патфиз учебник новый

31

Раздел I. ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Глава 1. ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТОРОВ КАК ПРИЧИНЫ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ (НОЗОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК)

Необходимым условием роста приспособительных возможностей через эволюцию является совершенствование механизмов (систем) регуляции. При этом совершенствование механизмов регуляции в основном достигается посредством:

а) все большей эволюционной дифференциации клеточных элементов организма, в ходе которой они становятся потенциальными эффекторами ряда специфических функций, в том числе и клеточными эффекторами систем регуляции;

б) все большей специализации передачи информации по афферентным и другим каналам при одновременном появлении нескольких систем регуляции, способных к реализации идентичных или схожих по полезному приспособительному результату реакций;

в) возникновения ряда регуляторных интегрирующих систем организма (центральная нервная система, система иммунитета и др.) способных на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма. При этом интегрирующие системы организма получают в ходе эволюции способность опережающего реагирования в ответ на действие повреждающего организм или потенциально патогенного экзоили эндогенного фактора. В результате опережающего реагирования алгоритм защитной реакции часто реализуется избыточно относительно стимула ее вызвавшего, что обуславливает высокий риск трансформации системных защитных реакций в звенья патогенеза болезней и патологических состояний. Акад. П.К. Анохин формулирует этот принцип компенсации нарушенных функций организма следующим образом: «В то время как силы, отклоняющие функцию от нормы, растут в арифметической пропорции, силы сопротивления этому отклонению растут в геометрической пропорции, благодаря чему в нормальных условиях отклоняющаяся от нормы функция, как правило, возвращается к ее постоянному уровню».

Кроме того, совершенствование регуляторных механизмов по ходу эволюции состоит во все большем образовании внутри организма межсистемных регу- ляторно-функциональных связей, что обеспечивает повышение эффективно-

32

сти взаимосодействия функциональных систем при поддержании гомеостазиса и достижении полезных приспособительных результатов. В результате защитные реакции при определенной интенсивности взаимодействия организма с этиологическим фактором становятся системными сдвигами регуляции и состояния эффекторов во всех функциональных системах организма. При потере физиологическими реакциями гомеостатического смысла и приспособительного значения (потеря физиологической меры реакции) данная особенность систем регуляции функций высших организмов определяет организменный характер патологической реакции. При этом системная патологическая реакция выступает причиной патологических изменений регуляции и эффекторов в относительном отдалении от локуса первичного взаимодействия этиологического фактора и организма.

Все эти особенности и основные механизмы совершенствования систем регуляции по ходу эволюции определяют возможность возникновения болезней и патологических состояний, обусловленных преимущественно нарушениями регуляции, то есть дисфункциями ее систем. В данном контексте под

дисфункцией систем регуляции мы понимаем расстройство регуляторных систем различных уровней, которое в первую очередь характеризует устойчивая генерация исполнительного и одновременно тормозящего некоторые функции сигнала к эффекторам функциональных систем, вызывающая их патологические изменения, препятствующая достижению конечного полезного приспособительного результата и расстраивающая регуляцию и всю работу смежных (интерферирующих, в функциональном и морфологическом отношении проникающих друг в друга) функциональных систем. Так как ка-

ждому уровню структурно-функциональной организации присущи свои особенности регуляции и соответствующие регуляторные механизмы, то на каждом из таких уровней расстройства функциональных систем имеют свою специфику.

