Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

Глава 7

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных заболевании с тенденцией к постоянному росту. В странах Европы и Азии заболеваемость колеблется в пределах 2-6 %. В США астмой страдают не менее10 млн. человек. В структуре бронхообструктивных заболевании органов дыхания БА стоит на первом месте.

Хотя БА в подавляющем большинстве случаев остается неизлечимым заболеванием, к настоящему времени разработаны достаточно эффективные подходы к ее терапии, позволяющие обеспечить стойкую ремиссию и поддержание качества жизни пациентов на достаточно высоком уровне.

ЦЕЛИ ПРОТИВОАС ТМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

1.Главная цель - установление и поддержание контроля над проявлениями астмы.

2.Предупреждение обострении заболевания.

3.Поддержание дыхательной функции на уровне, близком к нормальному.

4.Поддержание нормальной жизнедеятельности.

5.Предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

1.Успех в лечении БА зависит от совместных усилии врача и пациента. Последний должен быть ориентирован в перспективах заболевания и целях терапии.

2.Лечение больного аллергической формой БА следует начинать с попытки элиминации известного аллергена или ограничения его воздействия, при пищевой аллергии показана гипоаллергенная диета.

3.Необходим систематический контроль над проявлениями БА со стороны пациента: оптимальным является 2-3-кратное в течение дня измерение бронхиальной проходимости с помощью пикфлоуметра с регистрацией данных в дневнике самоконтроля.

5.Лекарственная терапия больных с легким эпизодическим течением БА проводится лишь в периоды обострении, при персистирующем течении болезни показана базисная противовоспалительная терапия на длительное время (многие годы).

6.При назначении лекарств необходимо учитывать сопутствующие заболевания(ИБС, гипертоническая болезнь) и физиологические состояния (беременность, лактация).

7.Из-за повышенного риска сенсибилизации к антибактериальным и муколитическим препаратам следует избегать их назначения без достаточных оснований.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Классификация противоастматических средств

I.Средства базисной противовоспалительной терапии.

1.Стабилизаторы клеточных мембран.

2.Глюкокортикостероиды.

II.Бронхолитические средства.

1.Адреномиметики.

2.М-холинолитики.

3.Метилксантины. III. Вспомогательные средства.

1.Антигистаминные препараты.

2Муколитические средства.

3.Антибактериальные препараты.

Среди применяемых в настоящее время противоастматических средств основными

внелегочных проявлениях аллергии(крапивница, поллинозы). Муколитики используются при БА с признаками избыточного скопления мокроты в бронхах. Показанием к применению антибактериальных препаратов является наличие четких признаков бронхо-легочной инфекции (повышение температуры тела, отхожденне гнойной мокроты, лейкоцитоз, высокая СОЭ).

Стабилизаторы клеточных мембран

Стабилизаторы клеточных мембран отличаются от большинства противоастматических препаратов тем. что они эффективны только при профилактическом применении, которое может снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако эти препараты не оказывают влияния на тонус гладких мышц и не снимают бронхоспазма. Кромогликат натрия проявляет эффективность в большей мере как средство купирования ранней астматической реакции; недокромид натрия и кетотифен блокируют как раннюю, так и позднюю аллергические реакции.

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин)

Тормозит дегрануляцию тучных клеток и задерживает высвобождение из них медиаторов, способствующих развитию бронхоспазма, аллергии и воспаления(брадикинин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, гистамин и др.). Высвобождение медиаторов тучными клетками требует присутствия внеклеточного кальция. Кромогликат натрия тормозит внутренний транспорт ионов кальция. Помимо мембраностабилизирующего действия, препарат тормозит высвобождение нейропептидов в чувствительных нервных окончаниях бронхов и позволяет предупредить рефлекторный бронхоспазмв ответ на воздействие холодного воздуха. физической нагрузки, некоторых химических агентов (диоксид серы).

Кромогликат натрия не накапливается в организме, неметаболизируется, элиминируется преимущественно почками. При БА он используется в форме порошка в капсулах, содержащих 20 мг препарата. Его вдыхают по 20-40 MГ 4 раза в сутки с помощью специального ингалятораспинхайлера. Жидкую форму кромогликата натрия (2 мг в одной дозе аэрозоля) назначают по 2 ингаляции от 4 до 6-8 paз в сутки. При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда до полной отмены. Длительность действия интала 5 ч. для повышения его “биодоступности” при наличии бронхообструкции за5-10 мин до его назначения следует выполнить1-2 ингаляции симпатомиметиков короткого действия. Действие препарата начинается через1 мес. от начала приема, поэтому оценивать eго эффективнось нужно не ранее ЭТОГО срока.

