Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

экономному потреблению кислорода: а) ингибиторы карнитинацетил-трансферазы: Оксфеницин,

Пергексилина малеат.

L-nponиoнилкарнитил; б) производные аденозина.

Производные пиперазина: Триметазидин, Ранолазин. Антиоксиданты, угнетающие перекисное окисление липидов

(содержащие Коэнзим Q10): Ньюхинон, Убихинон, Убинон.

Актопротекторы: Беметил, Этомерзол..

Пергексилинa малеат

Оказывает выраженный антиангинальный эффект, кроме коррекции метаболизма

Триметазидин (предуктал)

Оказывает антиишемическое действие на клеточном уровне в условиях гипоксического повреждения миокарда. Кардиопротективный эффект обусловлен способностью поддерживать

неорганического фосфата, натрия и кальция внутри клеток, а также уменьшать повреждение мембран клеток, вызываемое свободными радикалами. Обладает также антитромбоцитарным действием. Применяется по 20 мг 3 раза в день. Особенно эффективен в комбинации с антагонистами кальция.

Ньюхинон (убидекаренон)

Используется в качестве вспомогательного средства при стенокардии, осложненной начальной или умеренно выраженной сердечной недостаточностью. Применяется в суточной дозе 30 мг на 3 приема.

Витамин E (альфа-токоферол)

Применяется и драже но 200-800 IU дважды и день курсами по 2 мес раз в полгода.

Бемитил (бемактор)

Обладает экономизирующим влиянием на обмен веществ в миокарде, повышает толерантность к физической нагрузке, обладает антиастеническим действием. Используется в качестве дополнительного средства при комбинированной терапии ИБС курсами по5 дней в 2 приема по 0,25 г утром и в обед.

Антитромботические препараты

Антитромбоцитарные средства (антиагреганты): Аспирин, Дипиридамол, Тиклопидин. Антикоагулянты: "прямые" антикоагулянты: Гепарин, низкомолекулярные гепарины–

Фрагмин, Эноксапарин, Фраксипарин, Сулодексид; "непрямые" антикоагулянты: Варфарин,

бляшки, приводят к активации тромбоцитов, вызывая их активацию и адгезию к поврежденному эндотелию, сближение их рецепторных участков с различными белками, участвующими в коагуляции. Это обусловливает накопление критической массы тромбина, с участием которого фибриноген превращается и фибрин, переплетающиеся нити которого образуют тромб, прикрепленный к месту повреждения. В течение первых нескольких часов после образования тромба он находится в динамическом состоянии в связи с активацией механизмов фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими и с накоплением нитей фибрина может наступить организация тромба, вызывающего закупорку (окклюзию) сосуда, либо формирование пристеночного тромба. Развитие тромба в коронарной артерии, особенно на стадии окклюзии коронарной ветви, проявляется клиническими признаками нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда, а в особо опасных случаях вызывает внезапную

(коронарную) смерть.

Фибринолиз (тромболизис) применительно к образовавшемуся тромбу обеспечивается превращением циркулирующего в плазме крови профермента плазминогена в плазмин, который способен вызывать деградацию фибрина, уменьшать адгезию тромбоцитов и вызывать их дезагрегацию. Активация плазмина происходит под воздействием эндогенных факторов(фактор XII, калликреин и кинины, циркулирующие в неактивном состоянии) активаторов плазминогена из почек и эндотелиальных клеток или экзогенных факторов активации плазмина (фармакологические средства - стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена и анистреплаза).

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Препятствует развитию обструкции сосудов агрегатами тромбоцитов(посредством замедления синтеза тромбоксана) в местах выраженных стенозов. Начало действия - через 5 мин, а максимальное снижение уровня тромбоксана - к 30 мин, продолжительность действия -24 ч. Применяется в дозировке не более325 мг/сут, предпочтительно по 0,125 г один раз в день до нескольких месяцев и даже лет.