В патологический процесс на клеточном и субклеточном уровнях нередко оказываются вовлеченными многообразные системы передачи информации, индуктором каскада реакций которых является взаимодействие экзоили эндогенной лиганды со своим рецептором. Например, патогенные мутации, составляющие комплексное изменение генома при канцерогенезе, через экспрессию мутантными аллелями онкопротеинов могут на субклеточном уровне обусловить стойкий и интенсивный сигнал геному о взаимодействии фактора клеточного роста со своим рецептором. В данном случае происходит патогенный сдвиг передачи информации к одной из граней всего возможного спектра силы и качества потока информации в пределах информационного канала системы регуляции. Это предрасполагает к озлокачествлению клетки посредством интенсификации клеточной пролиферации и закрепления соматических мутаций. Такую модуляцию передачи информации в регуляторных системах можно считать общей закономерностью дизрегуляции при па-

33

тологических процессах и болезнях. Следует учитывать, что при развитии аномалий на субклеточном уровне происходит не просто постоянная передача информации о взаимодействии лиганды со своим рецептором. Передача не имеющей биологического смысла информации происходит одновременно с амплификацией сигнала эндогенной усилительной системой. Как указывает акад. Г.Н. Крыжановский, такая стойкая и потерявшая физиологическую меру реакции амплификация передачи информации внутриклеточной усилительной системой ведет к патологии, то есть обуславливает растормаживание клетки, ее гиперактивацию и неконтролируемое усиление клеточных функций. Иными словами, патогенная модуляция передачи информации в регуляторных системах, приобретение ею в пределах определенного временного интервала патологических высокой интенсивности и неизменности качества представляет собой один из универсальных патогенетических механизмов, действие которых определяет аномалии клеточного и субклеточного уровней. Позволим себе предположить, что таким образом мы описали общепатологическую закономерность, проявляющую себя в патогенезе на всех уровнях структурно-функциональной организации.

Гиперактивацию в нашем контексте можно определить как предельно возможную и стойкую мобилизацию клетки в качестве эффектора функциональной или патологической системы. Гиперактивация определенного числа клеток расстраивает функциональные системы, обуславливая:

1.Потерю функциональными системами пластичности, то есть возможности менять характеристики конечного полезного приспособительного результата для приспособления, компенсации и саногенеза. Дело в том, что одну

иту же клетку можно считать локусом эффекторов разных и альтернативных по виду реализуемой функции функциональных систем. Мобилизация клетки в качестве эффектора одной физиологической (патологической) системы на основе реципрокных отношений почти исключает использование данной гиперактивированной клетки в качестве эффектора других систем. Вызывая снижение числа доступных функциональным системам клеточных эффекторов, гиперактивация клеток при соответствующем распространении данного потенциально патогенного процесса через падение пластичности функциональных систем снижает приспособительные возможности организма, а также эффективность компенсации

исаногенеза.

2.Превращение клеток после гиперактивации в источник патологически интенсивных и устойчивых аутопаракринных влияний, реализуемых через секрецию цитокинов.

Гиперактивация клеток как эффекторов функциональных и патологических систем никогда не происходит изолированно, то есть всегда через изменение экспрессии генома мобилизует несколько потенциалов клетки. Мобилизация определенных потенциалов клетки (их максимальная экспрессия) происходит

35

перактивация определенного числа клеточных эффекторов функциональных (патологических) систем всегда приводит к патологическим реакциям системного уровня, которые в свою очередь также вызывают ряд патологических реакций на уровне всего организма. Частные варианты проявления дан-

ной закономерности нередко представляют механизмы эндогенизации патологических процессов.

Под эндогенизацией болезни и патологического процесса мы понимаем приобретение им свойства генерировать на определенных этапах причины своего дальнейшего развития в виде индукторов патологических реакций, типовых патологических процессов и действия патогенетических механизмов.

Эндогенизация не означает перерыва во времени цепочки причинноследственных связей, связывающей патологическое состояние в настоящий момент развития болезни (патологического процесса) с первопричиной болезни. Первопричина болезни посредством патогенного изменения структуры и функций может менять функциональное состояние эффекторов функциональных систем таким образом, что восстановление физиологических условий их существования, нарушенных вследствие взаимодействия с этиологическим фактором, представляет собой фактор эндогенизации патологического процесса. Такое изменение свойств эффекторов как причину эндогенизации не обязательно вызывают первые по времени возникновения следствия взаимодействия организма с этиологическим фактором. Между первопричиной болезни и патогенным изменением реактивности эффектора по отношению к восстановлению физиологических условий существования часто прослеживается не прямая, но достаточно жесткая опосредованная связь действий причин и возникновения следствий.