Интал рaccмaтpивaeтcя как одно из основных средств базисной тeрапииpoбнxиaльнoй астмы легкого и среднетяжелого течения, которая в недостаточной мере контролируется бетаадреномиметиками. Он наиболее эффективен при атонической астме и астме физических усилий у больных относительно молодого возраста без выраженных хронических изменении легких.

Прием пренарата перед предполагаемым контактом с аллергеном или нагрузкой предупреждает развитие удушья. Длительная терапия сопровождается снижением частоты и интенсивности приступов БА, а также позволяет снизить дозы препаратов теофиллина, бета-2-агонистов и глюкокортикоидов.

Побочные реакции: мелкопапулезная сыпь, крапивница, бронхоспазм, обусловленный механическим раздражением слизистой порошком. Возникают крайне редко.

Недокромил натрия (тайлед)

Препарат с новой химической структурой, подавляющий активацию и высвобождение медиаторов из разнообразных клеток воспаления: зозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов. Показана его способность ингибировать нейрогенно обусловленный бронхоспазм, ранние и поздние реакции возникающие при ингаляции аллергена, формирование бронхиальной гиперреактивности. Если интал значительно подавляет лишь освобождение гистамина, то тайлед проявляет в 10 раз большую активность в подавлении реакции освобождения других биологически активных веществ и оказывается более эффективным в предупреждении аллергических реакций. Лекарство применяется для профилактики всех видов астмы. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется с мочой и калом.

Тайлед выпускается в форме дозируемого ингалятора по12 мл, одна доза соответствует 2 мг препарата. Назначается, начиная с 2 мг, дважды вдень, до 4-8 MГ 4 раза и сутки. Действие

события и вновь снизить ее через день после прекращения нагрузки. Для предотвращения подавления функции надпочечников ГК назначаются утром(в период нарастания эндогенной кортизоловой активности).

Гидрокортизон (кортИЗОЛ, солюкортеф)

Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за единицу(1). Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг. При БА суточная доза, подбираемая индивидуально. составляет в/в (реже в/м) 300-1200 мг на 1-2 введения.

Преднизон

Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0,8. Эквивалентная доза 5 мг. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы 10-5-2 мг.

Преднизолон

Один из наиболее часто используемых оральных. ЕгоГК минералокортикоидная активность - 0.8. Начальная доза внутрь - 15-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг, при парентеральном введении в течение 3 5 дней доза не ограничена.

Mетилреднизолон (метипред, урбазон)

Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза - 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая – 4-2 мг.

Беклометазона дипропионат (бекотид)

Спрей с содержанием в одной дозе200 мкг препарата. В дозе 400-800 мкг/сут заменяет 5-10 мг орального преднизолона. Подавление секреции АКТГ возможно при дозе800-1000

мкг/сут, значимое снижение концентрации кортикотропного гормона наступает при приеме

Флунисолид (ингакорт)

Имеет большее сродство к ГК-рецепторам по сравнению с бекотидом. Рекомендуемая доза его для взрослых - по 2 вдоха утром и вечером, что составляет 1 мг/сут. Применение препарата в дозе 4 мг/сут может привести к развитию системных эффектов.

Флутиказона пропионат (фликсотид)

Новый наиболее эффективный и безопасный ингаляционный ГК. Его сродство к ГКрецепторам бронхов в 18 раз превышает сродство дексаметазона и в 3 раза - будесонида. Абсорбция препарата составляет не более1%, а биотрансформация при первом прохождении через печень - до 99%. Фликсотид проявляет высокую противовоспалительную активность, начиная с дозы в100 мкг/сут, превышение дозы 1800-2000 мг/сут связано с риском развития системных побочных эффектов.

адренорецепторов (адреналин, эфедрин), к неселективным препаратам относят агонисты бета-1- и бета-2-адрено-рецепторов (изопрепалина гидрохлорид). Орципреналин и фенотерол относятся к неселективным бета-2-агоиистам, но их избирательность к адренорецепторам сердца в10-40 раз меньше, чем изопреналина. Селективные бета-2-агоиисты имеют в120-400 раз большее

адреномиметики приводят к усилению образования цАМФ. Последний, взаимодействуя с протеинкиназой, лишает миозин способности соединяться с актином, что тормозит сокращение

тучных клеток и базофилов, ингибируя высвобождение гистамина, “медленно действующего вещества” SPS-A, лейкотриена D4 и других факторов воспаления. Однако ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не обладают истинной противовоспалительной активностью, т.к. не влияют на функциональную активность клеток, определяющих развитие этого процесса.

