патфиз учебник новый

171

Псевдогиперпаратиреоз (гиперкальциемия злокачественных заболеваний) у 50 % больных связан с возрастанием концентрации во внеклеточной жидкости и плазме крови пептида (протеина) подобного паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). Концентрация ПТГ-подобного пептида в плазме крови находится на уровне более низком, чем 2 пмоль/л, то есть меньше 2.10-12 ммоль/л. У больных с синдромом содержание ПТГ-подобного пептида в плазме крови нередко больше, чем 20,9 ммоль/л. Следует заметить, что ПТГ-подобный пептид, по-видимому, представляет собой нормальный гормон. Об этом свидетельствует его высокая концентрация в женском молоке. ПТГ-подобный пептид вырабатывают и высвобождают клетки карцином легких, молочной железы, почек, яичников, клоны озлокачествленных клеток при миеломе, лимфоме и саркоме.

Гиперсекреция ПТГ-подобного пептида – не единственное звено патогенеза синдрома гиперкальциемии вследствие злокачественных опухолей и заболеваний. Если малигнизация служит стимулом для системной иммунной реакции, то повышенная секреция цитокинов лимфоцитами активирует клетки системы мононуклеарных фагоцитов. В результате растет образование кальцитриола, то есть (витамин D)-гормона. Этоо связано с его интенсивной продукцией активированными мононуклеарными фагоцитами и вызывает гиперкальциемию. Более редкая причина гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями – это прямая резорбция кальция в кровь из злокачественной опухоли с высоким содержанием кальция в погибающих клетках. Кроме того, гиперкальциемия у больных со злокачественными опухолями может быть следствием патогенно избыточного образования простагландина Е2, повышающего резорбцию кальция из кости посредством активации остеокластов. Гиперкальциемию вследствие злокачественных опухолей связывают с увеличенным образованием таких цитокинов как фактор активации остеокластов, интерлейкин-1, а также альфа- и бета факторы некроза опухолей.

Причины и патогенез гипокальциемии

О гипокальциемии свидительствует снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня ниже 8,5 мг/дл (2,13 ммоль/л) при нормальной концентрации в ней альбумина.

Снижение концентрации в сыворотке крови альбумина, связывающего и переносящего кальций, уменьшает общую концентрацию кальция в сыворотке без изменения ее активной составляющей, то есть содержания в сыворотке крови ионизированного кальция. Гипокальциемию вследствие гипоальбуминемии называют псевдогипокальциемией.

Низкое содержание магния во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови приводит к гипокальциемии посредством снижения секреции

172

паратгормона и ослабления реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез.

Острый респираторный алкалоз увеличивает связывание кальция альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови.

Дефицит витамина D обуславливает гипокальциемию, снижая кишечное всасывание кальция. Снижение кишечного всасывания любого происхождения может приводить к гипокальциемии. У больных с хронической печеночной недостаточностью гипокальциемия может быть следствием падения синтеза в печени 25–гидроксивитамина D как субстрата образования в почках 1,25–дигидроксивитамина D, то есть (витамин D) - гормона, повышающего кишечное всасывание ионизированного кальция. Хроническая почечная недостаточность сопровождается падением синтеза (витамин D)-гормона, что у части больных обуславливает гипокальциемию. У больных с нефротическим синдромом потери 25–гидроксивитамина D с мочой ведут к гипокальциемии. Гипокальциемию вследствие потерь 25– гидроксивитамина D может вызывать блокада его физиологической циркуляции между просветом кишечника и печенью, обусловленная падением кишечного всасывания.

Дефицит секреции гормона паращитовидных желез (гипопаратиреоз) как причина гипокальциемии чаще всего является осложнением операций на щитовидной железе, ее амилоидоза или может быть идиопатическим, сочетаясь с аплазией вилочковой железы (синдром DiGeorge).

Псевдогипопаратиреоз (болезнь Альбрихта) характеризует гипокальциемия из-за патологически низкой реактивности клеток-мишеней по отношению к действию на них гормона паращитовидных желез. В результате постоянной стимуляции секреции паращитовидных желез гипокальциемией у всех пациентов повышена концентрация паратгормона в крови, а у части больных выявляют гипертрофию паращитовидных желез. Ареактивность клетокмишеней по отношению к действию паратгормона обуславливает низкую активность остеокластов и снижает выделение фосфата почками. В результате низкой экскреции фосфатов с мочой растет их содержание в сыворотке крови.

