ВИЧ-инфекция

6.5. Когда начинать АРТ? 203

Garcia F, De Lazzari E, Plana M, et al. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. J AIDS 2004, 36:702-713.

Gompels M, Sabin C, Phillips A, et al.The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage.Abstract 343, 15th CROI 2008, Boston.

Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998; 4: 215-21.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, et al. CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater.J AIDS 2007, 45:183-92. Grinsztejn B, Hosseinipour MC, Ribaudo HJ, et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014;14:281290.

Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. NEJM 2011, 365:1482-91.

HPA (Health Protection Agency). HIV in the United Kingdom: 2009 Report. http://www.hpa.org.uk Hulgan T, Raffanti S, Kheshti A, et al. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. J Infect Dis 2005, 192:950-7. Jenness SM, Murrill CS, Liu KL, Wendel T, Begier E, Hagan H. Missed opportunities for HIV testing among highrisk heterosexuals. Sex Transm Dis 2009, 36:704-10.

Kaplan JE, Hanson DL, Cohn DL, et al. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. Clin Infect Dis 2003; 37:951-8.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. CID 2005, 41:361-72.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009 Apr 1.

Krentz HB, Auld MC, Gill MJ. The high cost of medical care for patients who present late (CD4 <200 cells/microL) with HIV infection. HIV Med 2004, 5:93-8.

Landay AL, Spritzler J, Kessler H, et al. Immune reconstitution is comparable in antiretroviral-naive subjects after 1 year of successful therapy with a nucleoside reverse-transcriptase inhibitoror protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2003, 188:1444-54.

Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61. Lanoy E, Mary-Krause M, Tattevin P, et al. Frequency, determinants and consequences of delayed access to care for HIV infection in France. Antivir Ther 2007, 12:89-96.

Lawn SD, Torok ME, Wood R. Optimum time to start antiretroviral therapy during HIV-associated opportunistic infections. Curr Opin Infect Dis 2011, 24:34-42.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42. Lichtenstein K, Armon C, Buchacz K, et al. Early, uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). Abstract 769, 13th CROI 2006, Denver.

Lucas SB, Curtis H, Johnson MA. National review of deaths among HIV-infected adults.Clin Med 2008, 8:250-2. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K, et al. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub-saharan Africa. Clin Infect Dis 2010, 50:1532-8. Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, Antinori A, Miro JM. Optimal timing and best antiretroviral regimen in treatment-naive HIV-infected individuals with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2007, 46 Suppl 1:S9-18. May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185-97.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV- 1 infection. Ann Intern Med. 1997, 126:946-954.

Mocroft A, Lundgren JD, Sabin ML, et al. Risk factors and outcomes for late presentation for HIV-positive persons in Europe: results from the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe Study (COHERE). PLoS Med 2013;10:e1001510.

Mugglin C, Althoff L, Wools-Kaloustian K, et al. Immunodeficiency at the Start of ART: Global View. Abstract 100, 19th CROI 2012, Seattle.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.

Mussini C, Manzardo C, Johnson M, et al. Patients presenting with AIDS in the HAART era: a collaborative cohort analysis. AIDS 2008, 22:2461-9.

Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003; 138:620-6.

204 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Samri A, Goodall R, Burton C, et al. Three-year immune reconstitution in PI-sparing and PI-containing antiretroviral regimens in advanced HIV-1 disease. Antivir Ther 2007, 12:553-8.

Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010, 363:257-65.

Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW.Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. Cochrane Database Syst Rev 2010, 17;(3):CD008272.

Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.

Sterne JA, May M, Costagliola D, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009, 373:1352-63.

Torok ME, Yen NT, Chau TT, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)— associated tuberculous meningitis. CID 2011, 52:1374-83.

UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Steering Committee. Late diagnosis in the HAART era: proposed common definitions and associations with mortality. AIDS 2010, 24:723-7.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Wilson Kd1, Dray-Spira R, Aubrière C, et al. Frequency and correlates of late presentation for HIV infection in France: older adults are a risk group - results from the ANRS-VESPA2 Study, France. AIDS Care 2014, 26 Suppl 1:S83-93.

