патфиз учебник новый

81

субкомпенсированную форму;

некомпенсированную форму.

Кровяной (гемический) тип гипоксии формируется при уменьшении кисло-

родной емкости крови.

Напомним, что кислородная емкость крови - количество О2, которое может быть связано с 100 мл крови. 1 г гемоглобина связывает 1,34 мл кислорода; 100 мл крови содержит около 15 г гемоглобина, следовательно, кислородная емкость крови около 20,1 мл кислорода.

Гемическая гипоксия подразделяется на:

анемическую;

гипоксию вследствие разрушения гемоглобина и его инактивации. Этиологическими факторами анемической гемической гипоксии могут быть:

острая и хроническая кровопотеря;

процессы, связанные с нарушением кровообразования;

усиленное разрушение форменных элементов крови.

Гемическая (кровяная) гипоксия выступает результатом уменьшения кислородной емкости крови в результате: а) дефицита объема циркулирующих эритроцитов и низкой концентрации гемоглобина в крови; б) снижения кислородсвязывающих свойств гемоглобина. Кровяную гипоксию, которая раз-

вивается вследствие дефицита объема циркулирующих эритроцитов, называют анемической. Гемическая гипоксия развивается не только в результате блокады кислородсвязывающих свойств гемоглобина, но может быть следствием избыточного сродства гемоглобина к кислороду, снижающего восстановление гемоглобина и транспорт кислорода в клетку на периферии.

Врожденные гемоглобинопатии, которые служат причиной гемической гипоксии подразделяют на два вида:

гемоглобинопатии, вызывающие цианоз,

гемоглобинопатии с изменением сродства гемоглобина к кислороду. Если кислород на периферии высвобождается в виде супероксидного аниона, не возвращая электрона атому железа, то образуется метгемоглобин, неспособный к обратимому связыванию кислорода. Образование метгемоглобина идет непрерывно, и у здорового человека в метгемоглобин превращается 1 % всего гемоглобина. Большему образованию метгемоглобина противостоят антиоксидантные системы клеток, например активность каталазы и глютатион. Рост содержания метгемоглобина до 15 г/л и более вызывает гемическую гипоксию и цианоз. Патологически высокая кон-

82

центрация метгемоглобина в крови развивается вследствие врожденных нарушений реакций деструкции метгемоглобина, содержания в крови патологических форм гемоглобина, устойчивых по отношению к физиологическим механизмам их разрушения и элиминации, а также вследствие токсического окисления двухвалентного иона железа молекулы восстановленного гемоглобина.

При гемоглобинопатиях, сопровождающихся цианозом, вследствие изменения аминокислотного состава молекулы гемоглобина в участке, прилегающим к гему (образование гемоглобина М), окисление железистой группы гемоглобина приводит к образованию метгемоглобина, чаще, чем при окислении нормального гемоглобина. Замещение в крови гемоглобина способного к переносу кислорода метгемоглобином приводит к падению кислородной емкости крови. Такие гемоглобинопатии наследуется по доминантному механизму.

Побочные эффекты ряда лекарств и токсинов могут привести к патологическому росту содержания в крови метгемоглобина. К ним следует отнести в первую очередь нитриты и нитраты, анилиновые красители и сульфаниламиды. К образованию метгемоглобина в результате побочного действия лекарственных веществ и токсических эффектов химических соединений существует наследственная предрасположенность, за которую ответственен один из аллелей гетерозиготного гена.

Известно более, чем 20 видов врожденных дефектов гемоглобина, при которых кривая диссоциации гемоглобина патологически сдвинута влево, что приводит к недостаточному высвобождению кислорода из соединения с гемоглобином на периферии и гипоксии.

Угарный газ, окись углерода обладает сродством к гемоглобину в 240 раз большим сродства к нему кислорода. При парциальном давлении СО во вдыхаемой газовой смеси, составляющем 1/240 парциального давления в ней кислорода, окись углерода блокирует временное соединение кислорода с гемоглобином, образуя с ним относительно стойкое соединение, карбоксигемоглобин. В результате кровь содержит оксигемоглобин в количестве недостаточном для адекватного транспорта кислорода. Токсический эффект СО вызывает патологический сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, что обостряет гипоксию вследствие недостаточного содержания оксигемоглобина в крови.

Гипоксия вследствие инактивации гемоглобина развивается при острых и хронических интоксикациях.

В качестве примера возникновения гемической гипоксии можно привести состояние возникающее при отравлении соединениями, содержащими NО2 группу. При остром и хроническом отравлении нитритами образуется метге-

83

моглобин, в котором трехвалентное железо не обладает способностью присоединять кислород.

Патогенез различных видов гемической гипоксии имеет общие признаки, заключающиеся в снижении кислородной емкости крови, вследствие чего ткани не получают достаточного количества кислорода, тканевое напряжение которого падает часто ниже критического уровня.

