ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 123

Какие еще последствия могла бы иметь блокада рецепторов CCR5? Несмотря на то, что пациенты с врожденным дефектом гена Δ32 являются вполне здоровыми, существуют подозрения, что медикаментозная блокада этих рецепторов будет иметь отрицательные последствия, поскольку хемокиновый рецептор все же должен выполнять какую-то необходимую функцию. В связи с этим люди, имеющие делецию Δ32, изучаются в многочисленных исследованиях с целью получения ответа на вопрос о том, наблюдается ли у них повышение (или снижение) частоты определенных заболеваний, по сравнению с людьми, не имеющими данного генетического дефекта. Интенсивнее всего обсуждается вопрос об увеличении у них частоты таких вирусных заболеваний, как лихорадка Западного Нила (Glass 2006) и клещевой энцефалит (Kindberg 2008). По-видимому, наличие делеции Δ32 обеспечивает протективный эффект в отношении ревматических заболеваний (Prahalad 2006), в связи с чем уже изучалось применение маравирока при ревматоидном артрите, однако исследования были безрезультатными (Fleishaker 2012). В целом, результаты исследований являются гетерогенными, что не позволяет говорить о наличии четкой взаимосвязи между наличием генного дефекта и определенными заболеваниями. Однако ввиду того, что исследования по антагонистам CCR5 являются ограниченными по времени, следует соблюдать осторожность. Кроме того, стыковка с рецептором и его блокада могли бы вызывать аутоиммунные реакции. На модели обезьян до настоящего времени этого не наблюдалось (Peters 2005). Также обсуждается отрицательный эффект при вакцинации (Roukens 2009). В ходе анализа, обобщающего результаты исследований I-II фазы, в которых применялся маравирок, отрицательного воздействия на иммунную функцию выявлено не было (Ayoub 2007). Первоначальные сообщения об опухолевых заболеваниях, полученные в одном из исследований по викривироку (Gulick 2007), не были подтверждены в дальнейших исследованиях.

Иммуномодуляция под действием антагонистов CCR5?

Ранние наблюдения, свидетельствующие о том, что маравирок обеспечивает более выраженный подъем уровня клеток CD4, чем другие препараты, привели нас к тезису о том, что антагонисты CCR5 могут обладать потенциальным иммуномодулирующим эффектом. Тем не менее, результаты изучения эффекта дополнительного введения препарата при плохом восстановлении иммунитета лишили каких-либо иллюзий (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Hunt 2013). В ходе метаанализа не было зарегистрировано признаков повышения уровня клеток CD4 (Pichenot 2012). Наблюдался положительный эффект в отношении иммунной активации (Funderburg 2010, Wilkin 2010+2011) и формирования латентных вирусных резервуаров (Gutierrez 2010). Однако отсутствие экспериментальных исследований не позволяет сделать четкие выводы.

Отдельные лекарственные средства (не зарегистрированные препараты см. в 3 разделе главы, посвященной АРТ)

Маравирок (Целзентри®, США: Зельцентри®) – это первый и до настоящего времени единственный антагонист CCR5, который в сентябре 2007 года был зарегистрирован в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции. Маравирок аллостерически связывается с рецептором, не просто занимая его активный центр, но и вызывая пространственные изменения молекулы рецептора путем связывания с трансмембранным карманом, что приводит к затруднению процесса связывания вирусных белков с рецептором (см. Рисунок 2). После 10-15 дней монотерапии маравироком вирусная нагрузка снижается приблизительно на 1,6 Log (Fätkenheuer 2005).

Для регистрации препарата было проведено два практически идентичных исследования III фазы, MOTIVATE-1 (США, Канада) и -2 (Европа, Австралия, США). В них приняли участие 1049 пациентов, ранее получавших различные схемы лечения, являющихся носителями вирусов R5-типа и имеющих вирусную нагрузку не менее 5000 копий/мл.

