Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

проявляющимися клинически через 6-24 мес.

Противопоказания: язва желудка, выраженный атеросклероз.

Празозин (npamcиол, миниnpecc, адверзутен)

Уменьшает потребность миокарда в кислороде, увеличивает ударный объем при физической нагрузке, не изменяет скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, снижает сопротивление почечных сосудов. В отличие от гидралазина и других прямых вазодилататоров он вызывает регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка.

Первую дозу празозина0,5-1 мг назначают перед сном(опасность ортостатической гипотензии), за несколько дней отменив диуретиKИI. Далее переходят на прием по1 мг 2-3 раза вдень. С интервалом в 3-5 диен дозу можно увеличить до 6-20 мг/сут.

Гемодинамические эффекты празозина сходны с таковыми у гидралазина и изосорбида динитрата, но они ослабевают с развитием толерантности к препарату.

ангиотепзин-альдостероновой систем идея использования БАБ при СИ приобрела прочную патофизиологическую основу. Повышение активности ангиотензинаII, обязательное и характерное явление для всех стадий СН, через стимуляцию ATI рецепторов синапсов приводит

к усилению синтеза и смыва норадреналина из постсинаптпческих окончаний. В свою очередь,

Риск падения сократимости при леченииБАБ реален лишь в первые недели (30 дней) их приема, к третьему месяцу отмечается положительная динамика, достигающая максимума через 6-12 мес. непрерывного применения. Единственным способом преодоления первого негативного эффекта является назначение малых доз препарата(25% минимальной терапевтической), желательно короткого действия, с последующим медленным повышением дозы в течение -не

скольких недель (метопролол, например, назначают по 6,25-12,5 мг 2-3 раза в день, затем дозу увеличивают до 25-150 мг/сут).

Целесообразно включать БАБ в терапевтический комплекс при некоронарогенных поражениях миокарда, высоком уровне активности симнатоадреналовой системы и упорной тахикардии. Однако назначать их больным с СН следует только тогда, когда есть возможность

Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал)

Является эталонным некардиоселективным бета-блокатором без внутренней активности, обладает мембраностабилизирующей активностью. Начинают обычно с небольших доз (10-20 мг/сут в 2 приёма), далее дозу увеличивают до 40-80 мг/сут.

Атенолол (тенормин)

Является эталонным препаратом из группы кардиоселективных бета-адреноблокаторов без собственной симпатомиметической активности. При СН атенолол назначают в начальной дозе 25-50 мг/сут, через 2 нед дозу можно увеличить до50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками и ингибиторами АПФ. Начало действия через 1 ч, пик действия - через 2-4 ч, длительность действия - 24 ч.

Ацебутолол (сектраль)

Практически не вызывает синдрома отмены, не влияет на липидный спектр крови, обладает мембраностабилизирующей активностью. Начало действия через 1-3 ч, пик действия - через 3-8 ч, длительность действия - 12-24 ч. Назначается по 100 мг/сут в 1 прием, через 1 нед дозу можно увеличить до 200 мг/сут в 2 приёма.

Карведилол

Бета- и альфа-1-блокатор с антиоксидантными свойствами. Снижает преднагрузку на сердце, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию, обладает длительным антигепертензивным и антиангинальным , действиемне имеет собственной симпатомиметической активности. тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. При CH препарат назначается по 25-50 мг 2 раза в сутки.

Heгликозидные инотропные препараты

•Ингибиторы фосфодиэстеразы:

•производиью бипиридина – Амринон, Милринон;

•производные имидазола - Эноксимон, Пироксимол, Фсиоксимон;

•производные бензимидазола - Пимобендан, Адибендан.

• Симпатомиметические амины Адреналин, Норадреналин, Добутамин, Изопротеренол, Пирбуторол, Ксамотерол.

•Допаминергические средства – Допмин, Леводопа, Ибоnамuн, Допексамин.

•Кальциевые сенситизаторы - Левосимендан. Препараты с другим механизмом кардиотонического действия

•Becнаринон, Форсколин.

комбинированной терапии с использованием диуретиков, СГ, НАПФ и периферических вазодилататоров (в данной ситуации СГ отменяются и назначаются негликозидные инотропные препараты в виде 2-3-недельного курса в/в или внутрь).

В клинической практике наиболее часто используются добутамин и допамин.