Wolbers M, Bucher HC, Furrer H, et al. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2008, 9:397-405.

Wondwossen AD, Lindquist L, Aderaye G, et al. Randomized Clinical Trial to Determine Efficacy and Safety of ART 1 Week after TB Therapy in Patients with CD4 Counts <200 Cells/pL. Abstract 144, 19th CROI 2012, Seattle.Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al.Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.

Zoufaly A, an der Heiden M, Marcus U, et al. Late presentation for HIV diagnosis and care in Germany. HIV Med 2012, 13:172-81.

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 205

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать?

CHRISTIAN HOFFMANN

Если решение о необходимости начала АРТ принято, возникает следующий вопрос: С чего начинать? Ввиду наличия более чем двух десятков препаратов, количество теоретически возможных комбинацией на первый взгляд кажется неограниченным. Согласно информации, представленной в большинстве руководств, в рамках первичной терапии у наивных пациентов имеют равноценное значение около десятка комбинаций. В немецко-австрийских рекомендациях более десятка различных препаратов обозначены как «рекомендуемые», остальные – как альтернативные.

Ввиду этой ситуации, желательно, чтобы каждый наивный пациент принял участие в клиническом исследовании. Только так можно улучшить качество антиретровирусной терапии. Иногда все же участие в исследованиях невозможно. Для того чтобы помочь этим пациентам, необходимо обобщить уже существующие данные.

Рекомендуемая первичная терапия

В Таблице 6.1 представлены комбинации препаратов для первичной терапии, утвержденные в настоящее время (по состоянию на июнь 2014 года) как целесообразные. Кроме того, можно применять ряд других разрешенных комбинаций. Они не являются ошибочными (разумеется, в определенной мере) и могут быть приемлемы как в отдельных случаях, так и в рамках исследований по оптимизации терапии, тем не менее, они не включены в общие рекомендации. Ниже в данной главе представлена информация о проблематичных для первичной терапии комбинациях, которые лучше не применять.

Таблица 6.1: Приемлемые комбинации препаратов для первичной терапии – не в иерархическом порядке.

1Только после предварительного HLA-типирования, при высоком сердечно-сосудистом риске – с осторожностью

2С осторожностью у женщин детородного возраста, особенно желающих иметь детей (тератогенный эффект)

3С осторожностью при высоком уровне клеток CD4 (женщины > 250, мужчины > 400/мкл) из-за гепатотоксического эффекта

4Не при высокой вирусной нагрузке (> 100 000 копий/мл)

Первая часть: Тактика первичной терапии – важные аспекты

Применяемые в настоящее время схемы первичной терапии состоят из двух НИОТ в комбинации с одним усиленным ИП, одним ННИОТ или ингибитором интегразы. Выраженного превосходства какой-либо одной специфической комбинации до настоящего времени установлено не было, поэтому Золотой стандарт отсутствует. Поэтому при выборе первичной терапии, наряду с противовирусной активностью и переносимостью, играет роль большое количество различных факторов. При принятии решения следует учитывать индивидуальную комплаентность, сопутствующие заболевания, одновременный прием других лекарственных препаратов, а также потребности пациента. Нужно сознавать, что первичная терапия имеет большое значение и требует хорошей подготовки. Тогда шансы на длительное подавление репликации вируса являются максимальными. Для пациентов это ключевое событие: многие знают, что теперь они, вероятно, будут получать терапию всю

206 Антиретровирусная терапия (АРТ)

оставшуюся жизнь, поэтому часто приходится иметь дело с нервозностью и предубеждениями пациентов. Нередко у них существуют совершенно нереальные представления о том, что вообще означает «получать терапию».

Практические методы первичной терапии

Первый удар должен снизить вирусную нагрузку ниже порога количественного определения – и это должно произойти не позднее чем через 3-6 месяцев!