Противопоказания: указание в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения либо на пептическую язву, другие источники желудочно-кишечного или урогенитального кровотечения, гемофилия, тяжелая почечная недостаточность, гипопротромбинемия, тромбоцитопения. тяжелое заболевание печени, кормление грудью, бронхиальная астма.

Тиклопидин (тиклид)

Тормозит агрегацию тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу и фосфодиэстеразу, действует на мембранные рецепторы тромбоцитов, одновременно тормозит рост эндотелиальных клеток. Начало действия - через 24-48 ч после приема; пик действия - на 3- 6-й день, продолжительность его - 4-10 дней. В меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Применяется по 250 мг дважды в день для курсового лечения преимущественно после операций на коронарных артериях, при непереносимости аспирина. Средняя продолжительность приема 1 месяц.

агрегацию. Дипиридамол известен и как коронарный вазодилататор благодаря его способности ингибировать аденозиндеаминазу.

В качестве антиагреганта применяетсяпо 75-100 мг 3-4 раза в сутки перед едой. Для профилактики тромбоэмболий при протезировании клапанов сердца и после операции аортокоронарного шунтирования назначается в первые сутки по50 мг 4 раза в день вместе с аспирином, затем по 100 мг 4 раза вдень, с отменой через 1 нед после операции и продолжением лечения аспирином в дозе325 мг/сут. При заболеваниях периферических сосудов используют комбинацию дипиридамола по 75 мг 3 раза в день и аспирина по 325 мг.

Противопоказания: риск “синдрома обкрадывания”, предрасположенность к гипотонии, тяжелое нарушение функции печени, беременность и кормление грудью.

Гапарин

Оказывает антикоагулянтный эффект, соединяясь с антитромбином III, что приводит к ускорению связывания последнего с серинпротеазами системы коагуляции. Следствием этого является блокада не только тромбина, но и ферментативной активности других факторов коагуляции, а также торможение плазмнна и калликреина. Действие гепарипа при в/в введении наступает немедленно, а при п/к инъекции через20-30 мни, его пик - через несколько минут

коронарных артерий после тромболитической терапии; профилактика и лечение эмболий у больных с мерцательной аритмией; лечение диссемииированной внутрисосудистой коагуляции; профилактика и устранение непроходимости катетеров.

При инфаркте миокарда вводят- 5000-10000 БД в/в, а затем но1000-2000 ЕД/ч с помощью инфузионного насоса в течение первых2 сут. При опасности гиперволемии используют прерывистый способ в/в введения10 000 ЕД в/в первоначально и далее через каждые 4-6 ч по 5000-10 000 ЕД. Подкожное введение осуществляют обычно после первичного в/в введения разовой дозы через каждые 8 ч по 10000 ЕД либо через каждые 12 ч по 15 000 ЕД, меняя места инъекций. Введение гепарина проводят под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно быть 1,5в -2 раза больше исходного, для примитивного контроля можно использовать время свертывания крови(удлинение в 2-2,5 раза). Показатели коагуляции исследуют перед очередной инъекцией гепарина.

Препараты низкомолекулярного гепарини представляют собой фракции или (фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от3000 до 9000 дальтон (обычный гепарин - 1200016000 дальтон). Они в меньшей степени, чем обычный гепарин, инактивируют тромбин и меньше влияют на проницаемость сосудов, что обусловливает меньший риск кровотечений.

Дальтепарин натрий (фрагмин)

Применяется до операции однократно2500 ЕД, через 12 ч после операции - 2500 ЕД, затем одна инъекция ежедневно по 5000 ЕД.

Сулодексид (вeccел 2 Ф)

Кроме антитромботической, обладает антиатеросклеротической активностью и антипролиферативным эффектом на гладкомышечные клетки. Безопасен при длительном приеме. При остром инфаркте миокарда применяется с целью вторичной профилактики: через 7-

10 дней после начала инфаркта миокарда назначают в дозе600 LRU один раз в сутки в/м в течение 1 мес, затем в капсулах по 500 LRU 2 раза в день в течение года и более.