Добутамин (добутрекс)

Применяют при сниженном почечном кровотоке и сердечном выбросе, если имеется умеренная гипотония, особенно на фоне синусовой тахикардии и желудочковой аритмии. При СП назначают в дозе 2,5 мкг/кг/мин, затем постепенно увеличивают скорость инфузии до10-40 мкг/кг/мин в изотоническом р-ре или5% глюкозе. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 24 ч.

Допамит (дофамин)

В малых дозах (менее 2 мкг/кг/мин) вызывает дилатацию почечных и мезентериальных сосудов, а в больших проявляет вазоконстрикторный эффект, что требует дополнительного введения вазодилататора (нитропруссида натрия). При рефракторной СН вводят в/в с начальной скоростью 0,5-1 мкг/кг/мин, затем каждые 10-30 мин увеличивают дозу на1-2 мкг/кг/мин до достижения желаемого уровня АД и ЧСС. Действие наступает через 5 мин; его пик - через 5-7 мин; продолжительность после прекращения инфузии - менее 10 мин. Препарат предпочтителен, когда необходим сильный прессорный эффект и увеличение сердечного выброса при отсутствии синусовой тахикардии и значимых желудочковых аритмий.

Антиаритмические средства при лечении сердечной недостаточности

Не менее 80% декомпенсироваппых больных страдают от"пробежек" желудочковой тахикардии и не менее40% умирают внезапно, несмотря на поддержание состояния компенсации. В то же время активное лечение нарушений ритма у таких больных повышает смертность (за счет снижения сократимости миокарда), поэтому должно проводиться только при наличии опасных для жизни аритмий.

Выбор антиаритмического средства приCH ограничивается жесткими условиями: достаточная эффективность, безопасность (отсутствие проаритмического и выраженного отрицательного инотропного действия), возможность длительного применения. Среди всех существующих препаратов этим условиям в полной мере не отвечает ни. Наиболееодин эффективными средствами. способными снизить смертность больных с дисфункцией сердечной мышцы, явились БАБ (II группа) и препараты III группы (амиодарон и соталол).

Амиодарон (кордарон)

Увеличивает продолжительность жизни больных СН за счет уменьшения случаев внезапной смерти. При приеме внутрь он является одним из наиболее эффективных средств предупреждения (но не купирования) желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и мерцательной аритмии, а также лечения экстрасистолии. Терапевтическое действие развивается

Comалoл (соталекс)

Сочетает свойства II и III групп антиаритмических препаратов является крайне перспективным средством длительной терапии больных. ОнСН эффективно устраняет желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма, как БАБ снижает порог фибрилляторной чувствительности миокарда и вызывает"миокардиальную" разгрузку сердца, препятствуя ремоделированию желудочков и устраняя дисфункцию сердечной мышцы. Тем самым соталол благоприятно воздействует на обе основные причины смерти больныхаритмиюСН и необратимые гемодинамические расстройства. Он прекрасно переносится больными и более безопасен, чем другие БАБ.

Начальная доза соталола 80 мг/сут в два приема(при гипотонии и брадикардии40 мг/сут), при хорошей переносимости может быть увеличена до 320 мг/сут.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Существует ряд положений, которые необходимо знать при выборе терапии СН. Основными средствами леченияCН являются НАПФ и блокаторыAT1-рецепторов

ангиотензина, диуретики и СГ, остальным группы препаратов используются в качестве дополнительных.

Подбор индивидуальной схемы лечения должен строиться на разумно ограниченном

ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ НЕКОТОРЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Лечение СН при остром инфаркте миокарда

Строится на основе оценки конкретных механизмов развития .СНВ первую очередь следует определить, чем вызвана СН: увеличением посленагрузки вследствие АГ или резким падением контрактильной функции миокарда с развитием пассивной легочной гипертензии.

В первом варианте препаратами выбора являются вено-артериальные дилататоры, которые быстро снижают периферическое сопротивление. Нитроируссид натрия в дозе50 мг разводят в 400 мл 5% глюкозы и производят в/в инфузию с начальной скоростью15 мкг/мин (3- 5 кап./мин). Каждые 5 мин скорость инфузии можно увеличивать на3-5 кап/мин до снижения АД на 25-30% от исходного, но максимальная скорость введения не должна превышать200 мкг/мин (35-40 кап/мин). При выраженном болевом синдроме в/м или в/в вводят2 мл 0,005% раствора фентанила и 2 мл 0,25%> раствора дроперидола, растворенные в 20 мл 5% глюкозы, и 40 мг фуросемида. Если через 15-20 мин после указанных мероприятий одышка и количество влажных хрипов в легких не уменьшается, а систолическое АД остается выше130 мм.рт.ст., показано введение 1 мл 5% раствора пентамина в 20 мл физиологического раствора в течение 10-15 мин под ежеминутным контролем АД. При снижении систолического АД до уровня130140 мм рт. ст. при исходном 180-200 мм рт. ст. или до 100-110 мм рт. ст. при исходном 130-140 мм рт. ст. введение препарата прекращается.

