Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

Клекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг , мнитропекретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем

втечение 0,5 ч.

Клекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема6,4-13,0 мг начинается через2-5 мин. Его продолжительность - 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность - 2-6 ч.

Препараты назначают и разовой дозе1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, поступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).

Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применяется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокардией напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия - через 30-120 мин, а его продолжительность - 3-4 ч (редко 6-8 ч).

Обычно мазь наносят в количестве7,5-30 мг на грудную клетку спереди. Из тюбика ее

первой же дозе - уже через 8-10 ч), в том числе развитие перекрестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Окружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ - при местном согревании концентрация НГ в плазме крови повышается в2-3 раза, а при охлаждении снижается.

Буккальные формы нитроглицерина

Применяются в виде двух принципиально различных форм: пластинок (тринитролонн)

коренными зубами, или резцами справа или слева лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластинку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг - при рассасывании в течение1-1.5 ч; с 2 мг - при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг - при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза

должна соответствовать требуемой. При необходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) больному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если приступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для профилактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной нагрузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рассосалась, ее можно снять.

Сусадрин

Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект сохраняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).

Внутрнвенные формы

Патентованные названия: нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в , 1%, р-р НГ в спирте для в/в введения, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта наступает через2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метаболизма препарата в крови - 1-2-3 мин.

Показания для в/в иифузии НГ: ликвидация ангинозного приступа при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, купирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.

Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии - 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каждые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять 10на мкг/мин. Доза титруется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания легочных капилляров на20-30%. Максимальная скорость инфузии 150200 мкг/мин, оптимальная - 40-60 мкг/мин. При продолжительности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.

Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (когда необходимо поддерживать давление наполнения или объем левого желудочка); неадекватная церебральная перфузия.

регулярном приеме повышается стационарный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увеличивают до30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической нагрузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.

У ИД пролонгированного действия(изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард,

расширением периферических и коронарных сосудов. Таким образом, основными механизмами противоишемического действия АК являются:

1)прямое снижение потребления кислорода миокардом, вследствие отрицательного мио- и хронотропного эффектов;

2)косвенное уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению

пред- и постнагрузки (расширение артериол и вен);

3)улучшение доставки кислорода к миокарду (расширение коронарных сосудов);

4)антиагрегантное действие.

АК первого поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) обеспечивают:

·отрицательный инотропный эффект;

·системное вазодилатирующее действие, приводящее к снижению посленагрузки;

·купирование и предупреждение спазма венечных артерий, снижение их сопротивления;

·ипгибирующее влияние на проводящую систему сердца, в частности на АВ-узел;

·влияние на атерогенез (замедление роста атерогенных поражений сосудов);

·диуретический эффект, способствующий снижению АД и нагрузки на миокард;

·повышение активности ренина плазмы и содержания в ней катехоламинов;

·торможение высвобождения инсулина, протекающего с участием ионов кальция;

·повышение экскреции натрия с мочой (без потери калия);

·снижение частоты рестенозирования после коронарной ангиопластики;

·снижение тонуса несосудистых гладкомышечных клеток;

·удлинение времени свертывания крови и уменьшение времени тромболизиса;

·неспецифическая блокада альфа-адренорецепторов. АК второго поколения (амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нитрепдипин, галлопамил и др.) обладают некоторыми дополнительными благоприятными свойствами:

·отсутствие выраженного отрицательного инотропного эффекта;

·более продолжительный период действия (до 24 ч);

·большая селективность в отношении коронарных сосудов, особенно при вазоспастической форме стенокардии;

·меньшее число побочных эффектов;

·антиагрегантная активность;

· способность уменьшать ранний подъем концентрации ионов кальция в цитозоле при ишемии, способствующий развитию некроза миокарда;

·снижение плотности рецепторов эндотелина-1, сократимости артерий и вен.

Показания: предупреждение приступов стенокардии напряжения и ,покоялечение вазоспастической формы стенокардии(принцметала, вариантной), лечение сопутствующих аритмий и артериальной гипертензин.

