует снижению цитоплазматического рН, развитием ацидоза.

Катаболизм липидов в клетке начинается с экзогенных свободных жирных кислот или эндогенных триацилглицеролов. У млекопитающих большинство тканей (кроме мозга) способно к мобилизации триацилглицеролов. Главным депо липидов служит жировая ткань, которая способна удовлетворить всю потребность организма в жирных кислотах.

Жирные кислоты окисляются до ацетил-СоА, затем происходит перенос ацильных групп в митохондрию, где происходит β-окисление.

В условиях дефицита кислорода происходит накопление недоокисленных продуктов обмена, таких как β-оксимасляная кислота, ацетоуксусной кислоты.

Дефицит кислорода приводит к нарушению обмена белков. Организм может катаболизировать белки и аминокислоты, которые поступают из двух источников:

белки пищи;

93

структурные белки.

Ворганизме происходит гидролиз белка до аминокислот, последние расщепляются до аммиака. Аммиак может быть использован в организме для синтеза азотсодержащих соединений, большая часть его выделяется в виде азотистых продуктов. У большинства позвоночных аммиак превращается в мочевину. На синтез одной молекулы мочевины расходуется 4 молекулы АТФ. В условиях дефицита энергии происходит нарушение утилизации аммиака. Следовательно, в условиях гипоксии будет наблюдаться увеличение концентрации аммиака в тканях и крови, нарастание катаболических процессов над анаболическими.

Вусловиях гипоксии наблюдаются нарушения электролитного обмена. Основными причинами, вызывающими данное явление служат:

нарушения функционирования транспортных систем клетки по причине снижения уровня активности ферментов-переносчиков, нехватки высокоэнергетических для обеспечения их устойчиво функционирования;

повреждение клеточных мембран с увеличением количества ионов во внеклеточной среде.

В условиях гипоксии наблюдается увеличение свободно-радикального окисления. В основе данного процесса лежат следующие механизмы:

увеличение субстрата свободно-радикального окисления неэстерифицированных жирных кислот;

накопление в результате первичной стрессорной реакции, вызванной гипоксией катехоламинов, обладающих прооксидантным действием;

нарушение утилизации кислорода в ходе ферментативного окисления.

В условиях гипоксии наблюдается снижение активности антиоксидантных систем клетки, в частности уменьшение уровня активности супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы.

Активирование свободно-радикального окисления приводит к следующим явлениям:

повреждению цитоплазматических мембран;

повреждению мембран митохондрий, которое усиливает степень разобщенности окислительного фосфорилирования;

повреждению мембран лизосом с лабилизацией лизосомальных ферментов;

повреждению мембран саркоплазматического ретикулума, приводящему к нарушению микросомального окисления;

нарушению функционирования транспортных систем клетки;

94

снижению мембранного потенциала.

Нарушение клеточных процессов при гипоксии

При гипоксии наблюдаются нарушения функционирования цитоплазматических и эндоплазматических мембран, которые могут проявляться в виде нарушения их проницаемости, снижения величины потенциала покоя клеточной мембраны, изменения функционирования транспортных систем.

В митохондриях наблюдается нарушение окислительного фосфорилирования со снижением степени сопряженности данного процесса, изменение проницаемости мембран митохондрий.

Морфологически гипоксические изменения в митохондриях выявляются в виде их набухания, изменения электронномикроскопической структуры мембран. При тяжелой гипоксии, сопровождающейся значительным падением тканевого напряжения кислорода (ниже критического уровня) происходит значительное уменьшение количества крист митохондрий, ─ возможно снижение количества митохондрий.

При гипоксии наблюдаются изменения в саркоплазматическом ретикулуме, в результате чего происходит нарушение микросомального окисления, нарушение транспортных процессов в клетке, изменение обмена ионов внутри клетки (между ее компартментами).

Нарушение функций лизосом сопровождается лабилизацией лизосомальных ферментов с увеличением уровня их активности в цитоплазме. В результате данных процессов могут наступать необратимые нарушения функций клеток, их повреждение.

Гипоксия приводит также к нарушению функций клеточного ядра, основным следствием данного процесса может быть изменение специфических функций клеток. Морфологически гипоксические изменения в клетке выявляются в виде 3 гиперхроматоза ядра, возможен пикноз ядра. Тяжелая гипоксия может приводить к деструкции клеточного ядра.

Перечисляя изменения в клетке при гипоксии следует отметить, что общим универсальным механизмом гипоксического повреждения клеток является увеличение пассивной проницаемости цитомембран.

Описывая изменения в клетках при гипоксии следует отметить, что наиболее чувствительны к гипоксии клетки нейроциты, особенно нейроны коры головного мозга, затем нейроны ствола и спинного мозга.

