ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 103

Проблемой атазанавира является частое повышение уровня билирубина, которое приблизительно в одной трети случаев достигает 3-4 степени, а при усилении возникает еще чаще (Squires 2004, Soriano 2008). У некоторых пациентов развивается желтуха, в исследовании ACTG 5257 данным побочным эффектом было обусловлено 8 % случаев отмены АРТ (Landovitz 2014). Механизм данного явления напоминает механизм развития болезни Мейленграхта, которая характеризуется наличием идентифицированного генетического дефекта (обычно заболевание безвредно) (Rotger 2005). Несмотря на безвредность гипербилирубинемии, при которой описаны лишь отдельные случаи тяжелой гепатотоксичности (Eholie 2004), наличие желтухи или выраженного повышения уровня билирубина (> 5-6 x ВГН) является показанием к отмене атазанавира. Кроме того, проблемой являются некоторые неблагоприятные лекарственные взаимодействия. Прежде всего, при применении атазанавира в комбинации с ННИОТ или тенофовиром наблюдается четкое снижение плазменной концентрации атазанавира, в связи с чем обязательно назначение ритонавира (Le Tiec 2005). Неблагоприятные лекарственные взаимодействия возникают также при одновременном приеме ингибиторов протонной помпы (см. главу Лекарственные взаимодействия).

Первичная резистентность к данному лекарственному веществу наблюдается при наличии мутации I50L, которая не должна сказываться на чувствительности к другим ИП (Colonno 2003). С другой стороны, существует ряд вариантов перекрестной резистентности (Schnell 2003).

Дарунавир (Презиста®, ранее TMC-114) – это ИП, разработанный бельгийской фирмой

Tibotec (в настоящее время выкуплена компаниями Janssen-Cilag и Johnson & Johnson).

Ввиду его выдающегося действия против ИП-резистентных штаммов вируса (Koh 2003) дарунавир изначально был признан потенциально важным препаратом для ранее получавших лечение пациентов с ограниченными вариантами дальнейшего лечения. Тем не менее, в 2008 году его официально разрешенное применение было распространено на всех нуждающихся в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов (см. ниже). Результаты двух исследований IIb фазы, POWER 1 (США) и 2 (Европа), проведенных в июне 2006 года в США и феврале 2007 года в Европе, привели к ускорению процесса регистрации дарунавира в качестве препарата для лечения всех пациентов, ранее получавших лечение. В исследования POWER было включено почти 600 пациентов (Clotet 2007) с резистентностью, возникшей на фоне интенсивной терапии (в среднем 11 лекарственных веществ, относящихся к трем классам). Оценке подвергалось несколько доз дарунавира, усиленного ритонавиром, препаратом сравнения служил другой усиленный ИП. У 46% пациентов группы, получавшей исследуемый препарат в дозе 600 мг (600/100) 2 раза в сутки, вирусная нагрузка после 48 недель лечения была ниже 50 копий/мл, данный результат был значительно лучше, чем в группе сравнения, получавшей контрольный ИП (10 %). В исследованиях DUET, в которых дарунавир комбинировался с этравирином (см. соответствующий раздел), было установлено превосходство данного препарата в рамках резервной терапии.

Даже при предварительном лечении средней интенсивности дарунавир характеризовался превосходством над некоторыми препаратами, к примеру, над лопинавиром. В исследовании TITAN, проведенном на 595 пациентах, ранее получавших преимущественно терапию на основе ИП (однако не получавших лопинавир), частота снижения вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл после 48 недель лечения составила 71 %, в то время как в группе лопинавира она составила 60 % (Madruga 2007). Подобное превосходство наблюдалось во всех исследуемых группах пациентов. Случаи вирусологической неудачи, а также резистентности к одновременно принимаемым лекарственным средствам на фоне приема дарунавира наблюдались значительно реже; интересен тот факт, что эффективность данного препарата не была скомпрометирована появлением мутаций резистентности к ИП (De Meyer 2008+2009).

104 Антиретровирусная терапия (АРТ)

В2008 году показания к назначению данного препарата были распространены на наивных пациентов. В исследовании ARTEMIS дарунавир при приеме 1 раз в сутки был как минимум так же эффективен, как лопинавир (Ortiz 2008, Mills 2009). Однократный прием возможен также у пациентов, ранее получавших лечение, при отсутствии резистентности к дарунавиру (De Meyer 2008, Cahn 2011, Lathouwers 2013). У наивных пациентов применение дарунавира изучалось, прежде всего, в сравнении с ингибиторами интегразы. Несмотря на то, что при этом вновь были получены доказательства высокого барьера к развитию резистентности (столь низкой резистентности не наблюдалось ранее), по данным исследований FLAMINGO и ACTG 5257, данный препарат несколько уступает долутегравиру и ралтегравиру (Clotet 2014, Landovitz 2014).