При гипертонической болезни, которая развивается параллельно с атеросклерозом венечных артерий, возвращение артериального давления в физиологические пределы может снизить повышенное перфузионное давление субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка, что может обострить его циркуляторную гипоксию и обусловить прогрессирование сердечной недостаточности.

Взаимодействие организма с этиологическим фактором тяжелой раневой болезни, действием ранящего снаряда, вызывая гиповолемию и системные расстройства периферического кровообращения ставит многие из клеточных элементов организма на край их ишемического цитолиза. Известно, что повреждения тканей вследствие острой циркуляторной гипоксии (ишемии), усиливаются восстановлением доставки кислорода в гипоксичные ткани (схема ).

Позволив себе перефразировать известное положение Рудольфа Вирхова о том, что «болезнь начинается с недостаточности регуляторного аппарата», можно считать, что нарушения регуляции в функциональных системах пред-

36

ставляют собой необходимое качество болезни и типового патологического процесса. Если признать критерием эффективности регуляции ее способность объединить во взаимодействии регуляторные аппараты и эффекторы различных уровней для достижения конечного полезного приспособительного результата, то невозможность его достижения через взаимосодействие функциональных систем следует считать свидетельством неэффективности регуляции. В этой связи патологические изменения эффекторов, препятствующие достижению полезного результата, в том числе и гиперактивацию клеток как результат дизрегуляции на системном, клеточном и субклеточном уровнях, можно считать причиной неэффективности регуляции.

Известно, что системные регуляторные влияния при условии устойчивого сдвига количества и качества информации, передаваемой по информационным каналам систем регуляции, к одной из граней их возможного спектра могут менять состояние эффектора таким образом, что его аномальные изменения становятся звеном патогенеза болезней и типовых патологиче-

ских процессов. Например, патогенно интенсивная адренергическая нервная стимуляция сердца в остром периоде после массивной кровопотери, обуславливая острую нейродистрофию кардиомиоцитов, становится одним из звеньев танатогенеза. Следует подчеркнуть, что не существует достоверной положительной связи между гиперкатехоламинемией и смертностью вследствие острой нейродистрофии миокарда у экспериментальных животных после массивной кровопотери. Смертность достоверно снижается, если кровопотерю предварить высокой (в грудном отделе) преганглионарной симпа тической блокадой посредством эпидурального введения раствора местного анальгетика. Последнее доказывает чисто нервную природу отрицательных нейротрофических влияний на миокард, стимулами для которых являются гиповолемия, артериальная гипотензия и циркуляторная гипоксия.

Вданном случае отрицательные адренергические нервные влияния теряют свой компенсаторно-приспособительный смысл (рост частоты сердечных сокращений и сократимости сердца для роста минутного объема кровообращения) и приобретают качество звена патогенеза сердечной недостаточности. В контексте учебника общей патологии человека акад. Д. С. Саркисова и соавт. острую нейродистрофию миокарда можно считать результатом патогенного сдвига антагонистической регуляции функций в одну из двух возможных крайностей, то есть максимальной нейрогенной активации системы аденилатциклазы кардиомио-цитов как причины тахикардии и роста сократимости.

Вчастности тут проявляет себя и такая общепатологическая закономерность как наличие у приспособительных, компенсаторных и защитных реакций потенциала трансформации в звенья патогенеза болезней и патологических процессов.