Псевдогипопаратиреоз первого типа встречается чаще, чем псевдогипопаратиреоз второго типа, и наследуется по аутосомнодоминантному типу или вместе с X-хромосомой. В его основе лежит отсутствие физиологической реакции активации системы аденилатциклазы под действием гормона околощитовидных желез. Так как псевдогипопаратиреоз наследуется вместе с X-хромосомой, то частота данной моногенной болезни у женщин выше, чем у мужчин. Как синдром

173

этот тип псевдогипопаратиреоза характеризуют задержка умственного развития, круглое лицо, аномалии развития зубов и др.

При псевдогипопаратиреозе второго типа нарушена реакция клетки на рост содержания в ее цитозоле циклического аденозинмонофосфата. При втором типе псевдогипопаратиреоза туловище и конечности укорочены, лицо круглое. Кроме того, у больных выявляют брахидактилию (короткопалость), тетанию (перемежающиеся судороги), а также локусы остеопении (деминерализации костей).

Если больному без псевдогипопаратиреоза парентерально вводят экзогенный паратгормон, то реакция системы аденилатциклазы тубулярных эпителиоцитов почек повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата в конечной моче. У пациента с псевдогипопаратиреоом этого не происходит.

У части больных гипокальциемия – это следствие связывания кальция во внеклеточном пространстве фосфатными анионами, которые высвобождаются во внеклеточный сектор при возобновлении тока крови в некробиотически измененных мышцах у больных с синдромом длительного раздавливания. Синдром лизиса злокачественных опухолей может сопровождаться гипокальциемией вследствие высвобождения внутриклеточных фосфатных анионов погибающими опухолевыми клетками. Кроме того, рост концентрации фосфатных анионов во внеклеточном секторе как причина гипокальциемии может быть следствием хронической почечной недостаточности с выраженным падением экскреции фосфатного аниона почками.

Когда метастазирование опухолей, клетки которых обладают остеобластической активностью (рак предстательной железы и др.), достигает определенной степени распространенности, то опухоль и ее метастазы начинают задерживать столько кальция, что развивается гипокальциемия.

Кальцификация некробиотически измененных при остром панкреатите тканей ретроперитонеального пространства, также может быть причиной гипокальциемии.

Гипокальциемию как синдром составляют проявления повышенной возбудимости нейронов, миоцитов произвольных мышц и облегченного проведения возбуждения через нейромышечные синапсы. Возбудимость нейронов и миоцитов, а также проведение возбуждение через нейромышечный синапс усиливает низкое содержания кальция в межклеточных пространствах и в синаптической щели, а также вторичный рост содержания в них фосфатного аниона. Все эти изменения функционального состояния нервной и мышечной ткани проявляются рядом симптомов:

174

симптомом Хвостека, то есть сокращение мышц лица в ответ на удар молоточком в области прохождения лицевого нерва при тетании с односторонним спазмом мимических и жевательных мышц;

симптомом Труссо (тоническая судорога мышц кисти в ответ на сдавление в области плеча как симптом скрытой тетании);

судороги;

болезненные непроизвольные сокращения отдельных мышц;

фотофобия и др.

Снижение концентрации ионизированного кальция может быть следствием массивного переливания донорской крови, в результате которого свободные ионы кальция связываются во внеклеточном секторе экзогенными цитратными анионами. В данном случае особенно опасно такое патологическое следствие гипокальциемии как артериальная гипотензия.

Гипокальциемия снижает содержание кальция в цитозоле рабочих и проводящих кардиомиоцитов. В результате угнетается сократимость сердца, возникает застойная сердечная недостаточность, развивается артериальная гипотензия, увеличивается интервал элктрокардиограммы Q-T, возникают нарушения внутрижелудочковой проводимости, а также ослабляется положительное инотропное действие сердечных гликозидов.

Экстренное устранение опасных нарушений обмена кальция

Если концентрация кальция в сыворотке крови ниже 11,5 мг/дл, то ограничиваются воздействиями на звенья патогенеза той болезни или патологического состояния, которые повышают содержание кальция в плазме крови. При содержании кальция в сыворотке выше 15 мг/дл, или при опасных для жизни следствиях гиперкальциемии необходимо быстрое снижение концентрации кальция.

