ВИЧ-инфекция

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 213

ритонавира и амфетамина или MDMA/экстази, а также популярного наркотика «свободного времени» гамма-гидроксибутирата (Самсонит® или «жидкий экстази») (Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). В частности, ритонавир ингибирует метаболизм амфетамина (или MDMA/экстази), кетаминов и ЛСД (обзор: Antoniou 2002). Таким образом, до начала терапии врач и пациент должны провести открытую беседу о наркотиках. В то же время марихуана и гашиш (THC), вероятно, обладают крайне низким потенциалом лекарственных взаимодействий (Kosel 2002). Очевидно, что амфетамины особенно вредны для ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе ввиду их нейротоксичности (Chana 2006).

На данном этапе выбрать какой-либо конкретный препарат нельзя. Многие из них упомянуты в разделах, посвященных отдельным лекарственным средствам, и главе «Лекарственные взаимодействия». Тем не менее, рекомендуется всегда руководствоваться специальной информацией. Начало АРТ – это хороший повод поразмышлять над терапией сопутствующих заболеваний.

Добавочная токсичность

При выборе схемы терапии также должна приниматься во внимание добавочная токсичность. При потребности в применении миелотоксичных препаратов (валганцикловир или ко-тримоксазол) необходимо соблюдать осторожность в назначении AZT. При применении интерферонов и рибавирина в рамках лечения гепатита С обязательно следует избегать приема DDI, а по возможности также AZT и D4T. В основном, эти нуклеозидные аналоги больше не должны применяться из-за их потенциальной токсичности. При приеме потенциально нефротоксичных препаратов следует, прежде всего, соблюдать осторожность в отношении тенофовира. Кобицистат и долутегравир, не являясь нефротоксичными сами по себе, могут вызывать ингибирование канальцевой секреции креатинина с ложным снижением СКФ, это может затруднять мониторинг ранее существующих заболеваний почек.

Наконец, при потребности в противоинфекционной профилактике ко-тримоксазолом или другими сульфаниламидами является неблагоприятным применение потенциально аллергенных средств в рамках первичной АРТ. К ним относятся все ННИОТ, абакавир, а также дарунавир и фосампренавир. От этих АРП лучше отказаться в пользу «спокойной» профилактики, в конце концов, есть выбор других препаратов. В противном случае может быть тяжело безошибочно идентифицировать, на какой именно лекарственный препарат возникла сыпь.

В целом токсичность новых антиретровирусных препаратов, в сравнении с предшествующими, значительно снижена. Частота отмены препаратов вследствие нежелательных явлений также значительно снизилась (см. главу, посвященную побочным эффектам).

Литература, касающаяся приверженности лечению и практических аспектов первичной терапии

Anderson MS, Mabalot Luk JA, Hanley WD, et al. Effect of Raltegravir on the Pharmacokinetics of Methadone. J Clin Pharmacol 2010, 50:1461-6.

Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598613.

Avihingsanon A, Lewin SR, Kerr S, et al. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine compared with emtricitabine alone in antiretroviral-naive HIV-HBV coinfection in Thailand. Antivir Ther 2010, 15:917-22. Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010, 23:9-14.

Berg KM, Litwin A, Li X, Heo M, Arnsten JH. Drug Alcohol Depend 2011, 113:192-9. Directly observed antiretroviral therapy improves adherence and viral load in drug users attending methadone maintenance clinics: a randomized controlled trial.

Berg KM, Litwin AH, Li X, Heo M, Arnsten JH. Lack of sustained improvement in adherence or viral load following a directly observed antiretroviral therapy intervention. Clin Infect Dis 2011, 53:936-43.

Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9.

Chauvin B, Drouot S, Barrail-Tran A, Taburet AM. Drug-Drug Interactions Between HMG-CoA Reductase Inhibitors (Statins) and Antiviral Protease Inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2013 May 24.

214 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Chung MH, Richardson BA, Tapia K, et al.A randomized controlled trial comparing the effects of counseling and alarm device on HAART adherence and virologic outcomes. PLoS Med 2011, 8:e1000422.

Collier AC, Ribaudo H, Mukherjee AL, et al. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy.J Infect Dis 2005, 192:1398-406.

de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Hansen BE, et al. Long-term therapy with tenofovir is effective for patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus. Gastroenterology 2010, 139:1934-41. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.

Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI 2001, Chicago, USA.

Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. J AIDS 2002, 30:105-10.

Glass TR, De Geest S, Weber R, etal. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIVInfected Patients: The Swiss HIV Cohort Study. J AIDS 2006, 41:385-392.