Тканевая гипоксия. В зависимости от этиологии и патогенеза различают:

первичную (цитотоксичскую) тканевую гипоксию;

вторичную тканевую гипоксию;

К первичной относят все те состояния, при которых происходит первичное повреждение аппарата клеточного дыхания либо на уровне клеточных органелл (митохондрий), либо на молекулярном уровне (ферментном уровне).

Классическим примером тканевой гипоксии, при которой происходит инактивация дыхательных ферментов является отравление цианидами. Кроме того, первичная тканевая гипоксия может развиваться при отравлении лекарственными веществами, что важно знать врачам. Например, спирты, уретан и другие соединения блокируют дегидрогеназы. Ратион на уровне флавинадениндинуклеотида инактивирует дыхательную цепь.

Тканевой тип гипоксии характеризует снижение способности клеток использовать кислород для биологического окисления. Кроме того, под тканевой гипоксией традиционно понимают системный гипоэргоз, обусловленный падением эффективности улавливания клеткой свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окислении, что обычно связано с разобщением окисления и фосфорилирования. Использование клетками кислорода для биологического окисления нарушают: а) снижение активности энзимов цепи дыхательных ферментов митохондрий; б), сдвиги гомеостазиса внутриклеточной среды, блокирующие аэробное окисление; в) нарушения синтеза ферментов, участвующих в аэробном биологическом окислении и разрушение наружной клеточной и цитоплазматических, в том числе и митохондриальных, мембран. Следует заметить, что сдвига среды обитания клеток и внутриклеточной среды;- обусловленные гипоэргозом вследствие гипоксии, (лактатный метаболический ацидоз, рост содержания в клетке и в интерстиции аденозинмонофосфата и др.) сами по себе тормозят активность ферментов аэробного биологического окисления и растормаживают анаэробный гликолиз. Когда локальная гипоксия обусловлена ишемией, то из тканей и клеток в состоянии гипоксического гипоэргоза не удаляются с кровью как протоны, так и аденозинмонофосфат (АМФ). В результате концентрации в клетке свободных ионов водорода и АМФ растут в такой степени, что это тормозит уже последний источник свободной энергии анаэробный гликолиз. Нарушение способности клеток утилизировать кислород для биологического окисления

84

иулавливать при нем свободную энергию в виде макроэргов, связанное с разрушением аппарата тканевого дыхания в результате гипоксии-ишемии, называют вторичной тканевой гипоксией. Во многом вторичная гипоксия связана со свободнорадикальным окислением наиболее в функциональном отношении активных фосфолипидов клеточных мембран, в том числе и митохондриальных. Свободнорадикальное окисление мембранных фосфолипидов предельно интенсивно после восстановления кровотока в ранее гипоксичных или ишемизированных тканях. При этом в тканях высока концентрация таких субстратов синтеза свободных кислородных радикалов как протоны, и есть второй его субстрат, кислород. В результате угнетения антиоксидантных систем гипоэргозом образование свободных кислородных радикалов при восстановлении притока артериальной крови после ишемии почти не ограничено, кроме свободнорадикального окисления фосфолипидов клеточных мембран к их деструкции может приводить широкий спектр патогенных воздействий, повреждающих клетку; гипо- и гипертермия, многочисленные экзогенные яды, проникающая радиация и т.д. Ингибирование ферментов биологического окисления как причина тканевой гипоксии происходит по трем основным путям. Первый состоит в специфическом связывании активных агентров дыхательных ферментов токсичными соединениями со вступать в стойкое соединение с активными центрами энзимов через специфическую реакцию, субстратами которой являются активный центр молекулы фермента

итоксичный агент. Такими токсичными соединениями являются цианиды, содержащие токсичный ион циана, а также соединения, диссоциирующие с высвобождением токсичного сульфидного иона, некоторые антибиотики и др. Второй - это неспецифическое связывание функциональных групп белковой части молекулы фермента ионами тяжелых металлов и в результате реакции с алкилирующими агентами. Третий заключается в конкурентном торможении вследствие блокады активного центра ферментом «псевдо-

субстратом». «Псевдосубстрат» - это соединение, которое образуется на естественных путях метаболизма в норме или при их расстройствах, и, не являясь субстратом определенного энзима, блокирует его активный центр. Примером тут может служить ингибирование сукцинатдегидрогеназы малоновой

идругими дикарбоновыми кислотами. Нарушения синтеза ферментов, участвующих в биологическом окислении, могут быть следствием качественного витаминного голодания, которое обуславливает недостаток в организме специфических нутриентов, необходимых для образования этих энзимов: витаминов группы В, тиамина, никотиновой кислоты и др. Алиментарная дистрофия как состояние системной недостаточности экспрессии генома клетки также нарушает синтез дыхательных ферментов. Снижение эффективности улавливания клеткой свободной энергии при аэробном биологическом окислении часто происходит через снижение сопряженности окисления и фосфорилирования на дыхательной цепи ферментов в митохондриях. При этом потребление кислорода растет, но аккумуляция свободной энергии в виде мак-