Дайте пациенту время – он должен быть готов к АРТ. Никакого малодушия в начале терапии! При наличии сомнений лучше подождать и дальше контролировать лабораторные показатели.

Возможно, при первой беседе о терапии препараты были описаны не в равной степени. Достаточны ли знания пациента? Мотивирован ли он? Приходит ли он на приемы?

Каждому пациенту нужно назначать только ту схему АРТ, которую он в состоянии принимать! Не следует настаивать на применении теоретически более целесообразных комбинаций.

Преимущества и недостатки (побочные эффекты!) различных комбинаций можно обсуждать открыто – почти всегда для этого есть время. Каждый пациент имеет право знать, почему для него была выбрана та или иная схема терапии.

Если пациент отдает предпочтение приему препаратов один раз в сутки, необходимо учитывать также его пищевые привычки и распорядок рабочего дня (посменная работа?)

Профили токсичности препаратов по возможности не должны пересекаться: к примеру, не следует одновременно назначать несколько препаратов, вызывающих аллергию.

Следует спросить об одновременном приеме других лекарственных препаратов (и употреблении наркотиков) – нужно ли ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий?

Уточните наличие сопутствующих заболеваний – есть ли нарушения со стороны печени (гепатит?) и почек?

Проводить ли анализ на наличие резистентности?

Прием всех препаратов должен быть начат в один и тот же день – никакой постепенно усиливающейся однокомпонентной или двухкомпонентной терапии!

Необходимо своевременно уточнить вопрос о потенциальном участии пациента в клиническом исследовании! Пациентов следует к этому мотивировать!

Что необходимо выяснить на предварительном этапе

Условия приема препаратов

Для многих пациентов количество принимаемых таблеток или связь приема таблеток с приемом пищи имеют решающее значение. Количество таблеток, рекомендованных для приема в рамках первичной терапии, варьирует от 1 до 5 таблеток/сутки. Для лиц, питающихся нерегулярно, будет неприемлемо принимать одну таблетку в одно и то же время в сочетании с приемом пищи, богатой жирами, что необходимо, к примеру, при приеме рилпивирина. Лица, не имеющие регулярного режима отхода ко сну или работающие посменно, не должны принимать эфавиренз.

Сегодня пациенты стали требовательнее. И имеют на это право. Имеется достаточно альтернативных схем терапии. Схема приема препаратов 3 раза в сутки, которая применялась на начальных этапах эры АРТ, вышла из употребления: сегодня, как правило, применяется схема приема препаратов 1 раз в сутки. Пожизненная АРТ должна быть по возможности оптимально приспособлена к повседневной жизни пациента и в минимальной степени нарушать ее. Здесь речь идет не о паре месяцев, а о годах и десятилетиях, поэтому следует подробно обсудить обстоятельства приема препаратов и уточнить, не кажутся ли они пациенту слишком жесткими.

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 207

Приверженность лечению

Под приверженностью лечению понимают согласие пациента с терапией и следование ей. В середине 90-х годов из англо-американской языковой среды был позаимствован термин «комплаентность». С тех пор считается более политкорректным говорить о «комплаентности», данный термин используется и в настоящем источнике. Это термин должен подчеркивать тот факт, что не только пациент виноват в неудаче лечения. Комплаентность включает в себя многочисленные факторы, влияющие на «верное следование схеме терапии». Словарь Дудена не знает ни о «комплаентности», ни о «приверженности лечению», поэтому вопрос о том, какой термин применять, сохраняется. При этом следует учитывать три факта:

1.Когда пациент принимает таблетки нерегулярно, успех терапии находится под угрозой

2.Врачи переоценивают комплаентность своих пациентов

3.Чем сложнее схема терапии, тем ниже комплаентность

Может ли пациент принимать препараты самостоятельно? Понял ли он, что АРТ необходимо получать в течение длительного времени, и ее нельзя отменить, когда ему станет лучше? Понял ли он, что побочные эффекты надо не терпеть, а сообщать о них лечащему врачу, как и о любых других проблемах? Какое поведение пациента является реальным с учетом его профессиональной и социальной ситуации?