Gross R, Tierney C, Andrade A, et. Modified directly observed antiretroviral therapy compared with self-administered therapy in treatment-naive HIV-1-infected patients: a randomized trial. Arch Intern Med 2009, 169:1224-32. Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine.Antivir Ther 2000, 5:19.

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4.

Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2.

Kenya S, Chida N, Symes S, Shor-Posner G. Can community health workers improve adherence to highly active antiretroviral therapy in the USA? A review of the literature. HIV Med 2011, 12:525-34.

Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50.

Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med 1998, 129:573-8.

Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3.

Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43.

Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:358-63. Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21.

Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81.

Mauelshagen A, Horst HAH, Stellbrink HJS, Hoffmann C. Long-term safety and tolerability of nevirapine and efavirenzcontaining regimens in HIV/HCV-coinfected patients. Journal of the International AIDS Society 2012, 15(Suppl 4):18416 Miller LG, Liu H, Hays RD, et al. How well do clinicians estimate patients' adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002; 17: 1-11.

Mocroft A, Kirk O, Reiss P, De et al. Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV-positive patients. AIDS 2010, 24:1667-78.

Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials 2001, 2:323-9.

Nachega JB, Chaisson RE, Goliath R, et al. Randomized controlled trial of trained patient-nominated treatment supporters providing partial directly observed antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:1273-80.

Nahvi S, Litwin AH, Heo M, Berg KM, Li X, Arnsten JH. Directly observed antiretroviral therapy eliminates adverse effects of active drug use on adherence. Drug Alcohol Depend. 2012, 120:174-80.

Nelson M, Girard PM, Demasi R, et al. Suboptimal adherence to darunavir/ritonavir has minimal effect on efficacy compared with lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-infected patients: 96 week ARTEMIS data. J Antimicrob Chemother 2010, 65:1505-9.

Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463. Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3.

Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133:21-30.

Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8.

Pop-Eleches C, Thirumurthy H, Habyarimana JP, et al. Mobile phone technologies improve adherence to antiretroviral treatment in a resource-limited setting: a randomized controlled trial of text message reminders. AIDS 2011, 25:825-34. Saberi P, Phengrasamy T, Nguyen DP. Inhaled corticosteroid use in HIV-positive individuals taking protease inhibitors: a review of pharmacokinetics, case reports and clinical management. HIV Med 2013, 14:519-29. Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den „AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, Moore RD, Gallant JE. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Clin Infect Dis 2003;37:1112-8.

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 215

Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70.

Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal.

Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitorbased antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004, 18:2277-84.

Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.

Turner BJ. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. J Infect Dis 2002; 185 Suppl 2: S143-51. Wood E, Hogg RS, Yip B, et al.The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 35:261-8.

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 217

Таблица 6.4: Рандомизированные исследования по сравнению различных классов лекарственных средств у наивных пациентов

218 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Таблица 6.4: Рандомизированные исследования по сравнению различных классов лекарственных средств у наивных пациентов (продолжение)

Небольшие исследования, исследования, проведенные в бедных странах или отдельные

Примечания: применялись различные базовые комбинации на основе НИОТ (иногда рандомизированно), иногда в исследовании существовали другие группы. ВН = вирусологическая неудача, НЯ = нежелательные явления. Результаты исследования MERIT не представлены. Маравирок не зарегистрирован как препарат для первичной терапии.

В большинстве исследований по сравнительной оценке различных классов лекарственных препаратов противовирусная мощность была в некоторой мере сравнима в отношении частоты снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения. Даже если регистрировались некоторые различия, прежде всего, в отношении переносимости, полученные к настоящему моменту результаты недостаточны для того, чтобы ухудшить мнение о каком-либо из трех классов лекарственных препаратов.

ННИОТ в сравнении с ИП/s

Тем не менее, в исследовании ACTG 5142 после 96 недель лечения было установлено превосходство эфавиренза над лопинавиром/r (более 12 % имели вирусную нагрузку менее 50 копий/мл). На фоне неудачи АРТ резистентность регистрировалась чаще, чем в группе LPV/r, кроме того, при приеме LPV/r в большей степени возрастало количество клеток CD4. Так в исследовании ACTG 5142 было установлено, что ННИОТ потенциально несколько более эффективны, чем усиленные ИП, поскольку они несколько лучше переносятся. Однако на фоне приема ННИОТ резистентность развивается быстрее и чаще, чем на фоне приема ИП, что, вероятно, обусловлено низким барьером к развитию резистентности. Этот феномен наблюдался и в других исследованиях, таких как FIRST, ARTEN и ACTG 5202 (Gardner 2008, Soriano 2011).