124 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Критерием включения в исследования было предшествующее лечение препаратами трех классов и/или наличие резистентности к препаратам трех классов (Gulick 2008, Fätkenheuer 2008). В рамках «оптимизированной», в зависимости от резистентности, терапии пациенты получали 300 мг маравирока 1 раз в сутки, 150 мг маравирока 2 раза в сутки или плацебо. Тем не менее, в данных исследованиях было недопустимым назначение таких лекарственных препаратов, как дарунавир или ралтегравир. После 48 недель лечения доля пациентов с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл в группах маравирока была значительно выше, чем в группе плацебо (46 %, 43 % и 17 % соответственно). Данный эффект наблюдался также при повышении вирусной нагрузки и множественной резистентности (Fätkenheuer 2008) и сохранялся после 96 недель лечения (Hardy 2010). Переносимость не отличалась от наблюдаемой в группе плацебо. Кроме того, у половины пациентов без вирусологического успеха не наблюдалось отрицательных последствий, обусловленных сдвигом в сторону X4-вирусов вследствие селекции.

Применение маравирока также изучалось у наивных пациентов (Cooper 2010, Sierra-Madero 2010). В исследовании MERIT, в котором принял участие 721 пациент, изучался прием AZT+3TC в комбинации с эфавирензом или маравироком в дозе 300 мг 2 р/сутки (группа, получавшая маравирок 1 р/сутки, преждевременно прекратила лечение из-за низкой эффективности). При этом чаще наблюдались вирусологические неудачи (11,9 % и 4,2 % соответственно). Несмотря на четко выраженное увеличение количества клеток CD4, первичная цель исследования, предусматривающая подтверждение отсутствия превосходства эфавиренза, не была полностью достигнута. Удивителен тот факт, что различия в эффективности были зарегистрированы только в странах Южного полушария. Кроме того, ретроспективный анализ показал, что почти у 4 % пациентов группы маравирока в течение нескольких недель между выполнением скрининга и исходной точкой исследования наблюдался сдвиг вирусных форм от R5-тропизма в сторону двойного тропизма. Это сопровождалось особенно выраженным снижением ответа на лечение. Результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что различия между маравироком и эфавирензом при усовершенствовании тактики анализа на тропизм не носят клинически значимого характера (Cooper 2010, Swenson 2011, McGovern 2013). В связи с этим в ноябре 2009 года FDA дало разрешение на регистрацию маравирока в качестве препарата для лечения наивных пациентов. Однако европейская регуляторная организация EMEA сочла имеющиеся данные недостаточными, поэтому в странах Европы регистрация препарата была ограниченной. К сожалению, в 2014 году была завершена попытка реализации стратегии экономии нуклеозидных препаратов путем применения терапии маравирок+дарунавир/r из-за более низкой эффективности в сравнении со стандартной терапией (Stellbrink 2014).

Маравирок крайне хорошо переносится. К настоящему моменту получены 5-летние данные наблюдения (Gulick 2014). В исследовании MERIT частота отмены вследствие побочных эффектов составила только 4,2 %, в то время как на фоне приема эфавиренза – 13,6 %. Также наблюдались более благоприятные изменения липидного профиля (MacInnes 2011). Гепатотоксичность, которая была зарегистрирована у не используемого в настоящее время антагониста CCR5 аплавирока, по-видимому, отсутствует у маравирока, она не наблюдается даже у пациентов с уже имеющимися поражениями печени (Abel 2009).

Каково действие препарата при отсутствии вирусов R5-типа? В двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы, проведенном с участием 113 пациентов, ранее получавших лечение, после 24 недель терапии активность препарата была ограниченной, как и следовало ожидать. Значимого противовирусного действия, в сравнении с плацебо, выявлено не было, однако было зарегистрировано неожиданно резкое увеличение количества клеток CD4 (Saag 2009).

Информация о резистентности до настоящего времени остается ограниченной. Очевидно, полную резистентность обеспечивают мутации в V3-петле соответствующих генов, ответственных за синтез оболочечного белка gp120, при этом вирусы могут оставаться

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 125

R5-тропными – сдвиг в сторону X4 не является обязательным. Мутации локализуются, прежде всего, на вершине петли, что может помочь вирусу либо связаться с рецептором CCR5, пространственно измененным под действием маравирока, либо повысить аффинность вирусов к не связанным рецепторам CCR5 (Westby 2007, Lewis 2008). Однако барьер к развитию резистентности является в целом высоким (Jubb 2009).

Большое практическое значение имеет то, что рекомендуемая доза маравирока определяется сопутствующей терапией (Abel 2005). При одновременном приеме усиленного ИП (кроме типранавира) стандартная доза 2 x 300 мг уменьшается вдвое, при одновременном приеме эфавиренза (а также других индукторов печеночных ферментов, таких как рифампицин или карбамазепин) она, наоборот, должна быть удвоена. При приеме ингибиторов интегразы, таких как ралтегравир или элвитегравир, коррекция дозы не требуется (Andrews 2010, Ramanathan 2010).