Приверженность лечению – это ахиллесова пята АРТ. Плохая приверженность лечению – это, вероятно, важнейший фактор неудачи в лечении и развития лекарственной резистентности (Turner 2002). Формированию резистентности способствует частичное подавление репликации вируса и недостаточная концентрация препаратов в крови. Препараты для АРТ не нужно принимать по отдельности. Или все сразу или ничего: принимая во внимание формирование резистентности, в таких случаях всегда лучше вообще не получать терапию. Прием более 90 % или менее 69 % таблеток сопровождается снижением риска развития резистентности (Sethi 2003).

Пациенты группы риска по плохой комплаентности – это не только лица, страдающие наркотической и алкогольной зависимостью или имеющие побочные эффекты. К ним также относятся пациенты с депрессией, одиноко живущие и молодые люди, которые в ряде исследований были выделены как проблемные группы (Murri 2001, Glass 2006). Благоприятное влияние на комплаентность оказывает опыт врача и вера пациента в АРТ, а также социальная поддержка. Раса, пол и стадия заболевания не играют никакой роли. Остальные факторы относятся к индивидуальному восприятию болезни и здоровья и приемлемости традиционной медицины, также играет роль страх перед побочными эффектами. Однако во всех этих вопросах существует вариабельность, и в конечном итоге в отдельных случаях комплаентность тяжело прогнозировать (Lerner 1998). Тут важны опыт и интуиция врача.

Многочисленные исследования показали, насколько большое значение имеет регулярный прием препаратов. Несколько важнейших из них должны быть описаны. В одном из исследований, проведенном на 99 пациентах, комплаентность которых контролировалась с помощью системы электронного мониторинга, частота вирусологической неудачи в лечении при как минимум 95 %-ной комплаентности (95 % принятых доз) составила только 22 %. При комплаентности 80-94 % и даже <80 % частота неудачи составила уже около 61 % (Paterson 2000). Однако следует обратить внимание на то, что это часто цитируемое исследование уже является относительно старым. Новые лекарственные средства, такие как дарунавир или долутегравир, имеющие длительный период полувыведения, высокий барьер к развитию резистентности и в целом благоприятные фармакокинетические свойства потенциально «прощают» более выраженную «некомплаентность» (Nelson 2010). В вышеназванном исследовании врачи неправильно оценивали комплаентность 41 % пациентов. У медсестер, очевидно, имевших лучший контакт с пациентами, частота ошибочной оценки составляла только 30 % (Paterson 2000). В другом исследовании комплаентность также была переоцененной (Miller 2002). Можно ли принуждать пациента к

208 Антиретровирусная терапия (АРТ)

хорошей комплаентности? В различных исследованиях изучался вопрос о том, является ли целесообразной тактика «терапии под прямым наблюдением» (DOT) или «прямой выдачи антиретровирусных препаратов» (DAART) у определенных пациентов. Согласно результатам исследования, проведенного в тюрьме штата Флорида, у 100 % пациентов, получавших терапию по схеме DOT, вирусная нагрузка через 48 недель составила менее 400 копий/мл, в то время как в контрольной группе, принимавшей АРТ без непосредственного наблюдения, частота достижения данного показателя составила 81 % (Fischl 2001). Результаты одного из рандомизированных исследований свидетельствуют о повышении ответа на лечение у лиц с наркозависимостью, получавших терапию по схеме DAART (Maru 2009). Однако другие данные указывают на то, что эффект как минимум схем терапии на основе ИП является пограничным и быстро исчезает, как только пациенты вновь начинают принимать препараты самостоятельно (Gross 2009, Smith-Rohrberg 2009, Berg 2011). Кроме того, в

рандомизированных исследованиях, в которых использовалась схема DOT, не всегда наблюдалось улучшение вирусологического ответа (Nachega 2010, Berg 2011, Nahvi 2012).