Дарунавир хорошо переносится. Типичные для ИП побочные эффекты со стороны ЖКТ характеризуются средней степенью выраженности, диарея несколько менее характера, чем для других ИП (Clotet 2007, Madruga 2007). Дислипидемия и повышение печеночных проб, по-видимому, не играет особой роли. Сыпь возникает приблизительно у 5-15 % пациентов.

Впоследнее время в качестве усиления может применяться кобицистат, в конце 2014 года ожидается появление комбинированного препарата (Kakuda 2014) с подтвержденной биоэквивалентностью. Как и при применении всех остальных усиленных ИП, следует обращать внимание на многочисленные лекарственные взаимодействия. Эффективность дарунавира не является неограниченной. Наличие трех мутаций резистентности в кодонах 32, 47, 50 и 87 (De Meyer 2006) значительно снижает эффективность (Pozniak 2008). Поскольку дарунавир характеризуется структурным сходством с фосампренавиром, их профили резистентности частично перекрываются, однако это сглаживается крайне высоким клиническим порогом к развитию резистентности дарунавира, поэтому, вероятно, не имеет большого клинического значения (Parkin 2008). Кроме того, предшествующее лечение фосампренавиром, по-видимому, не оказывает отрицательного влияния на эффективность дарунавира. Ввиду высокого барьера к развитию резистентности, для данного лекарственного средства представляется возможным даже применение в рамках монотерапии (см. ниже).

Фосампренавир (Телзир®, США: Лексива™) обладает лучшей растворимостью, чем кальций-фосфатный эфир, а резорбционная способность соответствует ампренавиру. Это означает, прежде всего, уменьшение количества принимаемых таблеток. Фосампренавир был официально зарегистрирован в июле 2004 года. Его суточная доза составляет 2 x 700 мг фосампренавира плюс 2 x 100 мг ритонавира (2 x 2 таблетки). Применение данного препарата в неусиленной форме (2 x 1400 мг в сутки) или прием один раз в сутки (1 x 1400 мг + 200 мг ритонавира) не предусмотрен европейским регистрационным удостоверением. В рандомизированном исследовании MERIT были получены данные об эквивалентности двух схем терапии, однако прием препарата один раз в сутки не соответствовал требованиям превосходства европейской организации EMEA, в связи с чем компания ViiV больше не преследует цель официального распространения в Европе схемы приема данного препарата 1 раз в сутки. Если, несмотря на это, врач считает нужным обязательно назначать фосампренавир 1 раз в сутки, для его усиления достаточно 100 мг ритонавира (Hicks 2009).

Было проведено несколько исследований по сравнению фосампренавира с другими ИП. В регистрационном исследовании SOLO, проведенном на наивных пациентах, прием усиленного фосампренавира/r один раз в сутки характеризовался эффективностью, практически аналогичной нелфинавиру (Gathe 2004), в относительно небольшом исследовании ALERT его эффективность была сравнима с эффективностью атазанавира/r (Smith 2006). Случаев развития резистентности после 48 недель терапии фосампренавиром/r выявлено не было (MacManus 2004). В исследовании KLEAN (Eron 2006), проведенном на наивных пациентах, отличий в отношении эффективности от лопинавира/r не наблюдалось, однако этого нельзя сказать о переносимости (наблюдалась тяжелая диарея, повышение уровня холестерина). В исследовании CONTEXT у пациентов, ранее получавших лечение,

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 105

было выявлено некоторое (незначительное) снижение эффекта фосампренавира/r по сравнению с лопинавиром/r (Elston 2004).

Сегодня фосампренавир играет второстепенную роль. Реальных преимуществ по сравнению с другими ИП обнаружено не было. На преимущество претендует факт отсутствия ограничений в отношении приема препарата с пищей. Важно отметить, что в отсутствии усиления ритонавиром эфавиренз и невирапин могут в значительной мере снижать плазменный уровень данного препарата (вероятно, данное снижение имеет клиническое значение).