Ввиду необходимости выполнения анализа на тропизм, ограниченной (в Европе) регистрации и отсутствия простой схемы дозировки процесс внедрения маравирока в терапию ВИЧ-инфекции относительно затруднен, несмотря на отличную общую переносимость, наблюдаемую на протяжении нескольких лет. Результаты преждевременно прекращенного исследования MODERN, в котором изучалась новая концепция экономии нуклеозидных препаратов, не смогли повлиять на имеющиеся данные.

Литература по антагонистам корецепторов и маравироку

Abel S, Davis JD, Ridgway CE, Hamlin JC, Vourvahis M. Pharmacokinetics, safety and tolerability of a single oral dose of maraviroc in HIV-negative subjects with mild and moderate hepatic impairment. Antivir Ther 2009, 14:831-7.

Abel S, Russell D, Ridgway C, Muirhead G. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Abstract 76, 7th IWCPHT 2005, Quebec.

Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996;272:1955-8.

Allers K, Hütter G, Hofmann J, et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5 32/ 32 stem cell transplantation. Blood 2011, 117:2791-9.

Andrews E, Glue P, Fang J, Crownover P, Tressler R, Damle B. Assessment of the pharmacokinetics of co-administered maraviroc and raltegravir. Br J Clin Pharmacol. 2010, 69:51-7.

Ayoub A, van der Ryst E, Turner K, McHale M. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. Abstract 509, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Bellecave P Paredes R, Soriano V, et al. Determination of HIV-1 Tropism from Proviral HIV-1 DNA in Patients with Suppressed Plasma HIV-1 RNA and Its Impact on Virologic Responses to Maraviroc. Abstract 716, 19th CROI 2012, Seattle. Briz V, Poveda E, Soriano V. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. J Antimicrob Chemother 2006, 57:619-627.

Brumme ZL, Goodrich J, Mayer HB, et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. J Infect Dis 2005, 192:466-74.

Connor RI, Sheridan KE, Ceradini D, Choe S, Landau NR. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1—infected individuals. J Exp Med 1997, 185:621-8.

Cooper DA, Heera J, Goodrich J, et al. Maraviroc versus Efavirenz, Both in Combination with ZidovudineLamivudine, for the Treatment of Antiretroviral-Naive Subjects with CCR5-Tropic HIV-1 Infection. J Infect Dis 2010, 201:803-13.

Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996;273:1856-62.

Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661-6. Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR- 5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996;85:1149-58.

Fatkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Fatkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005, 11:1170-2.

Fleishaker DL, Garcia Meijide JA, et al. Maraviroc, a chemokine receptor-5 antagonist, fails to demonstrate efficacy in the treatment of patients with rheumatoid arthritis in a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther 2012, 14:R11.

Funderburg N, Kalinowska M, Eason J, et al. Effects of maraviroc and efavirenz on markers of immune activation and inflammation and associations with CD4+ cell rises in HIV-infected patients. PLoS One 2010, 5:e13188. Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006; 203:35-40.

Gulick RM, Fatkenheuer G, Burnside R, et al. Five-year safety evaluation of maraviroc in HIV-1-infected treatmentexperienced patients. J AIDS 2014, 65:78-81.

126 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1429-1441.

Gulick RM, Su Z, Flexner C, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV- 1- Infected, treatment-experienced patients: ACTG 5211. JID 2007;196:304-12.

Gutiérrez C, Diaz L, Hernândez-Novoa B, et al. Effect of the intensification with a CCR5 antagonist on the decay of the HIV- 1 Latent reservoir and residual viremia. Abstract 284, 17th CROI 2010, San Francisco.

Hardy D, Reynes J, Konourina I, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatmentexperienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. Abstract 792, 15th CROI 2008, Boston.

