ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 75

торговые названия одного и того же препарата в различных странах иногда отличаются. Кроме того, права производителя не во всем мире признаются полностью. Так препарат Эфавиренз, относящийся к классу ННИОТ, выпускается в Германии (компания BMS) под торговым названием Сустива®, однако в Австрии компания MSD выпускает его под названием Стокрин®. Комбинация AZT и 3TC больше не представлена в Германии только как Комбивир®, теперь она реализуется и под другими названиями, это же относится к препарату ламивудин/зидовудин (ГЕКСАЛ®). Ситуация станет еще более запутанной, если в ближайшем будущем на рынке будут появляться новые генерические препараты. Следует отметить, что патентные права на такие препараты, как эфавиренз, невирапин или AZT/3TC, уже истекли или истекают в ближайшее время, а в ближайшие годы будут истекать патентные права других препаратов.

Ограничения по показаниям к назначению

Следует обратить внимание на различные группы показаний к назначению антиретровирусных препаратов. К примеру, некоторые препараты категорически недопустимы для первичной терапии. Сюда относятся оба ингибитора проникновения, ИП типранавир и ННИОТ этравирин, а также комбинированный препарат Атрипла®. ННИОТ рилпивирин не предназначен для назначения пациентам с высокой виремией. Для назначения абакавира или маравирока обязательно выполнение дополнительных анализов (HLA-тест и тест на оценку тропизма соответственно). Для детей и беременных женщин существуют дополнительные ограничения (см. соответствующую главу). Следует обращать внимание на многочисленные указания по коррекции дозировки с учетом лекарственных взаимодействий, а также нарушения функции почек. Дополнительную информацию можно найти в части Лекарственные препараты в конце данной книги. Ввиду ощутимых расходов на медицину ВИЧ-инфекции, врачи проконсультированы о необходимости придерживаться специальных показаний к назначению определенных препаратов. На фоне широкого выбора препаратов это чаще всего возможно, но не всегда. В каждом случае применения препарата вне установленных показаний необходимо обосновать причину этого. Она должна быть подробно описана в документации, чтобы последующие требования больничных страховых компаний не препятствовали данной тактике лечения. При назначении генерических препаратов со стороны страховых компаний также возникнут вопросы.

Стоимость

Антиретровирусные препараты имеют высокую стоимость, однако она различается уже в пределах одного класса препаратов. Так ИП типранавир в 4 раза дороже, чем индинавир, НИОТ тенофовир в два раза дороже, чем DDI. Даже между препаратами первичной терапии, рекомендованными в руководствах, имеются значительные различия: ИП почти в два раза дороже, чем ННИОТ. Ежегодная стоимость терапии препаратами Кивекса® + Сустива® более чем на 7000 евро ниже, чем стоимость терапии препаратами Трувада® + Презиста® или Трувада® + Исентресс®. Ежегодная совокупная стоимость терапии при носительстве мультирезистентных штаммов иногда достигает 40 000 евро и более. Даже когда финансовые издержки (еще) не должны оказывать влияние на принятие решения о терапии, в условиях сравнительно небольшого рынка препаратов в Германии важно, чтобы врач имел представление о стоимости препаратов. При этом политика в области ценообразования является крайне прозрачной. Некоторые напрямую конкурирующие препараты стоят одинаково почти до цента, а другие лекарственные средства того же класса, напротив, отличаются от них по стоимости в несколько раз. И это нельзя обосновывать только расходами на разработку препарата. И почему стоимость маравирока одинакова в различных дозах (150 мг и 300 мг), а стоимость терапии препаратом Видекс® в дозе 250 мг на 850 евро в год больше (!), чем терапии препаратом Видекс® в дозе 400 мг? То же относится и к комбинированным препаратам: есть препараты более дешевые (Атрипла®) или несколько

76 Антиретровирусная терапия (АРТ)

более дорогие (Тризивир®), чем отдельные активные вещества. Без вопросов: АРТ стоит дорого. На рынке происходит борьба, создаются монополии.