Индинавир (Криксиван®) – это один из старейших препаратов класса ИП, который изначально был высокоэффективен (Gulick 1997, Hammer 1997). Основной проблемой является его средняя переносимость: в 5-25 % случаев развивается нефролитиаз (Meraviglia 2002), поэтому на фоне терапии обязательно достаточное поступление жидкости в организм (как минимум 1,5 л/сутки). Кроме того, при отсутствии усиления индинавир должен принимать 3 раза в сутки натощак (Haas 2000), а при усилении его доза составляет 2 x 800/100 мг индинавира/r, что, однако, сопровождается увеличением количества побочных эффектов. Специфическими являются кожные проблемы, напоминающие те, которые возникают на фоне терапии ретиноидами: алопеция, сухость кожи, врастание ногтей. Также часто наблюдается гипербилирубинемия. Несмотря на то, что профиль концентрации препарата свидетельствует о возможности снижения дозы и, таким образом, снижения токсического действия (Wasmuth 2007), сегодня индинавир больше не играет значимой роли.

Лопинавир/r (Калетра®) – это до настоящего времени единственный препарат класса ИП, который с момента своей регистрации в апреле 2001 года сохраняет стабильную усиливающую дозировку ритонавира, которая повышает концентрацию лопинавира более чем в 100 раз (Sham 1998). При внедрении в 2006 году таблетированной формы, которая сменила ранее используемые капсулы в мягкой оболочке (Gathe 2008), стало возможным снижение количества ежедневно принимаемых таблеток. Лопинавир – один из наиболее подробно описанных ИП во всем мире, с октября 2009 года его также официально разрешено назначать один раз в сутки, после получения результатов нескольких исследований, свидетельствующих о сравнимой эффективности и переносимости (Molina 2007, Gathe 2009, Gonzalez-Garcia 2010). Однако существуют также данные, указывающие на некоторое снижение эффективности при приеме препарата один раз в сутки (Ortiz 2008, Flexner 2010), поэтому рекомендуется назначать лопинавир один раз в сутки только при наличии ограниченного количества мутаций резистентности к ИП.

По данным двойного слепого рандомизированного исследования у наивных пациентов лопинавир/r по своей эффективности значительно превосходит неусиленный нелфинавир (Walmsley 2002), в связи с чем в течение длительного времени он считался ИП первого выбора. Тем не менее, в крупных рандомизированных исследованиях, таких как KLEAN, GEMINI, ARTEMIS или CASTLE, было установлено отсутствие превосходства данного препарата над другими усиленными ИП, такими как фосампренавир (Eron 2006), саквинавир (Walmsley 2009) или атазанавир (Molina 2008). В исследовании ACTG 5142 лопинавир/r даже уступал эфавирензу (Riddler 2008), что, в основном, было обусловлено худшей переносимостью.

В открытом рандомизированном исследовании (MaxCmin2) на пациентах, ранее получавших лечение, лопинавир/r показал несколько лучшие результаты, чем усиленный саквинавир (в старой лекарственной форме – Фортоваза®) (Dragstedt 2005). Напротив, в двух рандомизированных исследованиях однозначного вирусологического превосходства над усиленным атазанавиром (Johnson 2006) или фосампренавиром (Elston 2004) выявлено не было, однако количество пациентов, принимавших участие в данном исследовании, было относительно небольшим. В сравнении с дарунавиром/r, действие лопинавира/r было слабее

(Madruga 2007, De Meyer 2009).

106 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Развитие резистентности на фоне первичной терапии лопинавиром/r является редким, но принципиально возможным феноменом (Kagan 2003, Conradie 2004, Friend 2004).

Лопинавир/r характеризуется высоким генетическим барьером к развитию резистентности, поэтому для терапевтической неудачи, вероятно, требуется наличие в совокупности как минимум 6-8 мутаций резистентности к ИП (Kempf 2002). В связи с этим рассматривается даже вопрос о монотерапии лопинавиром/r (см. ниже). Основной проблемой при терапии лопинавиром являются побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея), которые могут возникать чаще одного раза в сутки (Johnson 2006). Сюда относится, наряду с липодистрофией, часто наблюдаемая дислипидемия, более выраженная, чем на фоне приема атазанавира (Molina 2008, Mallolas 2009), дарунавира (Mills 2009) и саквинавира (Walmsley 2009), однако не более выраженная, чем на фоне приема фосампренавира (Eron 2006). Также следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия (см. главу Лекарственные взаимодействия). При приеме в комбинации с эфавирензом и невирапином доза должна быть повышена.