Фенпидион (фенилин)

"Непрямой" антикоагулянт (действует в микросомах печени как антагонист витамина К). Начало действия через 8-10 ч от начала приема, его пик через 24-48 ч, продолжительность - 1-4 дня. Применяется сначала по120-210 MI/сутки, поддерживающая доза составляет30-90 мг/сут.

Стрептокипаза (стрептаза, авелизин)

болюсом 15 000-20 000 ME (10 мл р-ра), затем продолжают инфузию по2000-4000 МЕ/мин в течение 60 мин.

Тканевой активатор плазминогена (ТAП) (алтеплаза, активаза)

Является физиологическим активатором плазминогена, реже вызывает геморрагические осложнения и не обладает антигенными свойствами. Начало эффекта - немедленно с началом инфузии, пик лизирующего действия - через 90-120 мин.

При инфаркте миокарда сначала в/в вводят болюс6-10 мг препарата, затем еще 50-54 мг в течение 1 ч (всего за 1 ч - 60 мг) с поддерживающей инфузией 20 мг/ч в течение 2 ч. У больных с нестабильной стенокардией и с ИМ без зубцаQ в/в вводят ТАП (в течение 24 ч от начала появления болей в груди в покое) болюсом 20 мг с последующей инфузией в течение90 мин (в общей дозе80 мг) на фоне терапии антиишемическими препаратами, аспирином и гепарином.

Урокиназа (аббокинза)

Стимулирует фибринолиз, вызывает гипофибриногенемию, оказывает антитромбоцитарное действие. После в/в введения пик тромболизирующего эффекта наступает

через 15-30 мин и может сохраняться в течение12-24 ч. При лечении урокиназой для снижения риска ретромбозов прибегают к раннему назначению гепарина.

Раствор урокиназы вводят немедленно после разбавления порошка прилагающимся растворителем. При тромбозах коронарных артерий предварительно в/в вводят2500-10 000 ЕД гепарина, затем внутрикоронарно вводят р-р урокиназы со скоростью6000 МЕ/ч в течение 2 ч (средняя доза для лизиса коронарного тромба500 000 ME) вместе с в/в введением гепарина в течение 48 ч.

·Фибраты (дериваты фиброевой кислоты): Безафибрат, Ципрофибрат, Фенофибрат.

·Никотиновая кислота и ее производные: Никотиновая кислота, Эндурацин, Ниацин.

·секвестранты желчных кислот или ионообменные смолы: Холестирамин, Колестид;

·пробукол и его производные: Пробукол, Липомал.

Статины угнетают биосинтез холестерина в печени на начальной стадии, блокируя фермент ГМК-Ко-А-редуктазу. В последнее время активно обсуждаются нелипидные эффекты статинов: угнетение синтеза гладкомышечных клеток, улучшение эластичности аорты, повышение текучести крови.

Показания к применению статинов:

·первичная гиперлипидемия (ГЛП) IIа и IIb типов;

·вторичные ГЛП с преимущественным повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (нефротический синдром, гипотиреоз, сахарный диабет 2 типа с фенотипом ГЛП

IIа типа);

· первичная и вторичная профилактика атеросклероза и лечение ГЛП у , пациентов перенесших инфаркт миокарда;

·монотерапия гиперхолестеринемий IIа и IIb типов у женщин в менопаузе и у пациентов пожилого и старческого возрастов.

Противопоказания: печеночная недостаточность, активные формы гепатитов,

резистентность, сахарный диабет 2 типа, гиперфибриногенемия, гиперурикемия). Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, желчно-каменная болезнь.

диетотерапии; наследственные гипертриглицеридемии: повышение уровня линопротеина-альфа > 30 мг/дл; снижение уровня ХС-ЛПВП < 1,0 ммоль/л (гипо-а-липопротеидемия).

Противопоказания: язвенная болезнь, колиты, энтероколиты в анамнезе, сахарный диабет, подагра, болезни печени.

Секвестранты желчных кислотнерастворимые вещества, действующие в просвете кишечника, связывают желчные кислоты, снижают их реабсорбцию и усиливают фекальную экскрецию. Вследствие этого растет синтез желчных кислот в печени, соответственнои , потребность гепатоцитов в холестерине. Такие сдвиги ведут к росту числа рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток и снижается концентрация ХС в плазме.

Показания к применению: гетерозиготная форма семейной гиперлипидемииIIa тина, наследственные нарушения липидного обмена с преимущественным повышением холестерина ЛПНП у детей.

Противопоказания: полная билиарная обструкция, смешанные гиперлипидемии (в особенности при повышении ТГ).

Побочные действия: диарея, запоры, тошнота, рвота, дефицит витамина К и фолиевой кислоты, анемия.

Левастатин (мевакор)

Преимущественно снижает общий ХС и ХС липопротеидов низкой плотности(ЛПНП). Суточная дозировка составляет в среднем20-80 мг, принимаемых однократно с вечерним приемом пищи.

Симвастатин закор

Обладает наибольшей среди статинов гипохолестеринемической активностью и способностью повышать ХС-липопротеидов высокой плотности(ЛПВП). Середине суточные дозировки 10-40 мг.

Эндурацин

Обладает наибольшим гипохолестеринемическим действием и наименьшим эффектом повышения ЛПВП. Лучше переносится, чем никотиновая кислота. Начальная доза - 500 мг при однократном приеме, оптимальная - 4-6 г /сут.

Аципимокс

Синтетическое производное никотиновой кислоты. Эффекты повышения ЛПВП и снижения ХС умеренно выражены, гипотриглицеридемический эффект максимален среди препаратов никотиновой кислоты. Назначают с 250 мг при постепенном увеличении дозы до 750 мг/сут.

Холестерамин (квестран, дивистирамин, холестан)

Обладает умеренно выраженной активностью в отношении общего ХС и ХС ЛПНП. Начальные дозы 4-8 г/сут. размешанные в воде или фруктовом соке. Повышение дозы - через 3- 4 нед. Суточная дозировка - 8-24 г. Препарат не должен приниматься одновременно с другими лекарствами ввиду возможной их абсорбции.

последовательных анализах. Показатели общего холестерина(ХС) и триглицеридов (ТГ) для каждого больного зимой выше на 25-30 % и, чем в летний период.

Нарушения липидного обмена могут быть первичными(семейная гиперлипидемия и гипертриглицеридемия, полигенная гиперлипидемия) и вторичными. По характеру изменений липидного спектра плазмы различают 5 типов гиперлипидемий (ГЛП).

I тип встречается редко из-за рецессивного характера наследования и характеризуется небольшим риском атеросклероза. В основе патогенеза лежит нарушение липолиза богатых триглицеридами частиц вследствие дисфункции или недостатка фермента липопротеиновой липазы.

Помимо первичных ГЛГ1, в клинической практике встречаются нарушения липидного обмена вторичного характера. В этих случаях коррекция основного нарушения нередко приводит к нормализации или существенному снижению ОХС и ТГ. Если контроль основного заболевания или фактора не нормализует липидиый , обмцелесообразно назначение гbполипидемического препарата.

Нефармакологичсские методы лечения гиперлипидемий

Низкохолестериновая диета и изменение образа жизни должны предшествовать медикаментозной терапии и постоянно сопровождать гиполипидемическую терапию.

Диетические рекомендации для больных с ГЛП представлены следующим образом:

·снижение потребления холестерина с пищей менее 300 мг/сут;

·снижение потребления жиров животного происхождения до30 % от общей калорийности нищи, при этом потребление насыщенных жиров не должно превышать10 % от калорийности дневного рациона;

·повышение доли полиненасыщенных жиров(соотношение ненасыщенных/насыщенных жиров в нище больше 1);

·повышение потребления растительных волокон более 30 г/сут;

·повышение доли сложных углеводов в пище более 55 % от общей калорийности пищи;

·снижение потребления поваренной соли менее 5 г/сут; сахара менее 10 г/сут.

Соблюдение иизкокалорийной/низкохолестернновой диеты, как правило, приводит к снижению массы тела. Кроме диетических ограничений, целесообразно допустимое по ощущениям больного расширение двигательного режима, причем наиболее физиологичным типом нагрузки является ходьба.