Рисунок 1: Динамика уровня клеток CD4 и вирусной нагрузки у двух пациентов, имеющих значительные проблемы приверженности лечению. Жирной линией показана динамика абсолютного количества клеток CD4/мкл (первичная система координат слева), пунктирной линией показана вирусная нагрузка в количестве копий РНК (вторичная система координат справа, данные представлены в логарифмической форме). Слева – последовательный прием АРП начат только в 2003-2005 году, с этого момента непрерывное иммунологическое ухудшение. Справа – повторный краткосрочный прием АРП, который привел к краткосрочному слабовыраженному подъему уровня CD4. В настоящее время оба пациента имеют многочисленные ВИЧ-ассоциированные проблемы, к сожалению, обнаружены мутации резистентности.

Плохая комплаентность означает не только вирусологическую неудачу. Она приводит к отрицательным иммунологическим последствиям (Mannheimer 2002), а вспомогательные маркеры указывают также на клинические последствия. У пациентов, не принявших более 10 % таблеток в испанском исследовании, наблюдалось повышение риска летального исхода почти в 4 раза (Garcia 2002). В других исследованиях у некомплаентных пациентов также было зарегистрировано повышение смертности и продолжительности пребывания в стационаре (Maher 1999, Paterson 2000, Wood 2004). Кроме того, нужно считаться с тем, что некомплаентность пациентов повышает риск передачи резистентных вирусов, поэтому пациентам должна разъясняться основная информация о развитии резистентности. Информирование продолжает играть важнейшую роль (Chung 2011)! Хорошо запоминается пациентом указание врача на то, что однократно сформированная резистентность уже не исчезает, и что в этом отношении ВИЧ-инфекция значительно отличается от других хронических заболеваний. Хорошо зарекомендовал себя пример таких заболеваний, как сахарный диабет или гипертензия: если при этих заболеваниях пропуск одной таблетки простителен, то при ВИЧ-инфекции все иначе. Гликемия или артериальное давление могут быть снижены до нормальных значений на следующий день, в отношении ВИЧ этого

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 209

гарантировать нельзя. Даже краткосрочные небрежности в приеме препаратов могут иметь необратимые последствия, а с появлением каждой новой мутации резистентности терапия усложняется.

Это указание должно время от времени повторяться и стать неотъемлемым компонентом рутинного лечебного процесса. Кроме того, были изучены различные стратегии поддержания комплаентности. Они варьируют от использования дополнительных медсестер и создания сообществ (обзор: Kenya 2011) до регулярных звонков пациентам. Эффект подобных звонков в значительной мере различался, что, вероятно, зависит от ряда индивидуальных факторов

(Collier 2005, Chung 2011, Pop-Eleches 2011).

Хорошо зарекомендовал себя метод сотрудничества с организациями типа СПИД-помощь, которые предлагают выдачу препаратов по времени. В качестве особенно положительного примера можно привести неустанную работу Мюнхенской «горячей линии»: http://www.muenchner-aidshilfe.de/index.php?ord=beratung&dat=hiv

12 способов улучшить комплаентность

Каждому пациенту должен быть выдан план лечения (написанный разборчиво!), в конце беседы его необходимо еще раз пересмотреть. На плане должен быть написан телефон врача, по которому пациент сможет с ним связаться в случае возникновения вопросов.

План лечения должен устраивать и врача, и пациента. Сомнения и скептические вопросы пациента необходимо обсудить сразу.

Пациент должен чувствовать, что терапия выбрана не случайно, а составлена с учетом его индивидуальных потребностей.

Начало новой терапии или коррекция старой терапии требуют времени для разъяснения, подобные беседы не должны проводиться в последние минуты перед уходом пациента – он должен получить ответы на все свои вопросы.

Пациенту следует в общих чертах объяснять, почему важна комплаентность (и не только в моменты начала или коррекции терапии)! Повторные беседы о комплаентности должны стать частью рутинного лечебного процесса.