Противопоказания: гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; шок; аортальный стеноз (снижение перфузии коронарных артерий); брадикардия (для верапамила и дилтиазема); сино-атриальпая блокада и АВ-блокады II и III степеней (верапамил и дилтиазем); синдром слабости синусового узла(верапамил и дилтиазем); комбинация с бета-блокаторами при выраженной левожелудочковой недостаточности(верапамил); декомпенсированная сердечная недостаточность.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия и нарушения АВ проводимости(фенилалкиламины); рефлекторная тахикардия (дигидропиридипы), гипотония; головная боль; обмороки (иногда в ортостазе); гиперемия кожи (избыточная вазодилатация); пастозность лодыжек и голеней ("тибиальные отеки"), не связанная с сердечной недостаточностью; снижение сократимости миокарда с возможным развитием отека

легких и общих отеков; парадоксальный эффект - учащение эпизодов стенокардии и безболевой ишемии при нагрузках.

Другие побочные эффекты: головокружение; шум в ушах; депрессия, нервозность, нарушения сна, парестезии, миалгия, боли в спине и пояснице; диспептические расстройства; потливость, болезненные позывы на мочеиспускание, подъем уровня трансаминаз в сыворотке крови.

Длительный прием АК может привести к развитию толерантности, резкая отмена препарата - к синдрому отмены. “Синдром обкрадывання” - обеднение кровотока в ишемизированной зоне миокарда с усилением стенокардии, возможен при приеме нифедипииа.

Нифедипии (адалат, корипфар, кордафен, кордипин, фенигидин, кальцигард, прокардия; лекарственные формы пролонгированного действия: адалат ретард, прокирдия XL, нифедипин GITS, кордипин ретард и др.)

Обеспечивает начало антиангинального эффекта через 0,5-1 ч после приема внутрь. Пик действия - через 2 ч, продолжительность его - 4-6 ч. При приеме внутрь таблеток пролонгированного действия разовая доза40 мг оказывает максимальный антиишемический эффект через 7 ч, продолжительность его достигает 24 ч.

При стенокардии напряжения лечение начинают с приема нифедипина внутрь по10 мг 3 раза в день с увеличением дозы при необходимости до 20-30 мг 3 раза в день, а при частых приступах стенокардии -до 4 раз в день. Ретардные формы назначают по 20-60 мг, максимально до 90 мг один раз в сутки. Дозу подбирают в течение 7-14 дней.

Верапимил (вазолан, изоптин, изоптин SR, лекоптин, финоптин и др.)

Обладает выраженным отрицательными инотропным, батмотропным и хронотропным

стенокардии при сочетании с наджелудочковой экстрасистолией и при склонности к тахикардии. Антиангинальный эффект верапамила начинается при приеме внутрь через1-2 ч, а при в/в введении через1-2 мин. Пик эффекта при приеме внутрьчерез 1-2 ч (у препаратов

пролонгированного действия - через 5 ч), продолжительность эффекта - 8-10 ч (у пролонгированных форм -до 24 ч). В качестве антиангинального средства препарат назначают но 80-120 мг 3 раза в сутки, начиная с пробной дозы по 40 мг 3 раза в день.

Дилтпизем (алдизем, ачгизем, дилзем, кардизем, кардизем ретард, кирдил, тилазем и др.)

Обладает свойствами дигидропиридн и фенилалкиламин, болеев выраженным антиангинальным эффектом, имеет двойной пик концентрации через 3 и 5 часов.

При стенокардии лечение начинают таблетками по30 мг 3-4 раза в сутки(до еды). Через 1-2 дня доза может увеличиваться. Максимальная доза - 480 мг/сут. Раствор для в/в введения применяют только в качестве антиаритмического средства: сначала болюсом в дозе 0,10-0,35 мг/кг, а затем в виде капельной инфузии в течение 24 ч со скоростью 5-15 мг/ч.