Нелфинавир (Вирасепт®) появился в 1998 году и стал 4-ым по счету препаратом класса ИП. Ввиду большого количества принимаемых таблеток, диареи и низкой противовирусной активности данный лекарственный препарат в конечном итоге практически перестал применяться – это привело к утрате компанией Roche разрешения на регистрацию препарата в январе 2013 года.

Ритонавир (Норвир®) стал первым препаратом класса ИП, эффективность которого была подтверждена на определенных клинических конечных точках (Cameron 1998). В качестве монотерапии ИП, тем не менее, ритонавир не применяется, что обусловлено его плохой переносимостью. Прежде всего, пациентов крайне беспокоят жалобы со стороны ЖКТ и парестезии периоральной области. Таким образом, сегодня ритонавир применяется исключительно в качестве усилителя других ИП. При этом его стандартная «детская доза» (2 x 100 мг) переносится лучше. Вследствие выраженной индукции печеночных ферментов возникают многочисленные лекарственные взаимодействия, поэтому при приеме ритонавира противопоказан одновременный прием ряда других лекарственных препаратов (см. главу Лекарственные взаимодействия). Метаболические нарушения также возникают чаще, чем на фоне приема других ИП. При нарушениях функции печени назначать препарат следует с осторожностью. В 2010 году вместо имеющейся ранее капсульной лекарственной формы появились таблетки, которые больше не требуют хранения в прохладном месте.

Саквинавир (Инвираза 500®, ранее Инвираза®, Фортоваза®) в декабре 1995 года стал первым зарегистрированным препаратом класса ИП, и до сегодняшнего дня является одним из лекарственных средств, эффективность которых подтверждена на определенных клинических конечных точках (Stellbrink 2000). Усиление ритонавиром и прием препарата одновременно с приемом пищи приводят к четкому повышению плазменной концентрации. Используемые ранее капсулы в твердой (Инвираза®) и мягкой (Фортоваза®) желатиновой оболочке в 2005 году были заменены таблетированной формой Инвираза 500®, внедрение которой при отсутствии изменений фармакокинетики препарата позволило уменьшить количество принимаемых таблеток до шести (2 x 2 таблетки по 500 мг + 2 x 100 мг таблетки ритонавира). В исследовании GEMINI на примере 330 наивных пациентов изучалось применение усиленной Инвиразы 500® в сравнении с лопинавиром/r. Резко выраженных различий после 48 недель лечения не наблюдалось (Walmsley 2009), однако каких-либо преимуществ также выявлено не было. В связи с большим количеством принимаемых таблеток саквинавир сегодня практически не играет роли. В мае 2014 года было опубликовано предупреждение о дозозависимом удлинении интервала QT. Подбор дозы в течение первых недель должен выполняться осторожно, под контролем ЭКГ, что в повседневной практике малореализуемо.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 107

Типранавир (Аптивус®) – это первый непептидный ИП, который в июле 2005 года был зарегистрирован в Европе в качестве препарата для лечения пациентов, ранее получавших различные схемы лечения. Средняя биодоступность при пероральном приеме требует усиления, для чего должен назначаться ритонавир в дозе 2 x 200 мг (2 x 2!) (McCallister 2004). Типранавир следует принимать вместе с пищей. Он характеризуется хорошей эффективностью против вирусов, резистентных к ИП (Larder 2000), даже при наличии множественных мутаций резистентности. Однако эффективность данного препарата не является неограниченной (Baxter 2006).

Поводом для регистрации препарата послужили результаты двух исследований III фазы (RESIST), в которых приняли участие 1483 пациента, ранее получавших интенсивную терапию, имеющих вирусную нагрузку не менее 1000 копий/мл и как минимум одну первичную мутацию резистентности к ИП. Типранавир или ИП сравнения назначались в составе комбинированной терапии, оптимизированной в зависимости от статуса резистентности. После 48 недель лечения было подтверждено иммунологическое и вирусологическое превосходство типранавира (Hicks 2006). К значимым побочным эффектам относится дислипидемия, которая в исследовании RESIST была выражена сильнее, чем в группе ИП сравнения (повышение уровня триглицеридов 3-4 степени: 22 и 13 % соответственно), а также частичное повышение уровня трансаминаз (3-4 степени: 7 и 1 % соответственно). На фоне приема типранавира должен проводиться мониторинг уровня липидов и трансаминаз.

При сравнении типранавира и лопинавира у наивных пациентов было установлено превосходство последнего, прежде всего, на основании более неблагоприятного профиля побочных эффектов типранавира (Cooper 2006). В связи с этим показания к назначению типранавира по-прежнему ограничены случаями «предшествующего применения большого количества различных схем терапии у взрослых пациентов, являющихся носителями вируса, резистентного к нескольким ИП». При значительном повышении уровня трансаминаз препарат необходимо отменить или вообще не назначать. Типранавир также характеризуется неблагоприятными лекарственными взаимодействиями (см. главу Лекарственные взаимодействия): при этом снижается плазменная концентрация лопинавира, атазанавира, абакавира или этравирина, поэтому данные комбинации больше не следует рекомендовать.

Сегодня типранавир представляет собой индивидуальный вариант терапии для пациентов, ранее получавших большое количество различных схем терапии и являющихся носителями вируса, резистентного к ИП. Исследование по прямому сравнению с дарунавиром было преждевременно завершено, поскольку отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся слишком медленно. Полученные к настоящему моменту результаты перекрестного сравнения гетерогенных популяций в исследованиях RESIST (типранавир) и POWER (дарунавир) являются малоубедительными.

Литература по ингибиторам протеазы

Aberg JA, Tebas P, Overton ET, et al. Metabolic effects of darunavir/ritonavir versus atazanavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected subjects over 48 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2012, 28:1184-95.

Albrecht M, Mukherjee AL, Tierney C, et al. A randomized clinical trial evaluating therapeutic drug monitoring (TDM) for protease inhibitor-based regimens in antiretroviral-experienced HIV-infected individuals: week 48 results of the A5146 study. HIV Clin Trials 2011, 12:201-14.

Ananworanich J, Hirschel B, Sirivichayakul S, et al. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. Antivir Ther. 2006;11:631-635.

Anson BD, Weaver JG, Ackerman MJ, et al. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Lancet 2005, 365:682- 6.

Baxter J, Schapiro J, Boucher C, Kohlbrenner V, Hall D, Scherer J, Mayers D. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. J Virol 2006, 80:1079410801.

Cahn P, Fourie J, Grinsztejn B, et al. Week 48 analysis of once-daily vs. twice-daily darunavir/ritonavir in treatmentexperienced HIV-1-infected patients. AIDS 2011, 25:929-939.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

108 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Carey D, Amin J, Boyd M, Petoumenos K, Emery S. Lipid profiles in HIV-infected adults receiving atazanavir and atazanavir/ritonavir: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2010, 69:1878-88.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviralnaive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014, 383:222231.

Cohen C, Nieto-Cisneros L, Zala C, et al. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Curr Med Res Opin 2005, 21:1683-92.

Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, Parkin N. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003, 47:1324-33.

Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect Dis 2000, 182: 758-65.

Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Nature 1995, 374:569-71.

Conradie F, Sanne I, Venter W, et al. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. AIDS 2004, 18:1084-5.

Cooper D, Zajdenverg R, Ruxrungtham K, Chavez L. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182.33. Abstract PL13.4. 8th ICDTHI 2006, Glasgow.

De Meyer S, Hill A, Picchio G, DeMasi R, De Paepe E, de Béthune MP. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. J AIDS 2008, 49:563-4. De Meyer S, Lathouwers E, Dierynck I, et al. Characterization of virologic failure patients on darunavir/ritonavir in treatment-experienced patients. AIDS 2009, 23:1829-40.

De Meyer SM, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden TJ, de Béthune MP, Miralles GD. Efficacy of once-daily darunavir/ritonavir 800/100 mg in HIV-infected, treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. J AIDS 2008, 49:179-82.

Dragsted UB, Gerstoft J, Youle M, et al. A randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Antivir Ther 2005, 10:735-43.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1. Ann Intern Med 2011, 154:445-56.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1: A randomized trial. Ann Intern Med 2011, 154:445-456.

Eholie SP, Lacombe K, Serfaty L, et al. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. AIDS 2004, 18:1610-1.

Elion R, Cohen C, Gathe J, et al. Phase 2 study of cobicistat versus ritonavir each with once-daily atazanavir and fixed-dose emtricitabine/tenofovir df in the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:1881-6.

Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok.

Eron J, Yeni P Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

Flexner C, Tierney C, Gross R, et al. Comparison of once-daily versus twice-daily combination antiretroviral therapy in treatment-naive patients: results of AIDS clinical trials group (ACTG) A5073, a 48-week randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010, 50:1041-52.