При обсуждении стоимости препаратов нельзя забывать о двух аспектах: во-первых, чрезмерные расходы на разработку новых препаратов, которые порой оцениваются в миллиард долларов и выше (эта информация не может подлежать точной оценке, пока она не станет прозрачной). Ни один лекарственный препарат не был бы разработан без перспективы на победу. Тем не менее, большинство лекарственных средств не попадут на рынок никогда. И вряд ли сыграет роль даже то, что затраты компании Roche на разработку препарата на основе уже зарегистрированного лекарственного вещества (к примеру, T-20) составили 600 млн долларов. Однако едва ли есть терапия, более эффективная, чем антиретровирусная. Согласно оценке, проведенной в США, затраты на один выигранный год QUALY (год жизни с поправкой на ее качество) составят от 13 000 до 23 000 долларов (Freedberg 2001). Это сравнительно дешево. Затраты на АРТ могут быть компенсированы снижением расходов на лечение проявлений СПИДа, работу больниц и центров сестринского ухода. Так общая ежегодная стоимость лечения каждого пациента Ганноверской когорты в 1997-2001 годах снизилась с 35865 до 24482 евро (Stoll 2002). При этом пациенты остаются трудоспособными, поэтому снижаются даже экономические потери на уровне государства

(Sendi 1999).

Тем не менее, акцент на том факте, что АРТ стоит дорого, сохраняется. Поэтому от пациентов требуется расходовать упаковки резервных препаратов только с целью снижения количества принимаемых таблеток или изменения долгосрочной токсичности. Пациенты, оплачивающие свое лечение самостоятельно, заметят это в любом случае. Однако внимание пациентов, получающих лечение по медицинской страховке, также следует обращать на стоимость принимаемых ими лекарств – не для того, чтобы вызвать чувство вины или взвалить на пациента мысли о проблемах системы здравоохранения, а для того, чтобы сформировать у него понятие о значении данной терапии. Таблетка препарата Стрибилд® стоит почти 60 евро – это то, что пациенту вполне допустимо знать.

Рецепты на препараты должны выписываться на момент начала терапии, а в последующем – ежемесячно, для получения каждой новой упаковки. Только необходимо избегать такой ситуации, когда при непереносимости или недостаточной эффективности пациент остается на тех же препаратах. Переход к тактике получения препаратов на 3 месяца, предложенной многими компаниями, допустим только при хорошей переносимости АРТ и стойком эффекте. Не допускается выписка препаратов в количествах, соответствующих продолжительности терапии более трех месяцев.

Вероятно, в будущем необходимость постоянного информирования о стоимости АРТ будет иметь еще большее значение. Как уже было сказано, сроки патентных прав на некоторые НИОТ и ННИОТ уже истекли. Пока что это касается более старых и не очень часто применяемых препаратов, но в ближайшие годы будут истекать патентные права на другие препараты. При этом станет возможной значительная экономия средств (20-30 %) (Stoll 2011). Сохраняет напряжение вопрос о том, какое влияние будут оказывать крайне различная структура цен, оценка полезного эффекта Объединенной федеральной комиссией (GBA) и потенциальное давление больничных страховых компаний на выписывание лекарственных препаратов врачами. Давление фактора стоимости препаратов также может означать увеличение количества таблеток, получаемых некоторыми пациентами (если монопрепараты будут стоить дешевле, чем комбинированные препараты), о чем свидетельствует опыт Дании

(Engsig 2014).

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 77

Нуклеозидные аналоги (НИОТ)

Механизм действия

Нуклеозидные аналоги («нуклеозиды») также называют нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Мишенью их действия является такой фермент ВИЧ, как обратная транскриптаза. Данные препараты являются альтернативным субстратом для синтеза и выступают в качестве «ложного строительного материала», конкурируя с физиологическими нуклеозидами, от которых они отличаются незначительными модификациями молекулы простого сахара. Встраивание нуклеозидных аналогов индуцирует распад цепи ДНК, поскольку при этом не могут образовываться стойкие фосфодиэстеразные связи, обеспечивающие двойную стабилизацию молекулы. Нуклеозидные аналоги относятся к «про-препаратам», которые поступают в клетку в неизмененном виде и приобретают активность только путем внутриклеточного фосфорилирования, при котором молекула поэтапно приобретает три фосфатные группы. Активность проявляют только трехфосфорные производные нуклеозидных аналогов.