При условии достаточной скорости клубочковой фильтрации прибегают к форсированному диурезу. Перед началом внутривенных инфузий для форсированного диуреза убеждаются в отсутствии дефицита объема внеклеточной жидкости (ВнЖ) и гиповолемии. Если выявляют дефициты ВнЖ и объема циркулирующей крови, то перед началом форсированного диуреза внутривенными инфузиями восстанавливают нормальный объем ВнЖ и эуволемию. Для форсированного диуреза внутривенно вливают 2 л изоосмоляльного (изотоничного) раствора (0,9% раствор натрия хлорида и др.). Затем внутривенно вводят 80 – 100 мг фуросемида (лазикса). Потери внеклеточной жидкости и свободной воды вследствие форсированного диуреза устраняют внутривенными инфузиями изоосмоляльных растворов и 5% раствора глюкозы в соотношении 4:1. К каждому литру растворов добавляют 20 мэкв (ммоль) ка-

175

лия, дабы избежать гипокалиемии вследствие увеличения диуреза.

При почечной недостаточности наиболее эффективным и безопасным способом экстренного устранения гиперкальциемии является гемодиализ, для которого используют раствор с низким содержанием кальция или вовсе без его катионов.

Опасным способом неотложного устранения гиперкальциемии является внутривенное вливание раствора фосфатов. К ней прибегают, когда гиперкальциемия угрожает жизни, а гемодиализ невозможен. Один литр такого раствора содержит 0,081 моля Na2HPO4 и 0,019 моля КH2PO4, что эквивалентно 3,1 г фосфора. Суточная доза фосфора при инфузиях раствора не должна превышать 0,5 – 1 г. Инфузии в течение двух суток позволяют устранить гиперкальциемию на 10 – 15 дней. Фосфатные анионы, попадая во внутреннюю среду, связывают свободные катионы кальция для образования комплексных соединений. В результате возникает оссификация мягких тканей. Оссификация паренхимы почек может вызвать острую почечную недостаточность как причину летального исхода.

При гиперкальциемии, обусловленной эпидермоидными злокачественными опухолями, эффективным способом снижения гиперкальциемии может быть одновременное действие синтетического кальцитонина лосося (4-8 международных единиц подкожно каждые двенадцать часов) и экзогенных кортикостероидов (30-60 мг преднизона в сутки в три приема внутрь). После одной подкожной инъекции препарата кальцитонина нормокальциемия удерживается в течение суток.

Эффект нитрата галлия состоит в подавлении активности остеокластов. Это действие используют для устранения гиперкальциемии, обусловленной эпидермоидными опухолями и злокачественными новообразования другого происхождения. Нитрат галлия подавляет активность остеокластов как при метастазах злокачественных опухолей в костную ткань, так и при раке околощитовидных желез. Препарат применяют, когда форсированный диурез оказывается неэффективен для устранения гиперкальциемии, обусловленной злокачественными заболеваниями. К побочным эффектам нитрата галлия относят гипокальциемию, гипофосфатемию и нефротоксичное действие. Обычно гипокальциемия асимптоматична, но у части больных требует своей неотложной коррекции. Нитрат галлия, у части больных вызывающий некроз канальцевых эпителиоцитов, не следует использовать одновременно с другими нефротоксичными средствами. При гиперкальциемии применяют непрерывную инфузию раствора нитрата галлия в суточной дозе 200 мг/м2 поверхности тела. Данную дозу растворяют в 1 л изоосмоляльного раствора или том же объеме 5% раствора глюкозы. Инфузии производят в течение 5 дней, если только за меньшее время не удается добиться обратного развития гиперкальциемии. После восстановления нормокальциемии действием нитрата галлия нормальное содержание кальция в сыворотке сохраняется в течение 16 суток.

176

Дифосфонаты (двунатриеваясоль этидроната, аминогидроксипропилидендифосфонат и др.) также снижают остеокластическую активность, что используют для неотложного устранения гиперкальциемии. Этидронаты повышают эффективность форсированного диуреза как средства устранения гиперкальциемии у больных злокачественными заболеваниями.