Наименее чувствительны к гипоксии костные образования, хрящи, сухожилия, мышцы, кожа.

95

Принципы предупреждения и коррекции гипоксических состояний

Одним из основных способов адаптации организма к гипоксии является уменьшение функциональной активности органов и систем, переход их на экономное расходование кислорода и субстратов биологического окисления.

Основные принципы профилактики гипоксии включают:

гипоксические тренировки людей перед выходом в горы;

ступенчатая адаптация к условиям высокогорной гипоксии;

дыхание газовыми смесями с пониженным парциальным давлением кислорода или несколько повышенным парциальным давлением углекислого газа;

профилактическое применение адаптогенов, антигипоксантов и других препаратов, повышающих устойчивость организма к экстремальным условиям высокогорья;

соблюдение техники безопасности при работе в замкнутых помещениях, летательных и космических аппаратах;

контроль за содержанием нитритов, цианидов в продуктах питания и дозировкой лекарственных препаратов (грамицидин, прогестерон, тироксин, ионы сульфида, моноиодацетат, барбитураты), которые подавляют активность дыхательных ферментов и способствуют развитию тканевого, гемического или смешанного типа гипоксии;

для профилактики гипероксической гипоксии – дыхание газовыми смесями с нормальным парциальным давлением кислорода (159 мм рт.ст).

Основные принципы терапии гипоксии включают:

кислородо-терапия с нормальным парциальным давлением кислорода в газовой смеси или оксигено-баротерапия;

применение антигипоксантов, оказывающих непосредственное благоприятное воздействие на процессы биологического окисления в тканях;

назначение антигипоксантов, подавляющих процессы свободнорадикального окисления мембранных липидов, особенно при лечении гипероксической гипоксии;

назначение фармакологических средств, направленных на восстановление нарушенных функций (симптоматическая терапия) физиологических систем организма (сердечно-сосудистой, крови, дыхания, ЦНС и др.);

96

переливание крови или эритроцитарной массы для повышения кислородной емкости крови при гемическом типе гипоксии и антидотная терапия при отравлениях цианидами и нитратами.

97

Глава 6. ВОСПАЛЕНИЕ

Определение и биологическое значение воспаления

Воспаление - это системная защитная реакция уничтожения и элиминации всего чужеродного, которая достигает своей биологической цели в основном посредством:

активации системы комплемента;

дегрануляции тучных клеток;

роста проницаемости микрососудов и адгезивной способности эндотелия;

миграции плазмы крови в межклеточные пространства;

адгезии к эндотелиальным клеткам нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов циркулирующей крови и их выхода в интерстиций;

фагоцитоза, бактерицидного и цитолитического действия фагоцитов;

расширения, спазма и тромбоза микрососудов;

замещения дефекта тканей через ангиогенез и пролиферацию фибробластов.

Под чужеродным в данном контексте следует понимать не только микроорганизмы и инородные частицы, попавшие во внутреннюю среду, но и свои переродившиеся или некробиотически измененные клетки. Подвергшиеся цитолизу клетки приобретают свойство антигенной стимуляции системы иммунитета, высвобождая антигены для взаимодействия с системой иммунитета, в том числе фрагменты клеточных мембран. Изменение строения наружной клеточной мембраны некробиотически измененных клеток обуславливает активацию на них системы комплемента по альтернативному пути. Активация системы комплемента вызывает воспаление. Переродившиеся малигнизированные клетки при взаимодействии с системой иммунитета вызывают ее антигенную стимуляцию. При этом на их клеточной поверхности появляются антигены, к которым нет иммунологической толерантности. При извращении реакций иммуной системы нормальные антигены клеточных поверхностей приобретают свойство стимулировать систему иммунитета собстственного организма. В результате на поверхности таких нормальных клеток образуются иммунные комплексы, что через активацию системы комплемента по классическому пути индуцирует воспаление. В данном случае клетки не перерождаются, но через потерю иммунной толерантности организма к их поверхностным антигенам приобретают свойство чужеродности.

В этой связи можно выделить следующие основные причины воспаления:

некробиотические изменения тканей и клеток под влиянием экзогенных

98

физико-химических факторов;

инвазия чужеродных микроорганизмов или антигенов, иммуногенов во внутреннюю среду;

малигнизация собственных клеток организма;

потеря иммунологической толерантности по отношению к антигенам собственного организма.