Нуклеозидные аналоги стали первыми препаратами для лечения ВИЧ-инфекции. Опыт их применения является наиболее длительным: AZT был зарегистрирован уже в 1987 году. Препараты данного класса просты в применении, в большинстве случаев достаточно приема 1 р/сутки. На начальных этапах лечения они характеризуются хорошей переносимостью. Однако в первые недели лечения часто возникают такие жалобы, как утомляемость, головные боли и желудочно-кишечные проблемы, которые в значительной мере варьируют от легкого чувства тяжести в животе до тошноты, рвоты и диареи. Желудочно-кишечные жалобы лечатся симптоматически (см. главу Лечение побочных эффектов).

Нуклеозидные аналоги могут вызывать широкий спектр долгосрочных побочных эффектов, таких как миелотоксичность, лактацидоз, полинейропатия, иногда – панкреатит. Кроме того, прием нуклеозидных аналогов часто вызывает развитие метаболических нарушений и особенно липоатрофии (Galli 2002, Mallal 2002). Многие из указанных эффектов можно объяснить митохондриальной токсичностью, которая была впервые описана в 1999 году (Brinkman 1999). Митохондрии также нуждаются в нуклеозидах. При встраивании ложных нуклеозидов в этих важных клеточных органеллах также нарушается метаболизм, что приводит к дегенерации митохондрий. Выраженность митохондриальной токсичности может быть различной. Такие лекарственные средства, как D4T или DDI, обладающие более высоким токсическим потенциалом, чем ABC или 3TC, сегодня больше не играют роли в терапии ВИЧ-инфекции, а DDC полностью перестал применяться. Однако, возможно, роль здесь играет еще и другой механизм: недавно было установлено, что все НИОТ ингибируют теломеразу in vitro, особенно это относилось к тенофовиру, однако для ННИОТ это не было характерно (Hukezali 2012, Leeansyah 2013). Теломераза – это обратная транскриптаза, которая восстанавливает теломеры. Теломеры, кроме всего прочего, состоят из повторяющихся участков ДНК и белков, синтезирующихся в концевых участках хромосом, при каждом делении клетки теломеры укорачиваются (процесс старения клетки). Таким образом, этот механизм действия НИОТ потенциально мог бы благоприятствовать преждевременному старению клеток.

Нуклеозидные аналоги выводятся преимущественно почками и не взаимодействуют с препаратами, метаболизирующимися системой ферментов печени. В связи с этим потенциал лекарственного взаимодействия является низким. Однако, к примеру, рибавирин может замедлять процесс внутриклеточного фосфорилирования AZT или D4T (Piscitelli 2001). У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы.

AZT и D4T относятся к тимидиновым аналогам, FTC и 3TC – к цитидиновым аналогам. Таким образом, прием комбинаций AZT + D4T или FTC + 3TC не имеет смысла, поскольку оба компонента конкурируют с одним и тем же нуклеозидом (Havlir 2002). DDI – это аналог инозина, который превращается в дидезокисаденозин, абакавир является аналогом

78 Антиретровирусная терапия (АРТ)

гуанозина. Для различных нуклеозидных аналогов характерна относительно сильная перекрестная резистентность (см. также главу, посвященную резистентности).

Отдельные препараты

Абакавир (Зиаген®) – это аналог гуанозина, который при применении в рамках монотерапии снижает вирусную нагрузку приблизительно на 1,4 lg через 4 недели приема (Harrigan 2000). Внутри клетки абакавир фосфорилируется с образованием карбовиртрифосфата, который имеет длительный период полувыведения (Harris 2002). В октябре 2004 года после крупных исследований (Moyle 2005, Sosa 2005) абакавир был разрешен для ежедневного приема 1 р/сутки.