Во втором варианте терапия зависит от уровня АД. При уровне систолического АД 100120 мм. рт. ст. показана более активная мочегонная терапияструйно вводится 60-80 мг лазикса. Введение при необходимости повторяют. Наркотические анальгетики назначают с осторожностью и обычно в половинной дозе(опасность угнетения дыхания). Если после этих мер АД остается выше100 мм рт. ст., применяется нитроглицерин. Скорость его инфузии или частота приема таблеток подбирается так. чтобы АД удерживалось на уровне 90-1 10 MМ рт. ст. При отсутствии улучшения через40-60 мин к лечению добавляют миотропные препараты. Целесообразно использовать добутамин (добутрекс), который существенно не влияет на уровень

(нитросорбид 20 мг 6-8 раз в сутки), последний обладает более выраженным дилатирующим действием на артерии, что значительно облегчает сердечный выброс. При наличии тахисистолической формы мерцательной аритмии и неэффективности вышеуказанной терапии могут быть с осторожностью применены СГ: строфантин 0,25 мг, разведенный в 100-150 мл глюкозы или физиологического раствора, затем ланатозид или дигоксин по 0,25-0,5 мг/сут.

Лечение СН у больных пороками сердца

Лечение СН у больных пороками сердца зависит от вида порока сердца.

При митральном стенозе терапию начинают с диуретиков. При наличии мерцательной аритмии после лечения антикоагулянтами в течение3 нед проводят попытку восстановления синусового ритма электрической кардиоверсией или антиаритмическими препаратами. Для уменьшения ЧСС при тахисистолической форме аритмии используют верапамил, пропраполол или дигоксин.

Лечение СН при вторичной легочной гипертензии

На фоне кислородотерапии используютСГ, однако при легочном сердце они не только не эффективны, но и опасны из-за повышенного риска дигиталисной интоксикации(гипоксия и нарушение электролитного баланса). В случаях, когда к левожелудочковой недостаточности

Использование непрямых антикоагулянтов предотвращает тромбоз артериол.

Глава 6

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПНЕВМОНИЙ

Проблема рациональной терапии пневмоний остается весьма актуальной. Несмотря на совершенствование антибактериальных средств, повсеместно отмечаются увеличение числа и

человек. В Российской Федерации заболеваемость пневмонией за последние годы постоянно растет, увеличивается и больничная летальность от пневмоний.

Этиология и патогенез острой пневмоний

Пневмониями называются заболевания преимущественно паренхимы легких инфекционно-воспалительной природы, сопровождающиеся патологической дискринией, инфильтрацией и консолидацией легочной ткани. В Международной классификации болезней.

травм и причин смерти Х пересмотра(1992) группа пневмоний строго обособлена от других очаговых воспалительных поражений легочной ткани неинфекциоииой природы.

Пневмонии считают сезонным заболеванием. Чаще всего они возникают в зимний период, что связывается с фактором холода. Вместе С ТЕМ возможно возникновение болезни в любой сезон года. Зимой наиболее частыми возбудителями являютсяStreptococcus pneumoniae, Haemophilia influcnzae. В осенне-зимний период циркулируетMycoplasma pneumoniae. Для летнего периода более характерным возбудителем являетсяLegionella pneumophila. В последние годы большое значение придается этиологической роли возбудителя орнитозаChlamydia psittaci.

Инфекция попадает в легкие тремя путями: основным - бронхогеннsv, гематогенным и лимфогенным. Развитие иифекцнонно-воспалительиого процесса зависит, главным образом, от патогенности микроорганизма и реакции"хозяина". Такие микроорганизмы, как пневмококк,

выработку цитокинов и иммунный ответ "хозяинау'". Кишечная палочка, протей и другие микроорганизмы, относящиеся к условно патогенной флоре, не способны к активной инвазии.

Данный факт позволяет объяснить расширение спектра возбудителей пневмонии у лиц с

иммунодефициты) и местной (системы сурфактанта, альвеолярных макрофагов, лизоцима и др.) защиты. В возникновении пневмоний большое значение придается таким патогенетическим механизмам, как адгезия микроорганизмов, их колонизация и инвазия в эпителиальные и другие клетки легочной паренхимы.