Focà E, Ripamonti D, Motta D, Torti C. Unboosted atazanavir for treatment of HIV infection: rationale and recommendations for use. Drugs 2012, 72:1161-73.

Friend J, Parkin N, Liegler T, et al. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. AIDS 2004, 18:1965-6.

Gallant JE, Koenig E, Andrade-Villanueva J, et al. Cobicistat versus ritonavir as a pharmacoenhancer of atazanavir plus emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate in treatment-naive HIV type 1-infected patients: week 48 results. J Infect Dis 2013, 208:32-9.

Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16.

Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37.

German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J AIDS 2012, 61:32-40.

Ghosn J, Carosi G, Moreno S, et al. Unboosted atazanavir-based therapy maintains control of HIV type-1 replication as effectively as a ritonavir-boosted regimen. Antivir Ther 2010;15:993-1002.

Gonzalez-Garcia J, Cohen D, Johnson M, et al. Short communication: Comparable safety and efficacy with oncedaily versus twice-daily dosing of lopinavir/ritonavir tablets with emtricitabine + tenofovir DF in antiretroviralnaïve, HIV type 1-infected subjects: 96 week final results of the randomized trial M05-730. AIDS Res Hum Retroviruses 2010, 26:841-5.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 109

Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Hammer SM, Saag MS, Schechter M, et al. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2006;296:827-843.

Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA 2002;288:169-80.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475. Hicks CB, Dejesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Mar 25.

Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8.

Kagan RM, Shenderovich M, Ramnarayan K, Heseltine PNR. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. Antivir Ther 2003, 8:S54.

Kakuda TN, Opsomer M, Timmers M, et al. Pharmacokinetics of darunavir in fixed-dose combination with cobicistat compared with coadministration of darunavir and ritonavir as single agents in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2014, 54:949-57.

Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe-rienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Antiviral Therapy 2002, 7:165-174. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:654-60.

Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimic Ag Chemo 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/10/3123

Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. J AIDS 2002, 30: 187-90.

Landovitz RJ, Ribaudo HJ, Ofotokun I, et al. Efficacy and tolerability of atazanavir, raltegravir, or darunavir with FTC/TDF: ACTG A5257. Abstract 85. 21st CROI 2014, Boston.

Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.

Lathouwers E, De La Rosa G, Van de Casteele T, et al. Virological analysis of once-daily and twice-daily darunavir/ritonavir in the ODIN trial of treatment-experienced patients. Antivir Ther. 2013 Apr 4.

Le Tiec C, Barrail A, Goujard C, Taburet AM. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. Clin Pharmacokinet 2005, 44:1035-50.

MacManus S, Yates PJ, Elston RC, et al. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS 2004, 18:651-5.

Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavirritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370:49-58.

Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of oncedaily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7.

Malan DR, Krantz E, David N, Wirtz V, Hammond J, McGrath D. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008; 47:161-167. McCallister S, Valdez H, Curry K, et al. A 14-day dose-response study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:376-82.

McComsey GA, Kitch D, Sax PE, et al. Peripheral and central fat changes in subjects randomized to abacavirlamivudine or tenofovir-emtricitabine with atazanavir-ritonavir or efavirenz: ACTG Study A5224s. Clin Infect Dis 2011, 53:185-96. Meraviglia P Angeli E, Del Sorbo F, et al. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. AIDS 2002, 16:2089-2093.

Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1- infected patients: 96-week analysis. 30. AIDS 2009, 23:1679-88.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviralnaive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655. Molina JM, Andrade-Villanueva J, et al. Oncedaily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study. J AIDS 2010, 53:323-32.

Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14.

Moyle GJ, Andrade-Villanueva J, Girard PM, et al. A randomized comparative 96-week trial of boosted atazanavir versus continued boosted protease inhibitor in HIV-1 patients with abdominal adiposity. Antivir Ther 2012;17:689700.

110 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Nolan D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Drugs 2003, 63:2555-74. Noor MA, Parker RA, O'mara E, et al. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIVseronegative healthy adults. AIDS 2004, 18:2137-2144.

Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397.

Parkin N, Stawiski E, Chappey C, Coakley E. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Abstract 607, 15th CROI 2008, Boston.

Podzamczer D, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Lipid profiles for nevirapine vs. atazanavir/ritonavir, both combined with tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine over 48 weeks, in treatment-naïve HIV-1-infected patients (the ARTEN study). HIV Med 2011, 12:374-82.

Pozniak A, Opravil M, Beatty G, Hill A, de Béthune MP, Lefebvre E. Effect of baseline viral susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:1275-80.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2293-303.

Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2004, 35:22-32.

Rotger M, Taffe P, Bleiber G, et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J Infect Dis 2005, 192:1381-6.

Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003, 17:1258-61.

Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2304-15.

Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitor of the HIV protease. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:3218-24.

Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Soriano V, Arastéh K, Migrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, in antiretroviral-naive HIV-1 patients: the ARTEN Trial. Antivir Ther 2011, 16:339-48. Squires KE, Young B, DeJesus E, et al. ARIES 144 week results: durable virologic suppression in HIV-infected patients simplified to unboosted atazanavir/abacavir/lamivudine. HIV Clin Trials 2012, 13:233-44.

Squires KE, Young B, DeJesus E, et al. Safety and efficacy of a 36-week induction regimen of abacavir/lamivudine and ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2010, 11:69-79.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12.

Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2009, 50:367-74.

Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039-46.

Wasmuth JC, Lambertz I, Voigt E, et al. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:901-8.

Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2007;60:1195-205.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 111

Ингибиторы интегразы

Механизм действия

Интеграза, наряду с обратной транскриптазой и протеазой, является одним из трех ключевых ферментов цикла репликации ВИЧ-1. Интеграза состоит из 288 аминокислот и кодируется геном ВИЧ-pol, который участвует в процессе интеграции вирусной ДНК в ДНК клеткихозяина и необходим для распространения ВИЧ (Nair 2002). С учетом этого обстоятельства он представляет интерес в качестве мишени действия противовирусных препаратов. Есть и еще одно, как минимум теоретическое преимущество: по-видимому, в человеческих клетках отсутствует фермент, аналогичный вирусной интегразе. Это дает надежду на селективное ингибирование вирусной интегразы.

Интеграция вирусной ДНК проходит как минимум в 4 этапа, все из которых теоретически могут нарушаться под действием различных ингибиторов интегразы, ниже представлено упрощенное описание данных этапов (обзор: Lataillade 2006).

Этапы интеграции являются следующими:

Связывание фермента интегразы в цитоплазме с вирусной ДНК: образуется так называемый преинтеграционный комплекс, характеризующийся относительной стабильностью, → этот этап могут блокировать пиранодипиримидины, являющиеся ингибиторами связывания интегразы ДНК.

3'-процессинг: На первом каталитическом этапе интеграза вырезает динуклеотид на обоих концах вирусной ДНК, образуя новые 3'-гидроксильные концы внутри преинтеграционного комплекса → этот этап могут блокировать так называемые ингибиторы процессинга, такие как стирилхинолон или дикетоновые кислоты.

Перенос цепи: После того как измененный подобным образом преинтеграционный комплекс проникает в ядро клетки через ядерные поры, интеграза связывается с ДНК клетки-хозяина. При этом обеспечивается стыковка гидроксильных концов вирусной ДНК и фосфодиэстеразных мостиков ДНК клетки-хозяина с их необратимым связыванием → этот этап блокируется такими ингибиторами интегразы, как ралтегравир и элвитегравир, относящимися к так называемым ингибиторам переноса цепи интегразой (INSTI).

Репарация разрывов: Комбинация вирусной ДНК и ДНК клетки-хозяина представляет собой промежуточный продукт, поскольку имеет разрывы, которые восстанавливаются

под действием собственных репарационных ферментов клетки-хозяина. В этом процессе интеграза уже не играет роли → репарацию могут блокировать, к примеру, метилксантины.

Разработка ингибиторов интегразы осуществлялась достаточно медленно. Отсутствовали соответствующие методы исследования, которые позволили бы оценить эффект потенциальных лекарственных средств в отношении ингибирования интегразы, кроме того, некоторые лекарственные средства были слишком токсичными. Реальный процесс разработки был запущен лишь приблизительно в 2000 году, когда был раскрыт принцип ингибирования переноса цепи (Hazuda 2000). С 2005 года изучение подобных препаратов проводилось также в рамках клинических исследований, в декабре 2007 года в качестве лекарственного препарата был зарегистрирован первый ингибитор интегразы для лечения ВИЧ-инфекции – ралтегравир. К настоящему моменту на рынок вышли еще два ингибитора интегразы – элвитегравир и долутегравир. Таким образом, препараты данного класса стали основным компонентом многих схем антиретровирусной терапии, в последние годы доля этих препаратов на рынке значительно возросла, а с учетом ранее продемонстрированной высокой эффективности и переносимости, можно прогнозировать дальнейшее развитие этого процесса.