Hardy WD, Gulick RM, Mayer H, et al. Two-year safety and virologic efficacy of maraviroc in treatment-experienced patients with CCR5-tropic HIV-1 infection: 96-week combined analysis of MOTIVATE 1 and 2. J AIDS 2010 Aug 11. [Epub ahead of print]

Huang W, Toma J, Fransen S, et al. Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Abstract H-245, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Hunt PW, Shulman NS, Hayes TL, et al. The immunologic effects of maraviroc intensification in treated HIVinfected individuals with incomplete CD4+ T-cell recovery: a randomized trial. Blood 2013, 121:4635-46.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Jensen MA, van't Wout AB. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. AIDS Rev 2003, 5:104-112. Jubb B, Lewis M, Simpson P et al. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. Abstract 639, 16th CROI 2009 Montréal.Kindberg E, Mickiene A, Ax C, et al. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. JID 2008;197:266-9.

Lanzafame M, Lattuada E, Vento S. Maraviroc and CD4+ cell count recovery in patients with virologic suppression and blunted CD4+ cell response. AIDS 2009, 23:869.

Lewis M, Mori J, Simpson P, et al. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials. Abstract 871, 15th CROI 2008, Boston.

Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86:367-77.

Low AJ, Dong W, Chan D, et al. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. AIDS 2007; 21.

MacInnes A, Lazzarin A, Di Perri G, et al. Maraviroc can improve lipid profiles in dyslipidemic patients with HIV: results from the MERIT trial. HIV Clin Trials 2011, 12:24-36.

Moyle GJ, Wildfire A, Mandalia S, et al. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV- 1 infection. J Infect Dis 2005, 191:866-72.

Peters C, Kawabata T, Syntin P, et al. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys. Abstract 1100, 45th ICAAC 2005, Washington.

Pichenot M, Deuffic-Burban S, Cuzin L, Yazdanpanah Y. Efficacy of new antiretroviral drugs in treatment-experienced HIVinfected patients: a systematic review and meta-analysis of recent randomized controlled trials. HIV Med 2012, 13:148-55. Poveda E, Seclén E, Gonzalez Mdel M, et al. Design and validation of new genotypic tools for easy and reliable estimation of HIV tropism before using CCR5 antagonists. J Antimicrob Chemother 2009, 63:1006-10.

Prahalad S. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Genes Immun 2006;7:264-8.

Rabkin CS, Yang Q, Goedert JJ, et al. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin's lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood 1999, 93:1838-42.

Ramanathan S, Abel S, Tweedy S, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetic interaction of ritonavir-boosted elvitegravir and maraviroc. J AIDS 2010, 53:209-14.

Roukens AH, Visser LG, Kroon FP. A note of caution on yellow fever vaccination during maraviroc treatment: a hypothesis on a potential dangerous interaction. AIDS 2009, 23:542-3.

Saag M, Goodrich J, Fatkenheuer G, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of maraviroc in treatment-experienced patients infected with non-R5 HIV-1. J Infect Dis 2009, 199:1638-47.

Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722-5.

Scarlatti G, Tresoldi E, Bjorndal A, et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokinemediated suppression. Nat Med 1997, 3:1259-65.

Sierra S, Kaiser R, Thielen A, Lengauer T. Genotypic coreceptor analysis. Eur J Med Res 2007, 12:453-62. Review. SierraMadero J, Di Perri G, Wood R, et al. Efficacy and safety of maraviroc versus efavirenz, both with zidovudine/lamivudine: 96-week results from the MERIT study. 4. HIV Clin Trials 2010, 11:125-32.

Soulié C, Fourati S, Lambert-Niclot S, et al. Factors associated with proviral DNA HIV-1 tropism in antiretroviral therapytreated patients with fully suppressed plasma HIV viral load: implications for the clinical use of CCR5 antagonists. J Antimicrob Chemother 2010, 65:749-51.

Stellbrink HJ, Pulik P, Szlavik J, et al. Maraviroc (MVC) once daily with darunavir/ritonavir (DRV/r) in a 2-drug regimen compared to emtricitabine/tenofovir (TDF/FTC) with DRV/r: 48-week results from MODERN (Study A4001095). Abstract TUAB0101, 20th IAC 2014, Melbourne.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 127

Su Z, Reeves JD, Krambrink A, et al. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV co-receptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. Abstract H-895, 48th Annual ICAAC/IDSA 2008, Washington.

Swenson LC, Mo T, Dong WW, et al. Deep V3 sequencing for HIV type 1 tropism in treatment-naive patients: a reanalysis of the MERIT trial of maraviroc. Clin Infect Dis 2011, 53:732-42.

Tsamis F, Gavrilov S, Kajumo F, et al. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. J Virol 2003;77:5201-8. Westby M, Lewis M, Whitcomb J, et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV- 1) variants in a minority of HIV-1-infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. J Virol 2006, 80:4909-20.

Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2007;81:2359-71. Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

128 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния блокируют последний этап, необходимый для проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Это сложный этап слияния вируса и клетки. Упрощенно это выглядит следующим образом: после связывания CD4 с корецептором происходит конформационное изменение вирусного трансмембранного белка gp41. Этот белок gp41 образует шпилькообразную связь в клеточной мембране, обе «группы» которого (C-терминальная область, закрепленная в вирусе, и N-терминальная область, закрепленная в клеточной мембране) схлопываются и стягивают вирусную оболочку и клеточную мембрану друг к другу. Непосредственно перед «схлопыванием» gp41 находится в промежуточном положении: обе группы в этот момент раскрыты и образуют мишень для действия ингибиторов слияния (Root 2001).

Отдельные лекарственные препараты (не зарегистрированные препараты см. в 3 разделе главы, посвященной АРТ)

T-20 (энфувиртид, Фузеон®) – это препарат, являющийся прототипом ингибиторов слияния,

вмае 2003 года он был зарегистрирован в Европе в качестве препарата для антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших лечение. Будучи относительно крупным пептидом (36 аминокислот), он должен вводиться в форме подкожных инъекций. T-20 связывается с промежуточной структурой белка ВИЧ gp41, которая образуется при слиянии ВИЧ с клеткой-мишенью. В ранних исследованиях на фоне внутривенной монотерапии вирусная нагрузка снижалась дозозависимым образом, степень снижения составила 1,6-2 Log (Kilby 1998+2002). В первых исследованиях по подкожному введению препарата эффект наблюдался до 48 недели лечения.

Два исследования III фазы проводились исключительно для регистрации T-20. В

исследовании TORO 1 («T-20 vs. Optimized Regimen Only» («Сравнительная оценка T-20 и

оптимизированного режима терапии»)) принял участие 491 пациент из стран Северной и Южной Америки, ранее получавший интенсивную терапию, чаще всего у участников наблюдалась множественная лекарственная резистентность; в исследовании TORO 2 приняли участие 504 пациента из стран Европы и Австралии. В ходе исследования пациенты получали оптимизированную АРТ, включая ежедневное подкожное введение T-20 или без него (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). После 48 недель применения Т-20 в исследовании TORO-1 вирусная нагрузка снижалась в среднем на 0,94 Log, в исследовании TORO-2 – на 0,78 Log (Nelson 2005). Терапия T-20 характеризовалась четко выраженным превосходством

вкомбинации с типранавиром и дарунавиром, а также маравироком и ралтегравиром. В объединенных крупных исследованиях по данным лекарственным средствам (RESIST, POWER, MOTIVATE, BENCHMRK) частота ответа на T-20 была несколько выше. При отсутствии как минимум двух препаратов, активных для конкретного пациента, следует как минимум обсудить возможность применения T-20. Результаты небольших исследований, таких как INTENSE или INDEED, свидетельствуют о том, что T-20 может применяться с целью «индукции», т.е. вводиться в течение нескольких недель в рамках резервной терапии, что могло бы быть более целесообразным, поскольку обеспечивает более выраженное снижение вирусной нагрузки (Reynes 2007, Clotet 2008).

Эффект терапии T-20 должен непрерывно контролироваться. Если через 8-12 недель будет наблюдаться снижение вирусной нагрузки как минимум на 1 Log, на ежедневном двукратном инъекционном введении препарата можно сэкономить (Raffi 2006). Инъекционное введение двойной дозы 1 р/сутки не рекомендуется: в одном из исследований были выявлены отрицательные тенденции в группе, получавшей препарат в дозе 180 мг, применение данной схемы терапии было четко ассоциировано со снижением остаточной плазменной концентрации препарата (Thompson 2006).