Амлодипин (норваск)

Обладает более длительным(около 24 ч), чем у нифедипина, антиангинальным эффектом. Начало действия наступает также позжечерез 1-2 ч. В качестве антиангинального средства амлодипин назначают один раз в день, начиная с 2,5 мг и постепенно увеличивая дозу до 10 мг. Замедленное начало и пролонгированный эффект определяют минимальную выраженность или отсутствие рефлекторной стимуляции сердечно-сосудистой системы.

антиангинального действия - через 2-5 ч после приема, его продолжительность - не более 6-8 ч, тогда как антигипертензивного - около 24 ч. В качестве антиангинального средства назначают по 5-10 мг 3 раза в день.

Нисолдипин (сискор)

Селектпвно действует на коронарные сосуды и может способствовать улучшению

улучшить диастолическую функцию у больных, перенесших инфаркт миокарда. Продолжительность эффекта нисолдипина около 10 ч. При стенокардии его назначают в

табл. по 20 мг с медленным высвобождением - один раз в сутки; в табл. обычной продолжительности действия - по 2,5-5 мг три раза и сутки или по 10 мг - 2 раза в сутки.

Нитреидипин (байпресс, унипресс)

Антиангинальный эффект его и несколько раз больше, чем у нифедипипа. Пренарат обладает гипотензивной и слабой антиаритмической активностью, не оказывает существенного отрицательного инотропного эффекта, несколько увеличивает экскрецию натрия и .воды Пролонгированный эффект позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. Начало действия наступает через 1 ч, продолжительность его около10-12 ч (редко - около 24 ч). В качестве антиангинального средства нитрендипин назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

Галлопамил (галлопамил SR)

По активности он в3-7 раз сильнее верапамила, имеет меньше побочных эффектов. Способен оказывать антиангинальный эффект в течение8-12 ч. При стенокардии применяется по 75 - 100 мг 2 раза в день.

Анипамuл

В равной степени активен относительно миокарда и . сосудовИмеет большую продолжительность действия (до 36 ч) и более активен, чем верапамил. Обладает тканевой специфичностью: преимущественно действует на синусовый , замедляяузел скорость реполяризации, благодаря чему способен уменьшать выраженность тахикардии при физических нагрузках, практически не влияя на уровень АД. Оказывает слабый отрицательный инотропный и коронародилатирующий эффект. Максимальный эффект отмечается через1-1,5 ч, продолжительность его - свыше 8 ч.

менее выраженным синдромом отмены. Перечисленные эффекты позволяют препаратам этой

Пропранолол при кратковременном и длительном приемах снижает почечный плазмоток и

применение при терапии ИБС:

·снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС и сократимости миокарда;

ишемизированных участках миокарда, в частности в субэндокардиальном отделе;

·кардиопротективное действие - способность уменьшать повреждение сосудов, связывать липиды с субэндотелием и тормозить образование липидных бляшек;

·противодействие тромбообразованию;

·уменьшение зоны повреждения при инфаркте миокарда;

·задержка прогрессирования артериальной гипертензии.

Показания к применению: стенокардия напряжения, сочетание ИБС с артериальной гипертензпей, инфаркт миокарда (с целью уменьшения риска повторных инфарктов миокарда, внезапной смерти и уменьшения зоны некроза в острейший ), периодсочетание ИБС с

(вследствие снижения сердечного выброса и повышения сосудистого сопротивления), мышечная слабость, парадоксальные эффекты у отдельных больных (гипертония, желудочковая бигеминия, желудочковая тахикардия), а также внесердечные: бронхоспазм, гипогликемия у больных сахарным диабетом, нарушение толерантности к глюкозе, повышение атерогенности плазмы крови,

отрицательная динамика ЭКГ в ближайшие дни после резкого прекращения их приема. Поэтому препараты рекомендуют отменять постепенно, в течение 7-10 дней.

Терапию БАБ начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 дней до необходимого эффекта. Дозы лекарств тщательно подбирают каждому больному до достижения частоты сердечных сокращений55-60 в 1 мин. При подборе дозы препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в покое.

Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан)

Вызывает антиангинальный эффект через 1-2 ч после приема, продолжительность его у обычных таблеток и капсул - от 6 ч и более, у препаратов пролонгированного действия до 24 ч. При в/в введении начало действия препарата наступает через5 мин, его продолжительность - 2- 4 ч.

Пропранолол назначают но 20 мг 3-4 раза в день, при хорошей переносимости до 40 мг 3-4 раза в сутки. При необходимости возможно увеличение суточной дозы через каждые3-7 дней. Усиление антиангинального эффекта при хорошей переносимости наступает при приеме до 240 мг пропраполола в сутки. Капсулы пролонгированного действия назначают по40-80 мг один раз в сутки с увеличением дозы до 160 мг.

Надолол (коргард)

Обладает пролонгированным действием, что позволяет назначать его один раз в сутки. Начало антиангинального эффекта после приема внутрь - через 1-2 ч, пик действия - через 3-4 ч, длительность - до 24 ч. Имеет более выраженный отрицательный хронотропный и в меньшей мере - отрицательный инотропный эффект. У препарата отсутствует отрицательное влияние на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации при наличии прямого дилатирующего эффекта на почечные сосуды.

Назначают надолол один раз в сутки, начиная с дозы 20 мг. Через 3-7 дней дозу увеличивают на 40 мг; максимальная суточная доза - 160-240 мг. При тахиаритмии начальная доза - 20 мг с дискретным увеличением по 20 мг.

Картеолол

Увеличивает переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения, вызывает регрессию гипертрофии левого желудочка у гипертоников, при ИБС применяется в дозе 20-40 мг один раз в день.

суточная доза - 200 мг. При инфаркте миокарда в острой фазе в/в вводят 5 мг в течение 5 мин, через 10 мин - повторно 5 мг; при хорошей переносимости назначают внутрь но50 мг 2 раза в сутки до 2 мес.

Метопролол (беталок, лопрессор, метолол, спесикор)

Обладает слабовыраженной мембраностабилизирующей активностью. Несколько уступает атенололу по выраженности антиангинального эффекта. Особенно эффективен при сочетании ИБС и сердечной недостаточности с неконтролируемой тахикардией в покое, при дилатационной кардиомиопатии. Начало действия при приеме внутрь - через 1 ч; его пик - через 2 ч при приеме внутрь и через 0,1 ч при в/в введении: продолжительность действия - 12 ч.

Применяется при стабильной стенокардии но50-100 мг 2-3 раза в день с повышением дозы (с интервалом в 1 нед) до средней - 200 мг/сут. В первые 24 ч острого инфаркта вводят в/в болюсно по 5 мг с интервалом в 2 мин 3 раза до общей дозы 15 мг, в последующие два дня - по 50 мг через каждые 6 ч, далее по 100 мг 2 раза в сутки до 2 мес. Для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, препарат применяется по 100-200 мг/сут в 2 приема. При сердечной недостаточности со стойкой тахикардией в покое назначают но5 мг 2 раза в день в течение недели с увеличением дозы до 100-150 мг/сут.

Ацебутолол (сектраль)

В меньшей степени влияет на ударный объем и сердечный выброс. При разовом приеме может увеличить общее периферическое сосудистое сопротивление, а при хроническом применении не изменяет его. Не угнетает функцию левого желудочка, не вызывает синдрома отмены, отличается большой длительностью действия, не оказывает атерогенного влияния. Обладает мембраностабилизирующим (хинидиноподобным) эффектом, удлиняя время атриовентрикулярного проведения, увеличивая рефрактериость атриовентрикулярного соединения, замедляя проводимость по волокнам Гиса-Пуркинье и аномальным путям, угнетая автоматизм синусового узла. Начало действия - через 1-3 ч, его пик - через 3-8 ч, продолжительность - 12-24 ч.