Следует объяснить, с какими побочными эффектами может столкнуться пациент, и что он может предпринять в подобных случаях.

Должна упоминаться или обсуждаться возможность обращения в группы поддержки или другие организации.

Важно сказать пациенту, что он может и должен немедленно прийти к врачу, если возникнут какие-либо проблемы с АРТ – лучше вместе попытаться что-либо изменить, чем позволить пациенту решать эту проблему дома в одиночку.

Пациент должен знать, что терапию ни в коем случае нельзя частично ослаблять («В прошлом месяце я перестал принимать большие таблетки»)

Выдача рецептов должна регистрироваться. В случае ее нерегулярности необходимо открыто спросить об этом у пациента.

Сразу после того, как будет зарегистрировано снижение вирусной нагрузки или увеличение количества клеток CD4, необходимо сообщить пациенту об успехе.

Депрессия лечится!

Если комплаентность остается низкой

У некоторых пациентов, несмотря на все попытки, не получается улучшить комплаентность. Лечащих врачей в подобных случаях просят не принимать низкую комплаентность на свой счет. Никого не должно оскорблять, что пациент не хочет пользоваться успехами медицины. Несмотря на то, что иногда очень сложно принять другие взгляды на жизнь, в том числе в вопросах болезни и лечения, врач должен проявлять толерантность и понимание. Настаивать на принципах традиционной медицины чаще всего не имеет смысла. Оказывать давление на

210 Антиретровирусная терапия (АРТ)

пациента – еще меньше смысла. Важно отметить, что пациент в таких случаях четко отстаивает свою точку зрения и хорошо ее обосновывает.

На вопрос о том, нужно ли назначать АРТ некомплаентным пациентам, не всегда легко ответить. С одной стороны, есть пациенты, которым будет полезна даже неэффективная терапия; с другой стороны, эти препараты имеют крайне высокую стоимость и не должны раздаваться пациентам необдуманно. При периодическом приеме может развиваться и резистентность вируса, которая в последующем передается другим лицам. Если низкая комплаентность выявляется уже при первой беседе с пациентом, врач должен вести себя сдержанно. Нужно быть начеку в отношении криминальных махинаций – от пациентов поступает множество сообщений о сделках с фармацевтами (паршивая овца найдется в любом стаде!), которые в обмен на рецепт выдавали пациентам другие препараты (в том числе метадон) или деньги. Выписка рецепта должна быть указана в документации. При наличии обоснованных сомнений в комплаентности и честности пациента можно назначить анализ на измерение плазменной концентрации препаратов (по возможности без предупреждения).

Секта дуесбергианцев

Особым случаем является отказ пациента от АРТ из принципа. Часто эти пациенты «лечатся» у таких же врачей, направляющих пациентов по неверному пути и называющих себя «дуесбергианцами» (в честь американского вирусолога-диссидента Питера Дуесберга, который все еще отрицает связь между заражением ВИЧ и заболеванием СПИДом). Часто тяжело видеть таких пациентов, осознанно ведущих себя к смерти. Ниже приведен пример из реальной клинической практики:

40-летний пациент, давно знающий о наличии у себя ВИЧ-инфекции, никогда не получал АРТ и поступил в стационар с уровнем CD4 30 клеток/мкл и токсоплазмозом головного мозга, который разрешился через 4 недели экстренной терапии. Будучи полностью адекватным в психическом плане, пациент категорически отказался от начала настоятельно рекомендуемой АРТ, поскольку ранее семейный врач обоснованно отговорил его от этого («от AZT можно умереть, да и другие препараты не лучше»). Профилактическую терапию токсоплазмоза он также не мог продолжать, тем более что с первого дня пребывания в больнице он страдал от поноса (примечание: криптоспоридиоз?), проблем с кожей (себорейный дерматит, молочница?) и быстрой потери массы тела (MAC?). Он считал, что ему нужно просто немного отдохнуть.