Неожиданным было то, что в исследованиях TORO наблюдалось повышение частоты лимфаденопатии и бактериальной пневмонии (6,7/100 и 0,6/100 пациенто-лет соответственно) на фоне приема T-20 (Trottier 2005). Также было зарегистрировано больше

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 129

случаев септицемии, однако данные различия не носили статистически значимого характера. Причина данного феномена до сих пор неясна, предполагается, что в его основе лежит связывание Т-20 с гранулоцитами. Существенные нежелательные явления возникают практически во всех случаях (98 % в исследовании TORO-1/2), в том числе наблюдается достаточно частое развитие кожных реакций в местах выполнения инъекций. Они могут быть крайне болезненными и иногда приводят к прекращению терапии, в исследованиях TORO частота подобных случаев составила 4,4 %. По нашему опыту, в условиях повседневной клинической практики терапия чаще прекращается из-за кожных проблем, которые возникают рано или поздно. По прошествии определенного времени многие пациенты отказываются продолжать терапию T-20 или снова начинать прерванное лечение. Информацию о методах, которые потенциально могут использоваться для купирования местных реакций, см. в главе, посвященной побочным эффектам. В настоящее время возобновились разработки биоинъекционных систем, основанных на погружении резервуара Т-20 в кожу. Однако очевидно, что многие нововведения, призванные облегчить введение препарата, больше не обсуждаются компанией Roche.

На фоне приема T-20 относительно быстро развивается резистентность, однако, повидимому, при этом снижается репликационная способность вируса (Lu 2002, Menzo 2004). Рецепторный тропизм при этом роли не играет; вероятно, подобное снижение чувствительности обусловлено изменениями короткой последовательности гена gp41. Очевидно, причиной этого являются точечные мутации (Mink 2005, Melby 2006). К НИОТ, ННИОТ и ИП резистентные вирусы, напротив, сохраняют чувствительность (Greenberg 2003). Поскольку T-20 является относительно крупным пептидом, к нему образуются антитела. Однако это не оказывает отрицательного влияния на его действие (Walmsley 2003). Несколько тревожит тот факт, что в крупном исследовании по ТЛМ у отдельных пациентов были зарегистрированы значительные колебания плазменной концентрации, что чаще всего сопровождалось получением сниженных значений (Stocker 2006).

Вывод: Пациенты с выраженным подавлением репликации вируса на фоне терапии или еще имеющие потенциальные препараты для назначения в рамках «классической» АРТ, не нуждаются в назначении T-20. В отдельных случаях резервной терапии он все же может быть полезен, несмотря на то, что антагонисты CCR5 и ингибиторы интегразы продолжают подавлять и без того небольшой рынок препарата T-20. Многие пациенты давно заменили T-20 на препараты новых классов действующих веществ, такие как, ингибиторы интегразы. Результаты ряда исследований, чаще всего небольших, показывают, что это возможно (De Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009, Gallien 2011).

Может ли действие T-20 усиливать общую эффективность АРТ или способствовать опустошению вирусных резервуаров? Несмотря на первичные сообщения положительных данных (Lehrman 2005, Molto 2006), новые исследования развеяли эти надежды (Gandhi 2010, Morand-Joubert 2012). Важную роль продолжает играть стоимость лечения. В связи с высокой стоимостью процесса производства (компания отметила, что T-20 – это «один из самых сложных препаратов», который они когда-либо производили) применение энфувиртида удваивает общую стоимость АРТ.

Литература по ингибиторам слияния и T-20

Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al. A randomized, controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral, highly active antiretroviral therapy regimen in treatmentexperienced patients: the INTENSE study. J Antimicrob Chemother 2008, 62:1374-8.

De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomized open-label trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1259-67.

Gandhi RT, Bosch RJ, Aga E, et al. No evidence for decay of the latent reservoir in HIV-1-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010, 201:293-6.

Grant PM, Palmer S, Bendavid E, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in Virologically suppressed HIV-1 infected patients: effects on level of residual viremia and quality of life. J Clin Virol 2009, 46:305-8.

Greenberg ML, Melby T, Sista P, et al. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. Abstract 141, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/ Abstract.aspx?AbstractID=1687

130 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4:1302-1307.

Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:68593.

Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.

Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005; 366: 549-55.

Lu J, Sista P, Cammack N, Kuritzkes D, et al. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). Antiviral therapy 2002, 7:S56

Melby T, Sista P, DeMasi R, et al. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 22: 375-85.

Menzo S, Castagna A, Monachetti A, et al. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. New Microbiol 2004, 27:51-61.

Mink M, Mosier SM, Janumpalli S, et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. J Virol 2005, 79:12447-54. Molto J, Ruiz L, Valle M, et al. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive, HIV-infected patients. Antivir Ther 2006; 11: 47-51.