(Таблица 6.5). Все пациенты получали либо один ННИОТ, либо один усиленный ИП, кроме того, все пациенты получали 3TC или FTC. Вирусологические неудачи регистрировались с одинаковой частотой: 4,9 % в группе ННИОТ, 5,3 % в группе ИП (p=0,50). Тем не менее, у пациентов с вирусологической неудачей были выявлены существенные различия в отношении генотипической резистентности. Мутации обнаруживались значительно чаще на фоне приема ННИОТ. Это было верно как для ключевых мутаций резистентности к НИОТ, таких как M184 и K65R, так и для мутаций резистентности к ННИОТ и ИП.

Таблица 6.5: Резистентность на фоне неудачи первичной терапии, содержащей ННИОТ или ИП, процентные доли (Gupta 2008)

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 219

ИИ в сравнении с ННИОТ или ИП

Вкрупных рандомизированных исследованиях STRTMRK, GS102 и SINGLE три различных ингибитора интегразы (ралтегравир, элвитегравир/c и долутегравир) сравнивались с препаратом для стандартной терапии эфавирензом (Rockstroh 2011, Wohl 2014, Walmsley 2013). Все три ингибитора интегразы имели более высокую переносимость, эфавиренз уступал им, прежде всего, на основании более высокой частоты отмены препарата вследствие нежелательных эффектов со стороны ЦНС, в случае с долутегравиром в исследовании SINGLE наблюдаемое превосходство было четко выраженным.

Висследованиях FLAMINGO, GS103 и ACTG 5257 ингибиторы интегразы сравнивались с усиленными ИП, такими как атазанавир/r и дарунавир/r (Clotet 2014, Clumeck 2014, Landovitz (2014). При этом долутегравир и ралтегравир характеризовались превосходством, прежде всего, в отношении переносимости, что также отражалось на общем ответе на лечение.

Тем не менее, в этих исследованиях следует обратить внимание на то, что переносимость зависит от соответствующих условий проведения исследования – так во многих исследованиях последнего времени бросается в глаза повышение частоты отмены эфавиренза вследствие нежелательных явлений со стороны ЦНС – в исследовании SINGLE данный показатель составил 10 %! Вероятно, при увеличении выбора «граница толерантности» для пациентов и врачей снижается, поэтому, по понятным причинам, отмена плохо переносимой терапии происходит в более ранние сроки, чем раньше.

Как выглядят результаты данного исследования в отношении основных конечных точек при вирусологической неудаче с развитием резистентности? Результаты применения таких ингибиторов интегразы, как ралтегравир и элвитегравир, указывают на то, что при первичной терапии имеется тенденция к снижению резистентности (1-2 %), по сравнению с применением ННИОТ (согласно результатам исследования она составляет 1-9 %). Тем не менее, в сравнении с ИП частота развития резистентности несколько выше. К примеру, один из случаев был зарегистрирован в трехгрупповом исследовании ACTG 5257 (или ARDENT). Ралтегравир превосходил дарунавир/r и атазанавир/r (оба ИП), прежде всего, в отношении переносимости (Landovitz 2014), однако на фоне приема ралтегравира наблюдалось несколько больше случаев развития резистентности (18/603 = 3 %).

Для нового ингибитора интегразы долутегравира, напротив, до сих пор не было выявлено случаев развития резистентности, вероятно, его барьер к развитию резистентности такой же высокий, как и у ИП. В исследовании FLAMINGO не было обнаружено ни одной мутации резистентности у пациентов с неудачей в лечении ни на фоне приема долутегравира, ни на фоне приема дарунавира/r. Для терапии ВИЧ-инфекции – это абсолютное новшество (Clotet 2014). Таким образом, каждая стратегия по-прежнему имеет свои «за» и «против» – соревнование за лучшую схему первичной терапии продолжается.

При этом следует предостеречь от так называемого «прямого перекрестного сравнения результатов» различных исследований. Лечащие врачи могут охотно использовать этот метод в качестве маркетинговой стратегии, чтобы продемонстрировать особую эффективность определенного типа АРТ («мы единственные достигли более чем 90%-ной частоты ответа на лечение в нашем исследовании»). В ходе систематического анализа результатов 10 крупных рандомизированных исследований, в которых принял участие 2341 наивный пациент, было установлено, что на фоне терапии AZT+3TC+эфавиренз частота успеха в лечении (снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл после 48 недель лечения, согласно данным ITT-анализа) составила от 37 до 77 % (заметьте, как варьирует частота ответа на одну и ту же комбинацию у наивных пациентов). Также в значительной мере различалась частота нежелательных явлений.