В таких случаях, как этот, мы просим пациента подписать информированное согласие. Каждый пациент может и должен принимать решение самостоятельно (если он психически адекватен), однако он должен быть в достаточной мере информирован о том, что он делает. Важно сказать пациенту следующее: «Если вы передумаете (и это естественно, если не брать в расчет вышеуказанный саркастический пример, когда у пациента возник рецидив токсоплазмоза), приходите снова!» Наш опыт свидетельствует о том, что содержательная дискуссия с врачами-дуесбергианцами ни к чему не приводит. Картина мира этих сектантов чрезвычайно замкнута. Спор против подобных молитве «древнейших принципов» – это только пустая трата времени и сил.

К счастью, подобные случи стали встречаться реже. Первоначально распространившиеся скептические взгляды на АРТ заметно уменьшилась вследствие выдающихся успехов последних лет. И (слава Богу) о Петере Дуесберге стали меньше говорить, по крайней мере, о его взглядах на ВИЧ. В настоящее время количество последователей секты сокращается.

Резистентность

До начала АРТ должен быть выполнен как минимум один генотипический анализ на резистентность. В Европе около 10-15 % пациентов имеют ранее существующие мутации резистентности, переданные им при заражении вирусом, хотя пациент еще не получал АРТ (см. главу, посвященную резистентности). Эта резистентность, естественно, должна

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 211

учитываться при выборе терапии. Наличие даже одной мутации, такой как, к примеру, K103N, уже могло бы серьезно пошатнуть схему терапии на основе ННИОТ, кроме того, существует опасность, что вскоре возникнут новые мутации. У лиц, давно страдающих ВИЧ-инфекций, но не получавших лечения, могут использоваться старые результаты анализа, поскольку некоторые мутации, снижающие способность к репликации (к примеру, M184V), могут исчезать с течением времени. В ходе повторного анализа они могли бы быть не выявлены, поэтому результат раннего анализа будет потенциально точнее. Если до настоящего времени анализ на наличие резистентности не проводился, следует мотивировать пациента на данное обследование.

Сопутствующие заболевания

До начала терапии следует уточнить вопрос о наличии сопутствующих заболеваний (сбор анамнеза, обследование). Эта информация имеет большое значение для последующего выбора типа АРТ (Таблица 6.2).

Несколько примеров: пациенты с диареей не должны получать усиленные ИП. При заболеваниях почек следует соблюдать осторожность в назначении тенофовира, который входит в состав всех комбинаций фиксированных доз. Прием атазанавира также потенциально ассоциирован с нарушением функции почек (Mocroft 2010). При панкреатите или полинейропатии противопоказан DDI (в рамках первичной терапии он и без того редко применяется). Латентный сахарный диабет на фоне приема ИП может стать инсулинпотребным. Пациентам с клиническими проявлениями остеопороза следует избегать приема тенофовира.

Некоторые эксперты рекомендуют избегать назначения абакавира пациентам с инфарктом миокарда (Behrens 2010), однако новые данные по этому вопросу являются противоречивыми (см. раздел, посвященный Абакавиру). Также следует обращать внимание на наличие заболеваний печени, таких как хронический гепатит. Риск тяжелых проявлений гепатотоксичности теоретически повышается при приеме невирапина или ритонавира (Sulkowski 2000). Однако у наших ко-инфицированных пациентов мы этого не наблюдаем

(Mauelshagen 2012).

При наличии HBV-коинфекции нужно назначать 3TC или (еще лучше) тенофовир+FTC, активные в отношении HBV (Avihingsanon 2010). На фоне приема тенофовира возможен долгосрочный контроль HBV-инфекции в течение нескольких лет (de Vries-Sluijs 2010). Тем не менее, в схему АРТ нужно всегда включать два препарата, активных в отношении HBV, чтобы избежать развития резистентности HBV: так при гепатите В лучше не применять препараты Комбивир® или Кивекса® (в них содержится только относительно слабый 3TC) до тех пор, пока в практику не будут внедрены дополнительные препараты для лечения HBV-инфекции. Наконец, следует учитывать потенциальное желание иметь детей, поэтому женщинам детородного возраста следует на всякий случай отказаться от эфавиренза.