Адреналин, эфедрин и изопреналин характеризуются быстрым и непродолжительным действием, медленной метаболизацией в печени, элиминацией через почки. В терапии БА

неселективные адреномиметики используются достаточно редко. Основными показаниями к применению остаются анафилактические реакции с бронхос, купазмомирование астматического статуса (в составе комплексной терапии), эпизоды бронхоспазма, связанные преимущественно с отеком слизистой бронхов.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, гипертензия (для адреналина и эфедрина), повышение потребности миокарда в кислороде, повышение мышечного тонуса.

Opцunpeналинa сульфат (acтмопенm, алупент)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 400 разовых доз (по 0,75 мг) препарата. После ингаляции эффект наступает через 10-15 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 4-5 ч. Кратность приема - 1-2 ингаляции 4-5 раз в сутки.

Фенотерол (беротек)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 300 разовых доз (1 доза 0,2 мг препарата), обладает несколько более длительным действием, чем астмопент (5-6 ч). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки. Комплексный препарат дитэк(0,05 мг фенотерола и1 мг кромогликата натрия) характеризуется синергидиым и аддитивным эффектом.

Сальбутамол (вентолин)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 200 разовых доз (1 доза 0,1 мг), относится к самым безопасным симпатомиметическим бронходилататором. Проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность, в то время как его воздействие на ЧСС 7в-10 раз меньше, чем у изопреналина, и практически не отличается от эффекта плацебо. Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки.

Тербутанил (бриканил)

Дозируемый ингалятор, содержащий 200 доз порошка для ингаляций в турбохалере(1 доза - 0,5 мг). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки.

Бета-2-агонисты короткого действия показаны для купирования приступов удушья у больных БА легкого и среднетяжелого течения. Благодаря отсутствию существенного влияния на бега-1-адренорецепторы препараты этой группы редко вызывают побочные реакции, однако короткая продолжительность действия(4-6 ч), вызывающая необходимость многократного их применения на протяжении суток, и быстрое снижение концентрации после приема способствуют возникновению ночных приступов удушья.

может быть увеличена до 100 мкг.

Формотерол

Пpoлoнгированный бета-2-агонист с продолжительностью действия до12 ч. В течение 12 ч после приема он проявляет не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия Препарат назначается ингаляционно по 12-24 мкг (1 доза - 12 MKI ) 2 раза в сутки (или в таблетированной форме по 20, 40 и 80 мкг).

платифиллин, метаний и некоторые лекарственные средства растительного происхождения Основной механизм их действия связан с блокадой М-холинорецепторов, приводящей к уменьшению секреции бронхиальных желез и снижению тонуса бронхов. Однако сильное влияние на периферические М-холинорецепторы приводит к побочным эффектам(cyxocть слизистых, тахикардия, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нарушение

применения, не обедающие существенными системными эффектами.

Ипратромиума бромид (атровент)

Действует через 5-25 мин после ингаляции(в одной дозе- 0,02 MI ) с достижением максимума в среднем через90 мин. Продолжительность действия - 5-6 ч. Атровент усиливает действие симпатомиметиков, теофиллина и интала. Комплексный препарат - беродуал (0,02 мг атровента и 0.05 мг фенотерола в 1 ингаляционной дозе) проявляет синергидное действие.

Применяется атровент преимущественно у больных БА без признаков атопии, по при наличии хронического бронхита с повышенным отделением мокроты, а также в качестве альтернативы бета-2-агоиистам при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях и у людей пожилого возраста.

Побочные эффекты: сухость во рту, першение в горле.

Tpoвeнтол

Не отличается от атровеита по выраженности бронходилатирующего , действия показаниям к применению и побочным эффектам, назначается в ингаляциях по 1-2 вдоха (1 доза

- 0,08 мг) с интервалом 4-6 ч. Одновременное применениe препарата с симпатомпметиком приводит к синергизму в отношении бронходилатирующего действия.

уровня внутриклеточного кальция со снижением его концентрации в цитозоле и захватом

достигается после 3-4 дней лечения. В случае отсутствия эффекта(прироста ПОСвыд и ОФВ1), дозу препарата следует повысить. Оценку коррекции дозы также проводят через3-4 дня после

купируют приступ БА, поэтому используются с профилактической целью. По данным различных авторов, эффективность различных препаратов теофиллина пролонгированного действия существенно не отличается и составляет88-93% при длительном лечении индивидуально подобранными дозами.