Morand-Joubert L, Ghosn J, Delaugerre C, et al. Lack of benefit of 3-month intensification with enfuvirtide plus optimized background regimen (OBR) versus OBR alone in patients with multiple therapeutic failures: the INNOVE study. J Med Virol 2012, 84:1710-8.

Nelson M, Arasteh K, Clotet B, et al. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1- infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. J AIDS 2005, 40:404-12.

Raffi F, Katlama C, Saag M, et al. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24, 48, and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. Clin Infect Dis 2006, 42:870-7.

Reynes K, Pellegrin I, Peytavin G, et al. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Abstract P7.4/02, 11th EACS 2007, Madrid Root MJ, Kay MS, Kim PS. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Science 2001;291:884-8.

Santos JR, Llibre JM, Ferrer E, et al. Efficacy and safety of switching from enfuvirtide to raltegravir in patients with virological suppression. HIV Clin Trials 2009, 10:432-8.

Stocker H, Kloft C, Plock N, et al. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:667-73.

Talbot A, Machouf N, Thomas R, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 24 weeks in a Montreal cohort. J AIDS 2009, 51:362-4.

Thompson M, DeJesus E, Richmond G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of once-daily versus twicedaily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. AIDS 2006, 20:397-404.

Trottier B, Walmsley S, Reynes J, et al. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. JAIDS 2005, 40:413-21.

Walmsley S, Henry K, Katlama C, et al. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Abstract 558, 10th CROI 2003, Boston.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 131

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом

CHRISTIAN HOFFMANN

Сегодня практически все ВИЧ-инфицированные пациенты могут получать достаточное с вирусологической точки зрения лечение. Понятие «не подлежит лечению» больше не применяется. Однако, несмотря на значительный прогресс в этой сфере, продолжает сохраняться потребность в новых лекарственных препаратах. Это относится не только к небольшому количеству пациентов, у которых неэффективны препараты новых классов, но и в принципе ко всем пациентам. На современном этапе считается, что терапия ВИЧ-инфекции должна быть пожизненной, что позволяет ожидать значительных проблем с комплаентностью и долгосрочной токсичностью. Согласно предположениям, сделанным на основании предварительных данных, существующих лекарственных препаратов недостаточно для пожизненной терапии у многих пациентов (Jansson 2013). Должны разрабатываться новые лекарственные препараты, характеризующиеся менее выраженной токсичностью и более простым методом производства. Чтобы приблизиться к эрадикации инфекции, являющейся отдаленной целью, новые препараты должны быть по возможности более мощными, чем существующие сегодня.

К сожалению, развитие данной сферы медицины в последние годы было другим: ввиду чрезмерных расходов на разработку препаратов, а также ввиду как всегда тесного рынка препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, конвейер производства новых антиретровирусных препаратов опустел еще больше, чем раньше. Реальные инновации практически не возможны: согласно новому закону AMNOG (Закон о преобразовании рынка лекарственных препаратов), с 2011 года каждое новое лекарственное вещество оценивается на предмет его пользы, после чего оценивается сумма затрат на его производство, которая, конечно, имеет решающее значение. Улучшить современную АРТ достаточно сложно, о чем свидетельствуют отрицательные примеры недавнего прошлого (Викривирок). В то время как на рынке средств для лечения гепатита С существует практически необозримое количество новых препаратов, время «золотоискателей» в сфере лечения ВИЧ-инфекции прошло. Далее представлен обзор лекарственных средств (полнота данных не гарантирована), которые по состоянию на сегодняшний момент (июль 2014 года) имеют максимальные перспективы.

Фармакоэнхансеры

Многие антиретровирусные препараты, в том числе практически все ИП, а также некоторые новые лекарственные вещества, такие как Викривирок или Элвитегравир, должны быть усилены с целью улучшения фармакокинетики препарата. В течение многих лет ИП ритонавир или капсулы Норвир® представляли собой единственную и испытанную возможность для такого «усиления». В настоящее время класс фармакоэнхансеров (ФКЭ) дополнился кобицистатом, который разрешен к применению в комбинации с элвитегравиром, атазанавиром и дарунавиром.