Для устранения тяжелой гипокальциемии вначале внутривенно медленно в одном шприце вводят 10 мл 10% раствора глюконата кальция. Затем такое внутривенное введение раствора кальция повторяют через 15-30 мин. Это позволяет устранить гипокальциемию на несколько часов. Для сохранения нормокальциемии в течение более длительного времени начинают инфузию 20 – 30 мл 10% раствора кальция в 1 л 5% раствора глюкозы. Непрерывную инфузию данного раствора продолжают в течение 12-24 ч. Следует помнить, об особой кардиотоксичности кальция у пациентов, принимающих сердечные гликозиды. В таких случаях рекомендуют осуществлять непрерывный мониторинг электрокардиограммы. Тетания, обусловленная гипомагниемией, может устраняться действием экзогенного кальция, что обуславливает диагностические ошибки.

177

Глава 10. РАССТРОЙСТВА КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ

Основные механизмы удержания концентрации протонов во внеклеточном секторе и клетках в нормальных пределах. Параметры кислотно-основного состояния и виды его расстройств

Концентрацию протонов во внеклеточной жидкости ([Н+]) функциональные системы удерживают на уровне 40 нмоль/л, который является низшим относительно высвобождения свободных ионов водорода в клетки и во внутреннюю среду (7х107 нмоль каждый день). При обычном питании высвобождение протонов составляет 1 ммоль/кг массы тела в день, что в 106 раз и превышает общее содержание протонов во внеклеточной жидкости.

Свободные ионы водорода связываются буферными системами: 40% всех высвобождаемых протонов нейтрализует главная внеклеточная буферная система угольной кислоты и гидрокарбоната натрия, а 60 % - внутриклеточные буферные системы. После взаимодействия протона с буферной системой он переходит во временное состояние связывания и нейтрализации. Буферные системы - это первая защитная линия в противодействии тенденции роста концентраций протонов в клетках и во внутренней среде, который является фактором апоптоза и цитолиза, доя поддержания нормального кислотноосновного состояния необходимо выведение протонов из форм их временного связывания во внешнюю среду.

Легкие - это эффектор функциональной системы удержания концентрации протонов во внутренней среде в нормальных пределах. Через легкие происходит выведение углекислого газа, которое обусловливает постоянный сдвиг реакций системы бикарбонатного буфера вправо:

H+ + HCO3- = H2O + CO2

Почки восполняют потери бикарбонатного аниона, используя глутамин как субстрат образования аммиака и аммониевого катиона (NH4+). Глутамин образуется в печени. В физиологических условиях печень - это главный локус высвобождения протонов. При образовании аммониевого катиона, в составе которого протоны выделяются вместе с мочой, в почках образуется один бикарбонатный анион. Для удержания [Н+] в нормальных пределах образование бикарбонатных анионов должно соответствовать их тратам для временной нейтрализации протонов.

Кислотно-основное состояние больного характеризуют величины трех его параметров:

концентрация протонов во внеклеточной жидкости ([Н+]);

содержание в ней бикарбонатного аниона ([НСО3-]);

напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаСО2).

178

Функциональную связь между ними отражает уравнение ГендерсонаГассельбаха:

[Н+](нмоль/л)=23,9 - РаСО2(мм рт. ст.)/[НСО3-](ммоль/л).

В желудочное содержимое каждые сутки попадает 150 ммоль протонов. Выведение одного протона в просвет желудка обкладочной клеткой сопровождается образованием одного гидрокарбонатного аниона, который поступает во внеклеточную жидкость. Тонкая кишка и поджелудочная железа секретируют бикарбонатные анионы, нейтрализуя протоны в просвете кишечника. В физиологических условиях те бикарбонатные анионы, которые не связывают протоны, поступившие в кишечник из желудка, реабсорбируются в кровь.

Потери кислого содержимого желудка усиливают образование бикарбонатного аниона в париетальных клетках. Это повышает [HCО3-]. Потери содержимого кишечника (диарея, кишечные свищи и др.) уменьшают реабсорбцию бикарбонатного аниона до просвета желудочно-кишечного канала. Это снижает [НСО3-].

Микроорганизмы в просвете кишечника могут образовывать не усваиваемые организмом органические кислоты, что служит причиной метаболического ацидоза. Полное окисление органических анионов из состава пищи микроорганизмами в просвете кишечника до углекислого газа и воды ведет к аккумуляции в нем бикарбонатного аниона, что вызывает метаболический алкалоз.