85

роэргов падает, и ее значительная часть рассеивается в виде тепла. Разобщают аэробное биологическое окисление и фосфорилирование внутриклеточный ацидоз, избыток в клетке ионизированного кальция, неэстерифицированных жирных кислот, а также избыточное влияние на клетку адреналина и гормонов щитовидной железы. Таким свойством обладают и микробные токсины. Разобщение окисления и фосфорилирования может быть побочным эффектом лекарственных веществ (антибиотики и др.) При условии ненарушенных грубо легочного газообмена и транспорта газов с кровью напряжение кислорода в артериальной крови у больных с тканевой гипоксией находится в нормальных пределах при почти максимальном насыщении кислородом в ней гемоглобина. При этом растет напряжение О2 в смешанной венозной крови, и падает различие артериальной и смешанной венозной крови по содержанию в них кислорода.

Выделяют четыре уровня адаптации к гипоксии (табл. 5.2 и рис. 5.1).

Если доставка кислорода тканями и клетками становится неадекватной их потребностям вследствие снижения минутного объема кровообращения, концентрация гемоглобина в крови или расстройств легочного газообмена, то растет экстракция тканями кислорода из капиллярной крови. В результате снижается напряжение кислорода в смешанной венозной крови. При падении напряжения кислорода в смешанной венозной крови до 30 мм рт.ст. и ниже клетки начинают улавливать свободную энергию в ходе анаэробного биологического окисления, что приводит к аккумуляции в них и во внеклеточной жидкости молочной кислоты. При полном угнетении транспорта кислорода уровне всего организма при условии достаточного содержания в клетках глюкозы при анаэробном гликолизе образуются 3600 ммоль лактата в час. Внеклеточная жидкость содержит всего 375 ммоль бикарбонатного аниона, которое не могут связывать протоны, высвобождаемы при при диссоциации молочной кислоты. Это ведет к стремительному прогрессированию лактатного метаболического ацидоза, который сам по себе обусловливает цитолиз (гибель клеток) еще до того, как причинами гибели клеток становятся другие следствия гипоксии.

При хронических циркуляторной и гемической гипоксии компенсаторный сдвиг вправо кривой диссоциации оксигемоглобина приводит к большему высвобождению кислорода на периферии при восстановлении оксигемоглоьина. Сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина враво вызывают: а) рост содержания в клетках 2,3-дифосфоглицерата; б) ацидоз.

88

Достижение максимального уровня транспорта кислорода клеткам и тканям возможно при значениях гематокрита от 40 до 50%. При компенсаторном возрастании содержания в крови эритроцитов в ответ на хроническую гипоксию увеличение гематокрита до 55% приводит к росту транспорта кислорода от легких на периферию. Дальнейшее увеличение содержание эритроцитов и гематокрита приводит к падению минутного объема кровообращения из-за роста общего периферического сопротивления сосудов и расстройств микроциркуляции в результате увеличения вязкости крови.

У больных частой причиной возникновения и обострения гипоксии служит усиление несоответствия между доставкой в клетки, ткани и резко возросшей

внем потребностью всего организма вследствие интенсификации аэробного обмена на системном уровне. Потребности организма в кислороде меняются

взависимости от потребности в кислороде на уровне всего организма. У больных острое повышение потребности в кислороде в частности вызывают судорожный синдром, мышечная дрожь и лихорадка. Особенно потребность

вкислороде возрастает при диэнцефально-катаболическом синдроме у молодых больных после черепно-мозговых ранений и травм, при котором возникают одновременные лихорадка и судороги.

Примером хронически повышенной потребности тканей в кислороде служит состояние аэробного обмена у больных с гипертиреозом.

Наиболее ранний и эффективный механизм аварийной компенсации остро возросшей потребности клеток в кислороде – это возрастание минутного объема кровообращения. В условиях относительного покоя минутный объем кровообращения может возрастать в три-четыре раза, что в 3-4 раза повышает системный транспорт кислорода. При компенсации гипоксии, связанной с высокой потребностью в кислороде при физической нагрузке, именно рост минутного объема кровообращения служит детерминантой как максимального потребления кислорода легкими, так и максимального потребления кислорода на периферии.

Гипервентиляция (рост минутного объема дыхания) также быстро развивается в ответ на развитие гипоксического состояния, как и ворастание минутного объема кровообращения. Если только у больного нет критических об- структивно-рестриктивных нарушений альвеолярной вентиляции, то снижение напряжения углекислого газа в артериальной крови выступает нормальным признаком срочной «аварийной» компенсации гипоксии. В этой связи следует возвращение значений напряжения углекислого газа в пределы сред- не-статистической «нормы» у больных с респираторной гипоксией признаком прогрессирования недостаточности внешнего дыхания, что у больных в астматическом статусе служит показанием для искусственной вентиляции легких.