Применяется при стенокардии с400 мг один раз утром или по200 мг 2 раза в день, до 600 мг/сут. При сочетании ИБС с аритмией доза может быть увеличена до 1200 мг/сут.

Целипролол (ceлектол)

Обладает высокой степенью бета-1-селективности, агонистическим эффектом на бета-2- рененторы и дополнительным прямым вазодилатирующим действием на гладкомышечные элементы сосудов. Обладает уникальными антиарптмическими свойствами повышением порога развития фибриллянии желудочков и антиэкстрасистолическим эффектом. Начало эффекта через 2 ч, его пик через 12 ч, длительность - 24 ч.

Лечение начинают с приема 200 мг один раз в сутки, с увеличением дозы до 400 мг.

Лабетолол (нормадин, пресолол, трандат)

Является неспецифическим бета-блокатором и специфическим альфа-1-блокатором с частичной бета-2-агонистической активностью. Оказывает выраженный антиангинальный эффект, действуя коронаролитически как альфа-адреноблокатор и обладая комплексным гемодинамическим действием какБАБ. Препарат обладает побочными эффектами, характерными для обеих групп блокаторов адренорецепторов. Применяется главным образом для купирования резистентных ангиоспазмов.

Проксодолол

Более селективен в отношении сосудов сердца и легких. По адреноблокирующей активности существенно превосходит лабеталол. Начало антиангинального эффекта наступает через 0,5 ч и продолжается до 6 7ч после приема препарата внутрь. Лечение начинают с пробной дозы по 10 мг 3 раза в день, с расширением приема до обычной терапевтической дозы - по 40-80 мг 3 раза в день.

Открыватели (активаторы) калиевых каналов

Открыватели калиевых каналов, чувствительных к АТФ:

а) бензопираны - Левкромакалим: б) цианокванидины – Пинацидил; в) тиоформамиды -

Априкипим, )г ниримидины Мипоксидила сульфат; )д бензотиадиазины -Диспоксид; )е

производные нафталенона:

электролитный баланс, увеличивает почечный кровоток. Способствует задержке жидкости в организме. Применяется по 12,5-75 мг 2 раза в день; максимальная суточная доза - 200 мг.

Никорандил

Являясь по химической формуле нитратом никотинамида, обладает нитратоподобным эффектом, одновременно уменьшая потребность миокарда в кислороде вследствие снижения пред- и посленагрузки без изменения сократимости миокарда. После сублингвалыюго приема 10

стенокардии по 10-20 мг 2 раза в день.

Вазодилататоры

Молсидомин, Бимакалим.

Механизм действия вазодилататоров связан со стимуляцией внутриклеточной гуанилатциклазы, повышением цГМФ и активацией эндотелий-релаксирующего(фактора, что приводит к расслаблению гладких мышц сосудистой стенки.

Основные показания к применению вазодилататоровпрофилактика и купирование приступов стенокардии, особенно в сочетании с артериальной гипертензней, а также при гиперкоагуляции крови.

Противопоказаны вазодилататоры при тяжелой гипотонии.

Побочные эффекты (головная боль и гипотония) менее выражены, чем у нитратов.

Молсидомин (корватон, сиднофарм)

Оказывает вазодилатирующий эффект, уменьшая после- и преднагрузку на миокард; уменьшает напряжение сердечной мышцы, снижая ее потребность в кислороде; улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде; обладает антиагрегантными свойствами. При сублингвальном приеме 2 мг антиангинальный эффект наступает через 2-10 мин и продолжается до 5-7 ч. Прием пролонгированной формы (8 мг) обеспечивает эффект более 12 ч.

Применяется для профилактики приступов стенокардии по2-4 мг 2-3 раза в день после еды, либо по 8 мг 1 раз в день. Для купирования приступов стенокардии используется сублингвально по 1-2 мг.

Препараты с метаболическим действием на миокард

Ангигипоксанты: Пиридоксилол-глиоксилат. Ингибиторы фосфодиэстеразы: Милрион,

Эноксимон.

Препараты, приспосабливающие метаболизм ишемизированного миокарда к