Подобные различия, вероятно, обусловлены использованием гетерогенных популяций пациентов и дизайнов исследований (различные определения неудачи в лечении), а также различиями приверженности лечению (Hoffmann 2007). Дополнительными факторами, которые могут играть роль, являются опыт лечащего врача и переносимость терапии.

220 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Далее будут подробно обсуждаться различные стратегии первичной терапии. К ним относятся:

2 НИОТ + один ННИОТ

2 НИОТ + один ингибитор протеазы

2 НИОТ + один ингибитор интегразы

Экспериментальные комбинации («нуклеозид-сберегающая терапия», а также методы интенсивного лечения)

3-4 НИОТ («трехкомпонентная нуклеозидная терапия», «четерехкомпонентная нуклеозидная терапия»)

Проблематичные варианты первичной терапии, которых следует избегать

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 221

1. 2 НИОТ + один ННИОТ

ННИОТ-содержащие режимы по своей противовирусной активности как минимум аналогичны комбинациям на основе ИП. Во многих рандомизированных исследованиях ННИОТ показали хороший результат: так схемы терапии на основе эфавиренза характеризовались превосходством над схемами терапии, содержащими усиленные ИП, такими как индинавир или нелфинавир (Staszewski 1999, Robbins 2003), и были как минимум аналогичны схемам терапии на основе лопинавира/r (Riddler 2008) или атазанавира/r (Daar 2011). Схемы терапии на основе эфавиренза характеризовались неполным превосходством над схемами терапии, содержащими ингибиторы интегразы, прежде всего, над долутегравиром (Rockstroh 2011, Walmsley 2013, Wohl 2014). Схемы терапии на основе невирапина были абсолютно равноценны схемам терапии на основе атазанавира/r или лопинавира/r (Soriano 2011, Lockman 2012). Однако данные варианты терапии не изучались в сравнении с ингибиторами интегразы, данных так же мало, как для режимов терапии на основе рилпивирина.

Преимуществами ННИОТ-содержащих режимов терапии являются небольшое количество принимаемых таблеток и хорошая долгосрочная переносимость. Тем не менее, в отличие от ИП, отсутствуют исследования по оценке клинических конечных точек. Отрицательной особенностью ННИОТ является быстрое развитие резистентности, что теоретически могло бы считаться недостатком для пациентов с высокой виремией – тем не менее, это до сих пор не доказано в клинических исследованиях. Однако резистентность при вирусологической неудаче на фоне приема ННИОТ встречалась в целом чаще, чем на фоне приема ИП (Gupta 2008, см. выше).

При приеме любых ННИОТ нередко могут наблюдаться аллергические реакции, но на фоне приема невирапина они, вероятно, возникают чаще, чем на фоне приема эфавиренза или рилпивирина. Поэтому доза невирапина должна титроваться, кроме того, данный препарат следует применять с осторожностью у иммунокомпетентных пациентов с высоким уровнем клеток CD4. Что касается приема эфавиренза, следует упомянуть нарушения со стороны ЦНС и тератогенный эффект. В исследовании 2NN между эфавирензом и невирапином в комбинации с D4T+3TC отсутствовали значимые различия в отношении эффективности (van Leth 2004). По-видимому, при высокой вирусной нагрузке рилпивирин действует несколько слабее.

TDF+FTC плюс эфавиренз: это одна из часто используемых комбинаций, в том числе представленная в форме комбинированного таблетированного препарата Атрипла®. В течение многих лет она была стандартом терапии и применялась в многочисленных рандомизированных исследованиях в качестве терапии контрольной группы, вследствие чего она характеризуется несколько большим количеством данных. В течение последних лет данную комбинацию стали применять меньше, поскольку возрастает количество случаев прекращения терапии вследствие типичных для эфавиренза нежелательных явлений со стороны ЦНС. Ранее допустимые проблемы, такие как нарушение сна и головокружение, уже не воспринимаются так, как раньше. Это привело к тому, что изначально очень хорошие результаты (в сравнении с рилпивирином и ИП) перестали считаться таковыми (в сравнении с ингибиторами интегразы, см. выше). Несмотря на аналогичную биоэквивалентность, зарегистрированные показания для применения препарата Атрипла® ограничены пациентами «с вирусной нагрузкой...< 50 копий/мл... на протяжении более чем трех месяцев». Кроме того, «следует знать о том, что обязательным критерием является отсутствие в вирусном штамме мутаций, которыми обусловлена значительная резистентность к трем компонентам препарата Атрипла®». Ввиду потенциальной регрессии нужно обращать внимание на несколько преувеличенные ограничения по назначению препарата, тем более что прием TDF+FTC (Трувада®) и эфавиренза (Сустива®) означает увеличение количества таблеток, принятых в течение дня, лишь на одну. Кроме того, в ближайшее время следует рассматривать возможность применения генерических препаратов