В настоящее время по ингибиторам интегразы остается открытым ряд вопросов, как и по всем остальным новым классам препаратов. Несмотря на замечательную эффективность и переносимость, которая демонстрировалась в течение нескольких лет, данные о долгосрочной (более 5-10 лет) токсичности отсутствуют. Еще одной проблемой может быть

112 Антиретровирусная терапия (АРТ)

генетический барьер к развитию резистентности, который, по-видимому, не является особенно высоким, по крайней мере у препарата-пионера ралтегравира. Так у пациентов, ранее получавших усиленные ИП и имеющих неопределяемую вирусную нагрузку, при переключении на ралтегравир наблюдалось повышение частоты вирусологических рецидивов, особенно при уже существующей резистентности (Eron 2009). Также возможна перекрестная межклассовая резистентность. Кроме того, существуют проблемы с измерением плазменной концентрации препаратов, высокая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность которой вплоть до настоящего времени практически не позволяет провести надежную оценку (Cattaneo 2012). При однократном выявлении резистентности к ингибиторам интегразы препараты данного класса, как и ННИОТ, должны быть отменены, поскольку их прием не снижает репликационную способность вируса. Кроме того, отмена приводит к предотвращению возникновения других мутаций (Wirden 2009) и, разумеется, снижает стоимость лечения.

Отдельные лекарственные средства

Далее обсуждаются три ранее зарегистрированных ингибитора интегразы: ралтегравир, элвитегравир и долутегравир. Информацию о незарегистрированных и экспериментальных ингибиторах интегразы см. в следующей главе.

Ралтегравир (Исентресс®) – это так называемый ингибитор переноса цепи интегразой, который стал первым ингибитором интегразы, представленным на рынке (Hazuda 2000). Ралтегравир оказывает обширное супрессивное действие на R5- и X4-тропные штаммы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. После 10-дневной монотерапии вирусная нагрузка снижается приблизительно на 2 Log (Markowitz 2006).

Хорошие результаты на пациентах, ранее получавших лечение, полученные в ранних исследованиях II фазы (Grinsztejn 2007), были подтверждены в двух регистрационных исследованиях с идентичным дизайном BENCHMRK-1 и -2. В них приняли участие 699 пациентов, ранее получавших интенсивную терапию и имевших резистентность к препаратам трех классов. С целью оптимизации терапии участники исследований получали ралтегравир в дозе 2 x 400 мг/сутки или плацебо (Cooper 2008, Steigbigel 2008). После 16 недель лечения частота достижения вирусной нагрузки менее 400 копий/мл составила 79 % и 43 % соответственно. Доля пациентов, у которых, согласно результатам теста на генотипическую резистентность, активный препарат утратил свою эффективность, составила 57 % и 10 % соответственно. Эффект был заметен даже после 5 лет лечения (Eron 2013)

У наивных пациентов ралтегравир также был эффективен. Многообещающие данные исследования II фазы (Markowitz 2009) были подтверждены в исследовании III фазы, в котором проводилась сравнительная оценка ралтегравира и эфавиренза на примере 563 пациентов (Lennox 2009): после 48 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 86 % и 82 % соответственно. Поскольку в группе ралтегравира наблюдалось более быстрое снижение вирусной нагрузки, параллельно наблюдалось более выраженное нарастание количества клеток CD4 (189 и 163 клетки/мкл соответственно). При этом ралтегравир характеризовался лучшей переносимостью, а эффект сохранялся в течение 5 лет (Rockstroh 2013). В связи с этим с сентября 2009 года ралтегравир официально разрешен к применению в рамках первичной терапии. В исследовании ACTG-5257 установлено его превосходство над такими ИП, как атазанавир/r и дарунавир/r (Landovitz 2014).

До настоящего времени наблюдается отличная переносимость ралтегравира. В исследовании BENCHMRK она была сравнима с наблюдаемой при приеме плацебо. Данные о часто встречающихся побочных эффектах, специфичных для ралтегравира, до настоящего времени получены не были. Зарегистрированы казуистические случаи таких нежелательных явлений, как рабдомиолиз, гепатит, сыпь и бессонница (Gray 2009, Santos 2009, Dori 2010, Tsukada 2010). Также получены данные о безопасности применения ралтегравира при коинфекции