37

Восстановление доставки кислорода с артериальной кровью в гипоксические ткани

Адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам

Высвобождение активированными лейкоцитами и эндотелиоцитами протеаз, реактогенных метаболитов кислорода и цитокинов, повышающих проницаемость стенки капилляров

Расстройства микроциркуляции и повреждения тканей и клеток

Рис.1.1. Патогенез альтерации гипоксичных клеток и тканей после вос-

становления доставки к ним кислорода. (Реактогенные метаболиты кислорода - свободные кислородные радикалы)

Наличие у приспособительных, защитных и компенсаторных реакций свойства при определенных условиях на определенном этапе развития болезни и патологического процесса превращаться в звено патогенеза вполне адекватно известному с древности диалектическому философскому принципу энантиодромии, который К. Юнг подробно разбирает в своем «Определении терминов». Буквальный перевод с греческого термина энантиодромия - «бег на-

38

встречу», то есть универсальный принцип бытия, согласно которому все, что есть, переходит в свою противоположность. Гераклит описывает энантиодромию следующим образом:

«Из живого делается мертвое: а из мертвого живое, из юного старое, а из старого юное, из бодрствующего спящее, из спящего бодрствующее, поток порождения и уничтожения никогда не останавливается». «Созидание и разрушение, разрушение и созидание - вот норма, охватывающая все круги природной жизни, самые малые и самые великие.»

Можно считать, что частный случай энантиодромии, то есть превращение приспособительных, защитных и компенсаторных реакций в звенья патогенеза может происходить особенно быстро в силу особенностей регуляции и структурно-функциональной организации живых систем. Активный характер реагирования живых систем на результат взаимодействия этиологического фактора с организмом через модуляцию регуляции и эффекторов на основе роста утилизации свободной энергии и пластических субстратов определяет возможность быстрой трансформации защитных (приспособительных, компенсаторных) реакций в звенья патогенеза и системные патологические реакции. Представляется возможным выделить следующие основные причины возможной трансформации реакций, составляющих саногенез, в звенья патогенеза.

Реализация защитных реакций обычно происходит через сдвиг параметров регуляторных влияний и состояния эффекторов в область значений одной из альтернативных крайностей функционального состояния (гипе-

рактивация регуляции и эффекторов). Такая модуляция регуляции и эф-

фекторов при условии ее определенных длительности и интенсивности, как мы уже пытались показать, представляет собой один из универсальных патогенетических механизмов болезней и типовых патологических процессов.

Поддержание гомеостаза осуществляется взаимосодействием функциональных систем, которые, будучи связаны между собой множеством функциональных связей, интерферируют на всех уровнях структурнофункциональной организации. При этом клеточные элементы систем регуляции и эффекторов одной функциональной системы представляют собой структурно-функциональные единицы множества других функциональных систем. В результате потенциально патогенная гиперактивация систем регуляции и эффекторов, реализующая защитные физиологические реакции, приобретает системный характер. Системный характер физиологических защитных реакций обуславливает не имеющее биологического смысла вовлечение интерферирующих между собой функциональных систем в потенциально патогенную гиперактивацию. Системный характер гиперактивации снижает приспособительные возможности орга-

39

низма и его резистентность.

Защитная (приспособительная, компенсаторная) реакция организма на результат своего взаимодействия с этиологическим фактором всегда является системной и состоит в гиперактивации клеток регуляторного аппарата и других элементов множества функциональных систем. В частности это обуславливает некоторую степень избыточной амплификации реакции на результат взаимодействия организма с этиологическим фактором. В результате защитные (компенсаторные, приспособительные) реакции всегда избыточны относительно своих стимулов, в частности относительно степени патологических сдвигов гомеостаза. Относительная избыточность компенсаторных реакций служит одним из факторов приобретения ими патогенного качества через расходование резервов массы и энергии организма.