89

Напряжение кислорода в артериальной крови прямо пропорционально его поглощению легкими и обратно пропорционально потреблению кислорода организмом. Если интенсификация внешнего дыхания не приводит к росту поглощения кислорода легкими, которое соответствует возрастанию потребления кислорода организмом, то напряжение кислорода в артериальной крови падает. При сниженных функциональных резервах внешнего дыхания и кровообращения быстрое и значительное возрастание потребления кислорода организмом приводит к респираторной гипоксии.

Одновременно с ростом потребления кислорода растет образование углекислого газа. При ограничении роста выделения углекислого газа вследствие обструктивно-рестриктивных расстройств альвеолярной вентиляции повышение его парциального давления в альвеолярной газовой смеси снижает в ней парциальное давление кислорода, и артериальная гипоксемия прогрессирует.

При хронически и патологически высоком потреблении кислорода организмом (тиреотоксикоз, акромегалия) устойчивый компенсаторный сдвиг кривой диссоциации гемоглобина вправо обусловлен ростом содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата (ДФГ). Этот неорганический фосфат образуется в эритроцитах при реализации там цикла биохимических реакций Рап- порта-Люберинга. ДФГ связывается с бетта-цепью молекулы восстановленного гемоглобина, снижая его сродство к кислороду, что служит причиной большего восстановления гемоглобина на периферии с увеличением доставки кислорода непоредственно в клетку. Кроме того, ДФГ сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина враво через снижение рН в эритроцитах.

Снижение синтеза дыхательных ферментов, вызывающее тканевую гипоксию наблюдается при авитаминозах. Особенно важен в отношении профилактики данного типа расстройств синтез рибофлавина и никотиновой кислоты.

Вторичная тканевая гипоксия - состояние, при котором в результате несоответствия между скоростью доставки кислорода и потребностью в нем тканей напряжение кислорода падает.

Для вторичной тканевой гипоксии характерными признаками являются:

снижение тканевого напряжения кислорода;

снижение активности дыхательных ферментов;

угнетение окислительных процессов в ткани;

снижение синтеза макроэргических соединений.

На основании перечисленных признаков можно сделать заключение о том, что вторичная тканевая гипоксия может быть заключительным этапом любого из выше рассмотренных типов гипоксии.

90

Существуют отличительные признаки первичной и вторичной тканевой гипоксии:

напряжение кислорода в артериальной, венозной крови, тканях при первичной (цитотоксической) гипоксии не ниже нормы, однако потребление его значительно снижено;

при вторичной тканевой гипоксии напряжение кислорода в крови, тканях ниже критического уровня.

Общими признаками первичной и вторичной тканевой гипоксии являются:

снижение интенсивности потребления кислорода и образования макроэргических соединений;

накопление недоокисленных продуктов обмена;

развитие метаболического ацидоза.

Механизм снижения синтеза макроэргических соединений при вторичной тканевой гипоксии можно представить следующим образом. Синтез АТФ из АДФ и КФ и неорганического фосфора происходит благодаря тому, что окисленный цитохромС редуцируясь отдает свой электрон восстановленному НАДН, выделяемая при этом энергия идет на синтез АТФ.

Редуцируемый цитохром С, соединяясь с кислородом переходит в окисленный с образованием двух молекул АТФ. Следовательно, данный процесс является кислородозависимым.

При тканевом напряжении кислорода 30 мм рт. ст., что соответствует рО2 тканей человека в норме, цитохром С3 редуцирован на 30%, при рО2 12 и 6 мм рт. ст., цитохром С редуцирован на 33% и 40% соответственно. Параллельно с редукцией цитохрома наблюдается снижение фосфатного потен-

циала.

Критический уровень потребления кислорода при вторичной тканевой гипоксии соответствует его напряжению в артериальной крови 50 мм рт. ст.

Гипоксия нагрузки - состояние, возникающее при предъявлении повышенных требований к функциональной системе кислородного обеспечения организма.

Усиление функции клеток обеспечивается повышенным расходованием энергии, утилизацией макроэргических соединений. Поставщиком АТФ является в норме окислительное фосфорилирование. Дыхание митохондрий зависит от фосфатного потенциала (АТФ/АДФхФн), степени редукции цитохрома С, наличия НАДН и НАД.

В условиях гипоксии нагрузки, в начальный период усиления функций клеток, из-за инерционности системы дыхания 0 повышение скорости поэтапной доставки кислорода наблюдается не сразу, следовательно, в какой-то отрезок