Таблица 6.2: Сопутствующие заболевания, при которых следует соблюдать осторожность в отношении назначения определенных препаратов. Эти указания не следует воспринимать как абсолютные противопоказания, разумеется, они имеют значение не только для первичной терапии

212 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Таблица 6.2: Сопутствующие заболевания, при которых следует соблюдать осторожность в отношении назначения определенных препаратов. Эти указания не следует воспринимать как абсолютные противопоказания, разумеется, они имеют значение не только для первичной терапии (продолжение)

Заболевание

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и наркотиками

Лекарственные взаимодействия играют важную роль в выборе схемы терапии. Следует различать взаимодействие антиретровирусных препаратов между собой и с препаратами для терапии сопутствующих заболеваний (см. главу Лекарственные взаимодействия). Часто о них известно мало. Насколько сильными могут быть эти взаимодействия, поясняют результаты исследования, в котором изучались взаимодействия АРП и липидоснижающих препаратов. У здоровых субъектов на фоне приема ритонавира или саквинавира наблюдалось повышение плазменной концентрации симвастатина на 3,059 % (Fichtenbaum 2002). Продолжает возрастать количество сообщений о тяжелых случаях рабдомиолиза при приеме различных статинов в сочетании с такими ИП, как атазанавир или лопинавир (обзор: Chauvin 2013), поэтому в целом настороженность в отношении усиленных ИП оправдана. Также описаны тяжелые побочные эффекты на фоне химиотерапии, прежде всего, с применением винка-алкалоидов. Они не должны комбинироваться с фармакоэнхансерами, такими как ритонавир или кобицистат. Это же относится к некоторым ИП и препаратам для лечения гепатита, а также ПППД (к примеру, даклатасвир).

С АРП не следует комбинировать ряд различных лекарственных веществ, поскольку это может приводить к значительным взаимодействиям, выраженность которых может не поддаваться количественной оценке. Сюда относятся, в том числе, определенные контрацептивы. Даже те препараты, для которых, на первый взгляд, наличие проблем не предполагается, могут играть отрицательную роль: так при одновременном приеме капсул с чесночным маслом плазменная концентрация саквинавира снижается приблизительно в два раза (Piscitelli 2002). При одновременном применении стероидсодержащих противоастматических препаратов и ИП наблюдались случаи синдрома Кушинга (Saberi 2013), и даже такое внешне безвредное вещество, как витамин С, может в значительной мере снижать плазменную концентрацию индинавира (Slain 2005).

Также проблемой может быть прием маркумара; ритонавир значительно снижает его плазменную концентрацию (Llibre 2002). К другим типичным «проблемным» медикаментам относятся средства против мигрени, прокинетики и седативные/снотворные препараты. На фоне одновременного приема эрготамина и ритонавира описаны случаи летальных исходов (Pardo 2003). Также опасность представляет одновременный прием АРП и ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил), подробную информацию см. в главе

Сексуальная дисфункция при ВИЧ/СПИДе.

Наркотики или алкоголь также могут взаимодействовать с антиретровирусными препаратами (обзор: Neuman 2006, Maas 2006). К примеру, при приеме невирапина и эфавиренза на фоне заместительной терапии метадоном может значительно повышаться потребность в метадоне. В меньшей мере это относится к ритонавиру и нелфинавиру. Данные по лопинавиру являются неоднородными, при его приеме может потребоваться коррекция дозы. Ралтегравир, напротив, по-видимому, не оказывает подобного эффекта

(Anderson 2010).

Другие лекарственные взаимодействия приводят к еще более опасным последствиям. Так были опубликованы данные о нескольких случаях смерти на фоне одновременного приема