Инициальным звеном в возникновении воспаления в легких являются дисфункция реснитчатого мерцательного эпителия и нарушения мукоцилиарного клиренса. Они создают условия, в которых возбудители пневмонии посредством хемотаксиса осуществляют поиск рецепторного поля, адгезию на нем и последующую колонизацию. Под действием бактериальных токсинов повышается проницаемость капилляров и лизосомальных мембран. Развивается острое воспаление, как первоначальный ответ на внедрение чужеродного антигена.

нейтрофилов вызывает образование свободных радикалов кислорода. При восстановлении молекулярного кислорода образуется супероксид-анион, стимулирующий продукцию других реактивных молекул, например, перекиси водорода и гидроксильных радикалов.

Их взаимодействие с арахидоновой кислотой приводит к образованию хемотаксических веществ, усиливая таким образом воспалительный процесс. Активация процессов перекисного окисления липидов, эндогенных фосфолипаз и избыточная генерация реактивных метаболитов кислорода приводит к истощению антиоксидантной системы защиты . клетокВанях накапливаются токсические продукты: перекиси, гидроперекиси, жирные кислоты, лизоформы

фосфолипидон, повреждающие структуру и нарушающие функцию мембран клеток. Отмечаются усиление гемокоагуляции и угнетение системы фибринолиза, повышение уровня (фибриногена, а при тяжелом течениитромбопитопения (вследствие внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов) и образование тромбоцитарных эмболий, приводящих к развитию локальных геморрагических некрозов легочной ткани.

Знание этих механизмов позволяет понять точку приложения и время эффективного действия тех или иных лекарственных средств. К примеру, оптимальным периодом действия антибиотиков (АБ) является лишь этап колонизации микроорганизмов; точкой приложения нестероидных противовоспалительных средств(НПС) - циклооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты и синтеза эйкозаноидов.

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ

1. Полная элиминация возбудителя пневмонии из легочной ткани и выздоровление больного.

2. Обеспечение абортивного течения болезни с отграничением территории воспалительного процесса и быстрым снижением интоксикации.

3. Предупреждение затяжного течения и осложнений заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ

1.Необходимо знать этиологическую структуру современных пневмоний, идеале - перечень пневмотропных возбудителей, доминирующих в данном регионе или лечебном учреждении, распространенность лекарственноустойчивых штаммов наиболее актуальных возбудителей.

2.Начальная антибактериальная терапия должна быть ориентирована на клиникорентгенологические особенности течения болезни и конкретную эпидемическую ситуацию.

3.Начинать лечение следует как можно раньше, не дожидаясь выделения и идентификации возбудителя пневмонии.

немедикаментозной терапии, направленной на укрепление неспецифической резистентности организма.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ

Классификация средств терапии пневмоний

I. Средства эmuompoпнoй терапии

1.Беталактамные антибиотики.

2.Амипогликозиды.

3.Макролиды.

4.Тетрациклины.

5.Фторхинолоны.

6.Сульфаниламиды.

//. Средства патогенетической и симптоматической терапии

1.Муколитические средства.

2.Бронхолитические средства.

3.Дезинтоксикационные средства.

4.Противовоспалительные средства.

Средства этиотропной терапии

Решающее значение и лечении острых пневмоний, определяющее значение инфекционно-воепалительного процесса , ив конечном итоге, судьбу больного, отводится

антибактериальной терапии. Антибактериальный препарат, используемый при лечении легочной инфекции, должен отвечать ряду требований.

1.Быстрое проникновение в ткани и жидкости респираторного тракта.

2.Преимущественное накопление препарата в респираторном тракте по сравнению с его содержанием в сыворотке крови.

4.Длительный период элиминации из тканей легких, существенно превышающий период полураспада в сыворотке крови.

5.Широкий терапевтический диапазон концентраций препарата.

Беталактамные антибиотики (БЛА)

Пенициллины. Природные пенициллины:

§Природные пенициллины: Бензилпенициллин Na/K- соль, Феноксиметилпенициллин.

§Полусиитетические пенициллины:

-пенициллиназостабильные: Метициллин, Оксациллин, Диклоксациллин, Нифциллин;

-аминопенициллины: Ампициллии, Амоксициллин,

-карбоксипенициллины: Карбенициллин, Карфециллин, Тикарциллин;

уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин; - сочетания двух пенициллинов: Ампициллин/оксациллин, Ампициллин/клокссщиллин,

Амоксициллин/клоксациллин.