Теотард

Назначается внутрь за 0,5-1 ч до или через 2 ч после еды в дозе до 6,5 мг/кг массы тела через 12 ч.

Эуфилонг

Назначается (для некурящих с массой тела больше60 кг) в начальной дозе 375 мг 1 раз в сутки перед вечерним приемом пищи. Затем доза постепенно увеличивается на250-375 мг в 2 дня до достижения поддерживающей(обычно - 750 мг/сут). У курящих пациентов выведение

препарата значительно ускорено, ввиду чего поддерживающая доза может быть увеличена до 1,25 г/сут с приемом 2/3 ее вечером и 1/3 - утром.

Антигистаминные препараты

•Первого поколения: Дифенгидрамин (димедрол). Прометазин (пипольфен), Диазолин, Фенкарол.

•Второго поколения: Терфенидин (телдан), Лоратадин (кларитин), Акривастин (семпрекс), Цетиризин (зиртек), Левокибастин (ливостин), Азеластин (аллергодил).

Антигистаминные препараты используются, как правило, при атопической формеБА, сопровождающейся острыми явлениями по типу крапивницы, сенной лихорадки, вазомоторного насморка, аллергического конъюнктивита и пр. Предпочтительными являются препараты2-го поколения, не обладающие психодепривирующим(сонливость, общая слабость) и холинолитическим (сухость во рту, тошнота) побочными эффектами. Ряд исследователей рассматривают использование антигистаминных препаратов2-го поколения как альтернативу

Лоратадин (кларитин)

Блокатор H-1 -гистаминовых рецепторов, не оказывающий антихолинергического и седативного действия, не вызывающий привыкания и не потенцирующий действия алкоголя. Назначается по 10 MГ 1 раз в сутки.

Цетиризин (зиртек)

Блокатор Н-1-гистаминовых рецепторов, не обладающий антихолинергическим и антисеротониновым действием, практически лишенный в терапевтических дозах седативного эффекта. Назначается по 10 мг 1 раз и сутки.

ОБЩИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Подходы к лечению, выбор препаратов и объем терапевтической помощи базируются, главным образом, на оценке клинического варианта теченияБА, степени тяжести и фазы заболевания.

Критерии степени тяжести бронхиальной астмы

Легкая степень, эпизодическое течение: характеризуется перемежающимися кратковременными симптомами acтмы реже 1 раза в неделю, ночными симптомами реже 1 раза

в месяце отсутствием симптомов в период между обострениями; нормальными или близкими к нормальным величинами ПОСвыд и ОФВ1 между обострениями, потребностью в бета-2-

агонистах короткого действия менее трех раз в неделю.

Легкая степень, nepcucтирующee (постоянное) течение характеризуется симптомами астмы 1-2 раза в неделю, ночными симптомами 1-2 раза в месяц, легкими персистирующими

снижение ПОСвыд./ОФВ1 менее 60% от должных величин при суточном разбросе более 30%.

Комплексная лечебная программа БА включает

·образовательную программу пациентов;

· динамический контроль тяжести заболевания и адекватности терапии с помощью клинических и функциональных исследований;

·элиминацию или контроль причинных факторов;

·разработку плана медикаментозной терапии;

·профилактику обострения и разработку плана его лечения.

Образовательная программа пациента

Должна содержать сведения о причинах и характере его заболевания, об основных механизмах, приводящих к появлению симптомов. Необходимо обучение технике ингаляционной терапии, применению спенсеров, использованию пикфлоуметра, ведению дневника самонаблюдения (изменения симптомов, показания пикфлоуметра). Больной должен иметь план поддерживающих мероприятий и план поведения в период обострения. Важно ознакомление семьи пациента с особенностями течения , болезгигиеническими и профилактическими мероприятиями.

Снижение концентрации аллергенов в жилище больного

Важнейшее мероприятие лечебной программы. Необходим отказ от курения! Специфическая иммунотерапия осуществляется лишь при легкой форме БА, причем показания и выбор схемы терапии осуществляются аллергологом-иммунологом. Комплексная терапия БА не исключает применения немедикаментозных методов лечения.

Мониторированис БА с помощью пикфлоуметра

Мониторирование БА с помощью пикфлоуметра(определение ПОСвыд - пиковой скорости выдоха), наиболее приемлемый метод самоконтроля, дает врачу и больному ряд

исчезновение “утреннего провала”.

Совместная с больным разработка плана лечения, базирующегося на результатах измерения ПОСвыд.

Контроль над проявлениями БА

Контроль над проявлениями БА. установление и поддержание которого является главной целью лечения заболевания, означает: