Физиологические основы влияния общей анестезии на цнс

Психическое состояние больного (Зильбер А.П., 1977) зависит, в основном, от функционального состояния адренореактивных систем ЦНС. В предоперационном периоде, в условиях оперативного вмешательства и анестезии происходит значительная гормональная перестройка, выражающаяся в стимуляции гипофизарно-адреналовой системы. Это ведет к повышению катаболизма белков, жиров и углеводов, ухудшению гемодинамики с явной тенденцией к расстройствам микроциркуляции и изменениям реологических свойств крови. В результате нарушения микроциркуляции и тканевой гипоксии во время церебральной анестезии и оперативного вмешательства изменяется межуточный углеводный обмен. Главным субстратом для продукции энергии в мозге является глюкоза. Когда уровень кислорода достаточен, глюкоза метаболизируется до пирувата с образованием АТФ из АДФ и фосфата, НАДН и НАД (Lehninger A.L., 1982). Образующийся пируват затем вступает в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), что сопровождается образованием дополнительного количества НАДН. В митохондриях переход НАДН обратно в НАД сопровождается, хотя и не напрямую, продукцией АТФ из АДФ и фосфата. Энергия от 1 молекулы НАДН дает 3 молекулы АТФ. Этот путь позволяет получить 38 молекул АТФ из расчета на 1 метаболизированную молекулу глюкозы. В отсутствии кислорода митохондрии не производят АТФ, не генерируют НАД из НАДН. При гликолизе, протекающем в условиях ишемии и гипоксии, пируват метаболизируется до лактата, регенерированного НАД с образованием гидрогенного иона, который снижает внутриклеточный рН. Этот анаэробный гликолиз является энергетически неэффективным – только 2 молекулы АТФ образуются из 1 метаболизированной молекулы глюкозы. Сниженная продукция АТФ недостаточна для поддержания энергетических потребностей нейрона и быстро приводит к нарушению гомеостатических процессов. Вначале развивается недостаточность Nа/К-обменного насоса, приводящая к поступлению К+ в клетку и выходу Nа+ из нее. Функция кальциевой помпы также страдает вследствие снижения АТФ и увеличения внутриклеточного Nа+. Эти Nа+, К+, Са++ - «утечки» в течение 2-4 мин приводят к деполяризации, которая в свою очередь вызывает высвобождение избыточных количеств эксцитаторного нейротрансмиттера – глутамата. Избыток глутамата еще более усугубляет ситуацию за счет дальнейшего увеличения К+, Nа+ и Са++ - «утечки» (Джеймс Е. Коттрелл, 1996).

Рассмотренные выше процессы сопровождаются значительным количеством быстрых сдвигов уровня клеточных метаболитов. Запасы креатинфосфата быстро истощаются, в то время как снижение запаса АТФ в незначительной степени компенсируется за счет анаэробного гликолиза. Этот процесс приводит к генерированию лактата, вызывая падение рН до определенного плато-уровня в связи с расходом и запасов глюкозы.

Повышение энергетических затрат при любом стрессовом состоянии, к которому относится и оперативное вмешательство, ведет к утилизации жира из различных депо. Катехоламины способствуют липолизу и освобождению жирных кислот из жировой ткани. Жирные кислоты участвуют в III пути окислительно-восстановительных процессов (прямое окисление, Г-1-Ф-шунт) (Зильбер А.П., 1977).

Свободным жирным кислотам присущ мембраноповреждающий эффект. Одна из этих кислот, арахидоновая, в условиях реоксигенации метаболизируется в биоактивные молекулы, такие как тромбоксаны, лейкотриены и простагландины. Эти вещества дают повреждающий эффект на мозг (Джеймс Е. Коттрелл, 1996). Реакции распада арахидоновой кислоты, как известно, приводят к генерации свободных радикалов кислорода, которые в свою очередь могут повреждать липиды и белки (Siesjo B.K., 1988; Choi D.W., 1990; Meldrum B., 1990).

Свободные радикалы (супероксидный радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода, окись азота и др.) образуются внутри нейронов в условиях реперфузии и могут вызывать прямое нейрональное повреждение, а также повреждение капиллярного эндотелия (Джеймс Е. Коттрелл, 1996). Активный липолиз продолжается и в послеоперационном периоде. Уровень триглицеридов плазмы меняется мало, но хиломикроны исчезают из плазмы гораздо быстрее (Johnston, 1973). Чем выраженнее липолиз, тем больше жирных кислот может находиться в организме, вызывая кетонемию.

Более подробные сведения о роли свобных радикалов, ПОЛ, так называемого окислительного стресса при критических состояниях читатель найдет ниже.

Нормальный синтез белков является первой жертвой ишемического каскада. Энергия не может тратиться на рутинную продукцию, в то время когда фабрика разрушена и лишена энергоснабжения (Джеймс Е. Коттрелл, 1996). Тем не менее, эксцитаторные нейротрансмиттеры, такие как глутамат, и кальциевый выброс, который его усугубляет, запускают продукцию немедленных ранних генов (IEGs), таких как c-fox и c-jun (Kogure K., Kato H., 1993). Эти гены служат вторичными посредниками между ядерным аппаратом и рибосомами, инициируя и регулируя транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за синтез белков регенерации (Neumann-Haefelin T. et al., 1994).

Процессы восстановления требуют координированной продукции стрессовых белков, подобных HSP (Sharp F.R., Kinouchi H. et al., 1993), повышенной экспрессии генов транспортеров глюкозы GTI-3 (Lee W.H., Bondy C.A., 1993), фактора роста нервной ткани NGF, мозгового нейротропного фактора BDNF и нейротропина-3 (NT-3) (Таkeda A. et al., 1993; Isukahara T. et al., 1994). Наивысшие уровни продукции имеют место тогда, когда клетки страдают от повреждения, но принципиально восстановимы (Kinouchi H. et al., 1993). Когда эти эндогенные вещества продуцируются до развития ишемии или возрастают сразу после нее, они являются протективными, а когда их продукция ингибирована, ишемическое повреждение усиливается.

Фармакологические препараты, которые могут блокировать эксцитоксические процессы или являются сами токсичными (подобно дизоколипину, кетамину, фенциклидину), могут давать весьма различные эффекты как протективные агенты. Каждый препарат, который вмешивается в процессы эндогенной репарации, может принести больше вреда, чем пользы в зависимости от дозы и времени его введения (Джеймс Е. Коттрелл, 1996). Парадокс процесса эндогенной репарации заключается в том, что наряду с индуцированной экспрессией генов, приводящих к восстановлению IEGs, также индуцируются гены, которые вызывают программируемую гибель клетки, - PCD (Dragunov M. et al., 1993). Нейроны, которые подверглись процессу некроза, неизбежно погибают от нарушения интеграции мембраны. В противоположность этому нейроны, которые погибают от PCD, сморщиваются при сохранении интактных мембран и функционируют до тех пор, пока их ДНК не будет разрушена эндонуклеазами, которые специально будут синтезированы в них для этой цели. Это тот же самый управляемый процесс, который мы называем апаптозом, когда он возникает в процессе развития, процесс, который уничтожает примерно половину всех нейронов, образовавшихся в период нейрогенеза, сохраняя при этом только нейроны, имеющие важные функциональные связи с другими нейронами.

Основной процесс нейронального некроза, который имеет место в период гибели клеток и даже в течение ряда последующих дней после реперфузионного ишемического повреждения, обусловлен именно процессом PCD. В соответствии с этим, прерывание процесса PCD должно рассматриваться как протекторная стратегия (Linnik M. D. et al., 1993).

Большинство ферментативных систем чрезвычайно чувствительно к малейшим сдигам КЩС. Этим можно объяснить неожиданные на первый взгляд осложнения анестезии при введении небольших доз анестетиков и миорелаксантов, тяжелое течение послеоперационного периода после, казалось бы, неосложненного оперативного вмешательства.

Метаболический ацидоз – самое частое нарушение КЩС. При центральной анестезии причиной метаболического ацидоза чаще являются расстройства микроциркуляции и связанные с этим нарушения тканевого метаболизма. Кузин М.И. и соавт. (1972) отмечали, что нарушения микроциркуляции неизбежно возникают даже при неосложненных оперативных вмешательствах. Процессы компенсации метаболического ацидоза сопровождаются перемещением ионов К+ и Nа+ в межклеточное пространство, повышением осмотического давления внеклеточной жидкости. В условиях метаболического ацидоза нарушается синтез оксигемоглобина и к имеющейся гипоксии присоединяется гемическая форма гипоксии. Повышение проницаемости сосудистой стенки из-за гипоксии и ацидоза увеличивает реологические расстройства микроциркуляции, что приводит к нарушению функций ЦНС. Прервать этот порочный круг нередко представляет серьезную проблему.

В ближайшем послеоперационном периоде условия для метаболических сдвигов сохраняются, так как тонус САС остается высоким, а защитно-приспособительные механизмы – низкими (Зильбер А.П., 1977)..

Различные анестетики меняют окислительно-восстановительные процессы в разном направлении. Анестезия и сопутствующие ей функциональные изменения САС, кининовой и прочих систем организма меняют потребление и, главное, потребность в кислороде различных органов и тканей (Дарбинян Т.М. и соавт., 1973), в том числе головного мозга.

Существует большое количество гипотез, согласно которым снижение метаболических процессов головного мозга оказывает значительное защитное действие. Однако все известные способы депрессии метаболизма производят негативный эффект. Так, существует большое количество препаратов, технических приемов и токсинов, которые снижают уровень и скорость потребления кислорода (CMR) с разбросом от протективного эффекта до повреждающего (Джеймс Е. Коттрелл, 1996). Nakashima и соавт. (1993) установили, что равная степень снижения CMR может быть достигнута гипотермией, пентобарбиталом или изофлураном, но только в условиях гипотермии существенно удлиняется время деполяризации церебральной коры. Verhaegen M. И соавт. нашли, что гипотермия замедляет CMR в условиях ишемии в большей степени, чем пентобарбитал или изофлуран. Следовательно, умеренная гипотермия является наиболее эффективной в отношении протекции, а за ней на некоторой дистанции следуют анестетики (обратимые нейротоксины) (Джеймс Е. Коттрелл, 1996).