Не исключено, что самым ярким примером стремительной трансформации

защитных (компенсаторных), то есть направленных на предотвращение энтропии системы организма, реакций в патологические является патогенез кардиогенного шока. Когда вследствие ишемического цитолиза кардиомиоцитов и их гибернации из синхронного сокращения стенок левого желудочка выпадает работа целого сегмента, ударный объем левого желудочка падает в такой степени, что, несмотря на тахикардию, критически снижается минутный объем кровообращения. В результате возникают циркуляторная гипоксия и артериальная гипотензия, в ответ на которые растет адренергическая стимуляция сосудистой стенки сосудов сопротивления, что повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. Рост общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) как защитная реакция направлен на поддержание артериального давления достаточного для сохранения минимума объемной скорости кровотока через головной мозг, сердце и легкие. Одновременно рост ОПСС сразу становится звеном патогенеза кардиогенного шока, повышая постнагрузку сердца. Рост постнагрузки сердца увеличивает работу миокарда, что усиливает дефицит свободной энергии в зоне циркуляторной гипоксии, расширяет зону инфаркта и придает необратимость кардиогенному шоку. Одновременно рост системной адренергической стимуляции посредством возбуждение бета-один-адренорецепторов почечной паренхимы активирует ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм. Это задерживает в организме натрий и повышает объем внеклеточной жидкости. Биологический смысл возрастания объема внеклеточной жидкости состоит в росте преднагрузки сердца для возрастания минутного объема кровообращения, сниженного из-за падения насосной функции сердца. У больных в состоянии кардиогенного шока рост преднагрузки, повышая работу сердца, усиливает гипоэргоз кардиомиоцитов, расширяет зону инфаркта и ведет к необратимости шока. В данном случае мгновенное превращение защитных реакций в звенья патогенеза обусловлено критическим снижением той части

40

клеток основного эффектора защитных (компенсаторных) реакций (сердца), которую системам регуляции можно задействовать для реализации компенсаторных реакций.

Если эффектор или совокупность органов-эффекторов функциональной системы, повреждения и (или) изменения функционального состояния которых вызывают болезнь, патологическое состояние или типический патологический процесс, одновременно является эффектором защитных (компенсаторных) реакций в ответ на расстройства функциональных систем и нарушения гомеостаза, то защитные реакции сразу приобретают преимущественно или сугубо патогенный характер.

Позволим себе привести еще один пример действия данной общепатологической закономерности.

Вариабельность функционального состояния структурно-функциональных элементов органов-эффекторов функций - универсальное свойство функциональных и живых систем. Благодаря вариабельности состояния элементов органов-эффекторов существует возможность интенсификации функций для экстренной адаптации к изменившимся условиям существования или срочной компенсации последствий расстройств функциональных систем и нарушений гомеостаза. Вариабельность позволяет системам регуляции мобилизовать структурно-функциональные элементы эффекторов для усиления функций. Одним из способов мобилизации структурно-функциональных элементов является гиперактивация систем регуляции и клеток органов-эффекторов.

При этом вследствие исходной вариабельности функционального состояния структурно-функциональных элементов (СФЭ) органов-эффекторов гиперактивация приводит к асинхронному изменению функционального состояния СФЭ. В некоторых функциональных системах асинхронное изменение состояния СФЭ приводит к еще большему дефициту конечного полезного приспособительного результата.

При обострении какого-либо легочного заболевания или гастроэзофагеального рефлюкса до астматического статуса из-за физиологической вариабельности просвета бронхиол и сократимости гладкомышечных элементов их стенки, сужение просвета дыхательных путей, по которым вдыхаемая газовая смесь поступает в респироны, происходит неравномерно. В результате возникает определенная вариабельность просвета бронхиол, которая в соответствии с законом Пуазейля обуславливает патогенную неравномерность сопротивления дыхательных путей респиронов (СФЭ легких). Патологическая неравномерность сопротивления дыхательных путей вызывает патологическую вариабельность вентиляционно-перфузионных отношений респиронов в пределах всех легких и артериальную гипоксемию. Патологические изменения структуры и функционального состояния основного органа-эффектора системы внешнего дыхания (легких) вызывают компенсаторные реакции, эффекторы которых - это все те же легкие и другие органы системы внешне-