222 Антиретровирусная терапия (АРТ)

эфавиренза, поскольку истекает срок действия патента. В качестве альтернативы FTC можно также использовать 3TC, который также существует в генерической форме. В двойном слепом рандомизированном исследовании 903 эта комбинация характеризовалась менее выраженной токсичностью, чем D4T+3TC + эфавиренз (Gallant 2004). Тем не менее, она применяется крайне редко, поскольку отсутствуют комбинированные препараты, содержащие TDF+3TC.

TDF+FTC плюс невирапин: Все еще используется часто, однако данных значительно меньше, чем по эфавирензу. В небольших исследованиях наблюдался повышенный риск неудачи в лечении и развития резистентности, особенно при высокой вирусной нагрузке (Lapadula 2008, Rey 2009). В крупном исследовании ARTEN на фоне приема комбинации TDF+FTC+невирапин наблюдалось повышение риска развития резистентности, однако эффективность при этом была сравнима с наблюдаемой на фоне приема комбинации TDF+FTC+атазанавир/r (Soriano 2011). У африканских женщин она была практически такой же, как у схемы терапии на основе лопинавира/r, однако для последней было характерно некоторое повышение частоты случаев отмены вследствие нежелательных явлений. Невирапин, прием которого в течение первых недель характеризуется определенным риском тяжелых аллергических реакций и проявлений гепатотоксичности, обеспечивает, в частности, улучшение липидного профиля (Podzamczer 2012) и отличную долгосрочную переносимость. С 2011 года существуют таблетки невирапина замедленного высвобождения, которые можно принимать один раз в сутки. Для старой таблетированной формы, представляющей собой таблетки по 200 мг, предназначенные для приема 2 раза в сутки, доступны генерические аналоги, стоимость которых значительно ниже.

TDF+FTC плюс рилпивирин: С момента регистрации комбинированного таблетированного препарата Эвиплера® в ноябре 2011 года возможности терапии расширились. В двойном слепом рандомизированном исследовании (ECHO) эта комбинация была практически так же эффективна, как TDF+FTC+эфавиренз, но ее применение сопровождалось некоторым улучшением переносимости в плане улучшения липидного профиля и снижения количества нежелательных явлений со стороны ЦНС (Molina 2011, Cohen 2011). В исследовании STaR препарат Эвиплера® с вирусологической точки зрения был эквивалентен конкурентному препарату Атрипла® но характеризовался более высокой переносимостью: через 48 недель лечения частота прекращения терапии составила 2,5 % и 8,7 % соответственно (Cohen 2014). Липидный профиль при этом был лучше, чем наблюдавшийся на фоне приема эфавиренза (Tebas 2014). Тем не менее, случаи развития резистентности или вирусологических неудач на фоне резистентности регистрировались несколько чаще, особенно у пациентов с высокой виремией. В связи с этим официальное применение препарата Эвиплера® ограничено наивными пациентами с вирусной нагрузкой менее 100 000 копий/мл. Принимать препарат рекомендуется одновременно с приемом пищи, чтобы обеспечить достаточную резорбцию. Это может представлять собой проблему для отдельных пациентов.

ABC+3TC плюс эфавиренз: После внедрения в практику HLA-типирования, которое может достоверно позволить избежать РГЧ на фоне абакавира, эта комбинация рассматривается в качестве альтернативы первичной терапии. Комбинация ABC+3TC+эфавиренз успешно изучалась во многих крупных рандомизированных исследованиях, таких как CNA30024 (DeJesus 2004), ZODIAC (Moyle 2005) и ABCDE (Podzamczer 2006). Тем не менее, в новых исследованиях, таких как ACTG 5202 и ASSERT, зарегистрировано некоторое снижение эффективности, по сравнению с контрольной схемой терапии (Post 2010, Daar 2011). В исследовании ASSERT наблюдалось меньше нежелательных явлений со стороны почек и костной ткани, чем на фоне применения комбинации TDF+FTC (Post 2010, Stellbrink 2010). Для комбинации ABC+3TC в сочетании с невирапином или рибавирином данные практически отсутствуют.