SPI-452 – это ФКЭ компании Sequoia, который сам по себе не оказывает действия на ВИЧ (Gulnik 2009). В одном из первых клинических исследований приняли участие 58 здоровых пробандов, получавших различные дозы исследуемого препарата в сочетании с различными ИП. Переносимость была хорошей, концентрация дарунавира и атазанавира в значительной мере повысилась (в 37 и 13 раз соответственно). Эффект усиления сохранялся в течение длительного времени. Первоначальный план компании Sequioas, который предусматривал дальнейшее изучение возможности применения SPI-452 как в качестве отдельного препарата, так и в составе комбинированного препарата, по-видимому, потерпел поражение. Веб-сайт, посвященный данному препарату не обновляется, с 2009 года по нему больше нет новостей. Разработка препарата под большим вопросом.

132 Антиретровирусная терапия (АРТ)

PF-03716539 – это ФКЭ компании Pfizer. Исследования по изучению влияния данного ФКЭ на терапию мидазоламом, маравироком и дарунавиром были завершены в октябре 2009 года, результаты еще не были опубликованы.

TMC-558445 компании Tibotec Pharmaceuticals в настоящее время находится на стадии исследований I фазы, результаты еще не представлены, несмотря на то, что данные исследования завершились как минимум два года назад.

Препараты длительного действия, новые лекарственные формы, генерики

В настоящее время некоторые из уже имеющихся лекарственных средств подвергаются дальнейшей разработке. Основными целями данного процесса являются снижение количества принимаемых таблеток и упрощение схемы приема. Продолжается дальнейшее усовершенствование лекарственных препаратов, в том числе длительно действующих. Кроме того, на рынке появляются все новые и новые генерические препараты. К длительно действующим (LA) относятся лекарственные препараты с замедленным высвобождением, что обеспечивает крайне длительный эффект. Они могли бы применяться в ВИЧ-медицине в качестве ПрЭП, а также у пациентов, имеющих проблемы приверженности лечению. Они потенциально подходят для тех пациентов, которые предпочитают выполнение «укола» 1 раз в месяц или 1 раз в 3 месяца ежедневному приему таблеток. Первые опросы пациентов показали, что большинство из них не отказались бы от подобных инъекций, чтобы избежать ежедневного приема препаратов (Williams 2013). При этом применяются различные методики (Guo 2014).

Каботегравир (GSK744) – это ингибитор интегразы, являющийся производным долутегравира, который разработан с целью введения в форме «ежемесячных инъекций». Результаты фармакокинетических исследований по в/м введению препарата у здоровых субъектов свидетельствуют о том, что период полувыведения составляет 21-50 дней (Spreen 2013), в опытах на животных ежемесячное введение препарата в рамках ПрЭП сопровождалось высокопротективным эффектом (Andrews 2014, Radzio 2014). На фоне инъекционной монотерапии у ВИЧ-инфицированных пациентов удалось добиться снижения вирусной нагрузки на 2,2-2,3 Log (Spreen 2013). По-видимому, данное лекарственное вещество обладает высоким барьером к развитию резистентности, как и долутегравир. Также установлена эффективность каботегравира при пероральном приеме. В исследовании LATTE, проведенном на 243 наивных пациентах, проводилась сравнительная оценка различных доз каботегравира в сочетании с эфавирензом (Margolis 2014). После индукционной фазы, в которой оба лекарственных препарата комбинировались с 2 НИОТ, проводилось переключение на каботегравир в дозе 10-60 мг в сочетании с пероральным приемом рилпивирина или продолжался прием эфавиренза. После 48 недель частота снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня в экспериментальной группе каботегравир+RPV составила 82 %, в то время как в группе стандартной терапии, получавшей эфавиренз+2НИОТ, данный показатель составил 71 %. Резистентность регистрировалась только в единичных случаях. В настоящее время продолжается дальнейшая разработка возможности применения комбинации каботегравира и рилпивирина в виде инъекций, выполняемых 1 раз в месяц или 1 раз в 2 месяца. В уже начатом исследовании LATTE-2 изучается применение данной комбинации у наивных пациентов в сравнении с пероральной схемой терапии. Сохраняется напряженность в вопросах переносимости данных инъекций – описаны реакции в местах введения препарата.

Рилпивирин-LA – очевидно, ННИОТ рилпивирин больше других антиретровирусных лекарственных веществ подходит для создания лекарственных форм LA-типа, которые характеризуются длительным накоплением в плазме крови, а также других отделах и биологических жидкостях организма человека (Jackson 2013). В одном из исследований создание необходимой концентрации препарата наблюдалось даже через 84 дня после единичной инъекции (Else 2012). Через 84 дня рилпивирин также определялся в вагинальном