Медикаментозная гиполипидемическая терапия

Показания к началу гиполипидемической терапии определяются неэффективностью низкохолестериновой диеты, когда в течение3-6 мес. не удается снизить уровни ХС и ТГ до желаемого уровня. Прежде чем назначить гиполипидемический препарат, следует убедиться в нормальных уровнях ACT, АЛТ и КФК у пациента. После месяца медикаментозной терапии они

не должны превышать двух верхних пределов нормы(КФК не более4 верхних пределов

нормы). Оценка эффективности гиполипидемического препарата проводится не ранее чем через

препаратов способно минимизировать нежелательные побочные эффекты одного их них. Так, добавление статина к монотерапии фибратами позволяет избежать нежелательного подъема холестерина ЛПНП при лечении гиперлипидемииIV типа. В некоторых случаях сочетание двух препаратов в малых дозах экономически более эффективно, чем терапия в максимальной дозе одним из них.

Наиболее часто используемые комбинации гиполипидемических препаратов:

·холестирамин+ловастатин (симвастатин);

·никотиновая кислота+ловастатин, безафибрат или холестирамин;

·флювастатин+безафибрат:

·симвастатин+безафибрат+холестирамин;

·пробукол+холестирамин+ловастатин (симвастатин).

Крадикальным методам лечения выраженных(как правило наследственных) гиперлипидемий относят экстракорпоральные методы очистки крови(плазмаферез, каскадная или двойная плазмафильтрация, преципитация ЛПНП с гепарином в кислой среде), операцию частичного илеошунтирования, пересадку печени и генную терапию.

ЛЕЧЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Лечение ИБС должно быть строго дифференцировано и индивидуализировано. Дифференцированный подход подразумевает точный диагноз основного и сопутствующих

коронарный синдром, безболевая форма ишемии миокарда, а также отдельные состояния миокарда, такие как “оглушение” (“станнирование”) и “гибернация”, синдром X.

Терапия стабильной стенокардии напряжения

Для стабильной стенокардии характерен стеноз коронарной артерии70от-75% ее просвета и выше в пределах одной основной ветви, либо с захватом двух или трех основных ветвей. Кроме фиксированного стеноза, может наблюдаться стеноз динамическийвременная ишемия миокарда при физической нагрузке вследствие преходящей агрегации тромбоцитов в неизмененных сегментах коронарных ветвей. При этом динамический стеноз может протекать и

в безболевом варианте в виде депрессии или подъема сегментаST (по данным суточного мониторирования ЭКГ), а также в виде приступов лево-желудочковой недостаточности или пароксизмов аритмий.

На выбор терапии влияют сопутствующие нарушения ритма сердца и проводимости, артериальная гипоили гипертония, перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также окклюзивные заболевания периферических сосудов, обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, нарушения функции печени или почек.

Для лечения стабильной стенокардии используют следующие подходы:

купирование приступов: нитроглицерин или изосорбида динитрат(при плохой переносимости молсидомин сублингвальпо);

купирование затянувшегося приступа: в/в инфузией препаратов нитроглицерина или изосорбид-динитрата, при необходимости - наркотические анальгетики;

Лечение вазоспастической стенокардии

Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) связана с вариабельными по времени и частоте, но типичными по болевым ощущениям приступами, возникающими без связи с физической нагрузкой. Ишемические эпизоды могут протекать и в виде безболевого варианта. Проба с физической нагрузкой при этой форме часто дает отрицательные результаты.

логической пробе с эргометрином, вызывающим спазм коронарных артерий с типичными изменениями ЭКГ.

Приступы вазоспастической стенокардии купируются нитроглицерином. При отсутствии эффекта применяют нифедипин. Для профилактики приступов используют нитраты и , АК предпочтительно второй генерации, постсинаптический а-адреноблокатор празозин, активатор калиевых каналов - никорандил. Целесообразен постоянный прием аспирина. Эффективность