Для оценки кислотно-основного состояния необходимо определение четырех его параметров (табл. 10.1).

Таблица 10.1

Нормальные величины параметров кислотно-основного состояния

Выделяют четыре вида нарушений кислотно-основного состояния: метаболический ацидоз, метаболический алкалоз, респираторный ацидоз, респираторный алкалоз.

1. Метаболический ацидоз - это подъем уровня [Н+] и снижение [НСО3-]

179

2.Метаболический алкалозпадение уровня [Н+]и рост [HCO3-].

3.Респираторный ацидоз - это подъем уровня [Н+] вследствие ростa PaCО2.

4.Респираторщдй алкалоз - падение уровня [H+] снижения PaCO2

Патологические сдвиги концетрации протонов во внеклеточной жидкости и плазме крови вызывают реакций организма, которые направлены на возвращение [Н+] в нормальные пределы, что достижимо только при хроническом респираторном алкалозе.

Метаболический ацидоз

Метаболический ацидоз - это патологическое состояние, которое характеризуют рост концентрации протонов ([Н+]) в клетках и внеклеточной жидкости, а также снижение в них содержания бикарбонатного аниона ([НСО3-]). К метаболическому ацидозу приводят задержка в организме сильно диссоциирующих кислот и (или) потеря ими бикарбонатного аниона. Для определения основного звена патогенеза метаболического ацидоза необходимо определить анионный пробел плазмы,

Число анионов всегда равно числу катионов как в клетках, так и во внеклеточной жидкости. Если из величины содержания во внеклеточной жидкости

ижидкой части плазмы их главного одновалентного катиона ([Na+]) вычесть общее содержание в них главных одновалентных анионов, хлоридного ([C1])

ибикарбонатного ([НСO3]), то мы получим значение анионного пробела плазмы (АПП):

AПП = [Na+] - ([Cl-] + [HCO3-]).

Во внеклеточной жидкости могут диссоциировать эндоили экзогенные кислоты. Диссоциация кислот повышает во внеклеточной жидкости количество протонов и анионов. При этом содержание катиона натрия, во внеклеточной жидкости остается на прежнем уровне, так как механизмы активного переноса ионов через наружную клеточную мембрану удерживают натрий во внеклеточном секторе. В результате, несмотря на то, что общее содержащая анионов во внеклеточной жидкости остается неизменным, АПП становится на 1 ммоль больше (рис. 10.1), Поэтому рост АПП выше верхнего Предела нормальных колебаний (10-14 ммоль/л) свидетельствует о повышенном высвобождении во внутреннею среду или поступлении из внешней диссоциирующих кислот, которые вызывают метаболический ацидоз. Если АПП не растет, то причина ацидоза - это потеря организмом бикарбонатного аниона.

Содержание альбуминовых анионов во внеклеточной жидкости и плазме при нормальной концентрации белков в крови составляет 12ммоль/л. Гипоальбуминемия уменьшает АПП без нарушений кислотно-основного состояния. Поэтому у больных с гипоальбуминемией диссоциация органических кислот в

180

клетках и во внеклеточной жидкости вызывает метаболический ацидоз при АПП в “нормальных” пределах.

Рис. 10.1. Рост анионного пробела плазмы (АПП) при лактатном ацидозе

Этиопатогенетическая классификация метаболического ацидоза выделяет два его вида: нетаболический ацидоз с ростом АПП и метаболический ацидоз с нормальным АПП. Наиболее частая причина лактатного метаболического ацидоза - это недостаточный транспорт в клетку кислорода. Дефицит транспорта кислорода определяют артериальная гипоксемия, а также нарушения системного и периферического кровообращения. Накопление лактата в цитозоле клеток происходит только при замедлении трансформации лактата в пируват, которая невозможна без сопряженного с ней окисления восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (НАДН). Гипоксия через падение напряжения кислорода в митохондриях ведет к накоплению в них НАДН, блокируя передачу протона от восстановленной формы НАДН в цитозоле к ее окисленной форме в митохондриях. Это повышает содержание НАДН в цитозоле и ведет к накоплению в клетке молочной кислоты. Концентрация молочной кислоты в клетке растет вследствие угнетения превращения лактата в пируват, обусловленного yгнетением или прекращением окисления