Цефалоспорины.

§Препараты первого поколения:

-парентеральные: Цефалотин, Цефалоридин, Цефазолин,

-оральные: Цефалексин, Цефрадин, Цефадроксил.

§Препараты второго поколения:

-парентеральные; Цефокситин, Цефуроксим, Цефамандол, Цефотетан, Цефметазол;

-оральные: Цефаклор, Цефуроксим.

§Препараты третьего поколения:

-парентеральные: Цефатаксим, Цефтриаксон, Цефодизим, Цефтизоксим, Цефоперазон, Цефпирамид, Цефтазидим, Моксалактам;

-оральные: Цефиксим,

§ Препараты четвертого поколения:

Тикарциллин/клавуналат, Пиперациллин/тазобактам, Цефоперазон/сульбактам.

БЛА являются основой современной химиотерапии пневмоний. Общим фрагментом в их химической структуре является беталактамное кольцо, с наличием которого и связана антимикробная активность. Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы или“непициллинсвязывающие белки”, участвующие в синтезе

является бактерицидным. Соединяясь с пенициллинсвязывающими белками и инактивируя их, антибиотик обеспечивает прекращение роста и гибель микробной клетки.

Пенициллинсвязывающие белки микроорганизмов локализованы в цитоплазматической мембране бактериальной клетки, и для соединения с ними препарат должен проникнуть через внешние структуры бактерии. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузииБЛА, тогда как липополисахаридный слой

грамотрицательных бактерий представляет для них практически непреодолимое препятствие. Единственным путем проникновения БЛА в этом случае являются пориновые каналы наружной мембраны микроорганизма. Размер молекул, способных проникать через липополисахаридный слой, ограничивается диаметром каналов. Это и определяет природную резистентность грамотрицательных микроорганизмов к БЛА.

Отсутствие клинической эффективности при инфекциях, вызываемых облигатными и факультативными внутриклеточными паразитами (риккетсии, хламидии, легионеллы, брунеллы и др.) и микоплазмой, связана с ограниченной способностьюБЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где локализуется возбудитель.

Избирательность действия различных БЛА на отдельные микроорганизмы неодинакова. Природные пенициллины, ряд полусинтетических пенициллинов(метициллин, оксациллин) и

лактамазами. К принципиально важным свойствам последних относится способность к преимущественному гидролизу тех или иных, напримерБЛА, пенициллинов или цефалоспорипов, или тех и других в равной степени. Широкое распространение бета-лактамаз среди различных микроорганизмов обусловлено межвидовым генным переносом.

Ряд БЛА (метициллин, оксациллин, цефалосиорины 3-4 поколения, карбапенемы) в силу особенностей химического строения в состоянии преодолеть резистентность большинства микроорганизмов. Существуют также защищенныеБЛА - лекарственные формы, в которых

аллергическими реакциями по типу крапивницы, отека Квинке и анафилаксии, диспептическими

Бензилпенициллин

Первый природный антибиотик, продолжает оставаться одним из важнейших антибактериальных препаратов. К его достоинствам относится мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых микроорганизмов(стрептококков, менингококков и др.), постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков, низкая токсичность и низкая стоимость. Недостатками являются высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенипиллинами, и вторичная устойчивость стафилококков. Применяется в/м и в/в по3-6 млн. ЕД/сут на 6 введений. При тяжелых пневмониях - по 20-60 млн. ЕД/сут и более.

Феноксиметилпенициллин

По сравнению с пенициллином более кислотоустойчив. Всасывается в желудочнокишечном тракте при приеме натощак на35-40%. Высоких концентраций препарата в крови не создается (прием 0,5 г внутрь равноценен введению300 тыс. ЕД пенициллина в/м), поэтому он не может быть использован для лечения тяжелых инфекций. Период полувыведения - 1 ч.

Применяется внутрь за 1 ч до еды по 0,5-1,25 г/сут на 4-6 приемов до еды.

Метициллин

Первый антистафилококковый пенициллин. Его основное значение заключается в том, что он устойчив к действию пениниллиназы, которую продуцируют более90 % штаммов S. aureus и ряда штаммовS. epidermidis, резистентных к действию природных пенициллинов, амино-, карбокси- и уреидопенициллинов. Применяется в/м но1,0-4,0 г/сут на 4 введения.