Достигая главную биологическую цель, то есть уничтожение и элиминацию всего чужеродного, при реализации острой воспалительной реакции организм решает промежуточную задачу локализации очага воспаления, также направленную на достижение конечного приспособительного результата защитной реакции. Локализуются очаг инфекции, зона некробиотических изменений тканей и клон злокачественных клеток. В результате блокируются распространение инфекции и метастазирование в пределах внутренней среды. Некробиотически измененные ткани представляют собой «транзиторный орган внутренней секреции», функционирование которого имеет исключительно патогенное значение. Поэтому их изоляция через воспаление также биологически целесообразна. Моноциты и иммунокомпетентные клетки в очаге воспаления секретируют цитокины (фактор некроза опухолей, интер- лейкин-1 и др.), которые, попадая в системно циркулирующую кровь, могут обусловить патологическое состояние системной воспалительной реакции. Системная воспалительная реакция по дисфункциям функциональных систем и сдвигам гомеостазиса эквивалентна сепсису. В этой связи одной из целей локализации воспалительной реакцией ее очага следует считать предотвращение гиперцитокинемии, то есть патогенно высокой концентрации цитокинов мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов в циркулирующей крови. Наконец, цитолиз в очаге воспаления, высвобождая из структуры клеток множество антигенов, создает возможность антигенной стимуляции системы иммунитета антигенами собственного организма. Локализация предотвращает системную аутоиммунную реакцию. Очаг воспаления локализуют спазм, тромбоз и деструкция микрососудов, их обтурация агрегатами активированных лейкоцитов, сдавление микрососудов вследствие интерстициального отека, а также компрессия и тромбоз микроскопических лимфатических сосудов.

Воспаление, как и любая защитная реакция организма, избыточна относительно стимулов ее вызвавших и потому часто трансформируется в типо-

вой патологический процесс. Локально это проявляется избыточным повреждением нормальных клеточных элементов при уничтожении и элиминации всего чужеродного. Функционирование моноцитов и иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления ведет к высвобождению ими в системную циркуляцию цитокинов, активирующих нейроэндокринную катаболическую систему, что через стрессорное голодание при системной воспалительной реак-

100

своего функционирования, что также составляет альтерацию. Некробиотические изменения клеток в очаге воспаления ведут к их дисфункциям, характеризующим как первичную, так и вторичную альтерацию.

Экссудация (лат. ехudatio - выпотевание) - выход жидкой части плазмы крови в интерстиций и эмиграция из сосудов в межклеточные пространства лейкоцитов как клеточных эффекторов воспаления. Результатом экссудации является заполнение интерстициальных пространств и очага воспаления экссудатом. Транссудат - это жидкость, которая накапливается в межклеточных пространствах в результате роста гидростатического давления в микрососудах и (или) увеличения их проницаемости, не связанных с острой воспалительной реакцией. При воспалении гидростатическое давление в микрососудах очага воспаления растет в результате спазма и тромбоза венул, лимфатических микрососудов, расширения артериол и прекапиллярных сфинктеров. Проницаемость в очаге воспаления повышает ряд медиаторов воспаления. В результате жидкая часть плазмы крови выходит в интерстиций. Отличием экссудата от транссудата является высокое содержание в нем белка (не менее 30 г/л), протеолитических энзимов, иммуноглобулинов, лейкоцитов и остатков тканевых элементов.

Отдельно как элемент экссудации выделяют реакцию роста проницаемости стенки микрососудов в очаге воспаления. Ее обуславливает локальный рост содержания флогогенов, повышающих проницаемость стенки микрососудов в очаге воспаления и вызывающих эмиграцию лейкоцитов. Раннюю транзи-

торную реакцию роста проницаемости обуславливает действие гистамина,

лейкотриена 4, серотонина, брадикинина. Ранняя транзиторная реакция в основном затрагивает венулы с диаметром не более, чем 100 мкм. Проницаемость капилляров при этом не меняется. В эту фазу воспалительной реакции роста проницаемости эндотелиоциты венул сокращаются, что ведет к образованию между ними зазоров, через которые может происходить выход жидкой части плазмы крови и эмиграция лейкоцитов в интерстиций. При немедленной и длительной реакции роста проницаемости ее в основном вызывает первичная альтерация как следствие действия экзогенных этиологических факторов механической (травма, ранение), термической или химической природы. В результате действия этиологического фактора происходит некроз эндотелиальных клеток на уровне артериол небольшого диаметра, капилляров и венул, что ведет к стойкому возрастанию их проницаемости. Отсроченная и стойкая реакция роста проницаемости микрососудов развивается в очаге воспаления через часы или сутки от его начала. Она характерна для воспаления, вызванного ожогами, действием бактериальных токсинов, ультрафиолетовым и ионизирующим излучением и аллергическими реакциям отсроченного (замедленного) типа. Одним из ведущих медиаторов этой реакции явля-

ется медленно реагирующая субстанция анафилаксии, то есть лейкотриены и полиненасыщенные жирные кислоты, которые синтезируется из арахидоно-