Вкомбинации с 3TC эффект данного препарата сравним с эффектом других НИОТ, к

примеру, AZT (DeJesus 2004) или D4T (Podzamczer 2006). Однако в комбинации с AZT+3TC (к примеру, Тризивир®, см. раздел Трехкомпонентная нуклеозидная терапия) абакавир был менее эффективен, чем эфавиренз (Gulick 2004) или индинавир (Staszewski 2001). Абакавир также применяется для упрощения схемы АРТ. В рандомизированных исследованиях была установлена относительная безопасность замены успешной терапии на основе ИП или ННИОТ на абакавир + 2 НИОТ (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2005).

Разумеется, данная тактика не лишена риска: прежде всего, на начальном этапе лечения возможная вирусологическая неудача (Opravil 2002, Martinez 2003, Bommenell 2011). Особую осторожность следует соблюдать при применении комбинации TDF+3TC, которая приводит к быстрому развитию резистентности (см. раздел Трехкомпонентная нуклеозидная терапия).

Вотношении митохондриальной токсичности абакавир обладает более благоприятными свойствами, чем некоторые другие лекарственные средства. Риск развития липоатрофии ниже, чем у D4T (Podzamczer 2006), поэтому после замены D4T на абакавир наблюдается уменьшение выраженности липоатрофии (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, McComsey 2004). Это обусловлено восстановлением митохондриальной ДНК (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2005).

Втечение длительного периода проблемой применения абакавира являются реакции гиперчувствительности (РГЧ), которые сопровождаются лихорадкой и ухудшением общего самочувствия, данные аллергические реакции встречаются в 4-6 % случаев и при повторном приеме препарата даже могут быть смертельными. Возникновение тяжелых РГЧ было описано даже после приема одной таблетки (De la Rosa 2004) или после паузы в терапии при ранее нормальной переносимости (El-Sahly 2004). Данное состояние характеризуется генетической предрасположенностью. У пациентов, являющихся носителями аллеля HLA B5701, РГЧ возникают с частотой до 80 % случаев (Mallal 2002, Hetherington 2002). В

исследовании PREDICT прогностическая ценность тестирования на HLA, которое является обязательным при начале терапии абакавиром, была подтверждена на примере почти 2000 пациентов (Mallal 2008). Клинические случаи РГЧ возникают и при отсутствии носительства данного типа HLA, однако это наблюдается редко.

В2008 году, после того как проблема РГЧ была, по-видимому, в значительной мере решена, обсуждение возможности терапии абакавиром возобновилось. Результаты когортных исследований свидетельствовали о легком повышении риска инфаркта миокарда, особенно у пациентов, впервые начавших терапию абакавиром (Sabin 2008, SMART 2008). Однако новые метаанализы этого не подтвердили (Cruciani 2011, Ding 2012). Тем не менее, по мнению некоторых экспертов, в связи с повышением сердечно-сосудистого риска необходимо рассматривать возможность назначения альтернативных препаратов (Behrens 2010, Sabin 2014). Сегодня абакавир применяется практически только в рамках терапии комбинированным препаратом Кивекса® (см. ниже). В конце 2014 года ожидается выход на рынок препарата Триумек®, который является комбинацией абакавира, 3TC и долутегравира. Монопрепараты Зиаген® или Тризивир® (см. также ниже) вряд ли играют роль в современной терапии.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 79

AZT (Зидовудин, Ретровир®) был получен в 1987 году и стал первым антиретровирусным препаратом на рынке. Результаты первого исследования по монотерапии AZT свидетельствовали об увеличении продолжительности жизни, как минимум у пациентов с четко выраженной иммуносупрессией (Fischl 1987). В двух последующих ранних исследованиях с крайне большой выборкой ACTG 016 и 019, напротив, были получены данные об отсутствии значительного увеличения продолжительности жизни у пациентов с бессимптомным течением. Однако в обоих случаях наблюдалось значительное снижение риска прогрессирования заболевания (Fischl 1990, Volberding 1990). Уже тогда было установлено, что успех монотерапии AZT является краткосрочным. Результаты исследования Concorde даже временно дискредитировали AZT: они свидетельствовали об отсутствии долгосрочных преимуществ терапии данным препаратом. Кроме того, повышение дозы сопровождалось выраженной миелотоксичностью (Fischl 1990), которую, однако, не следует недооценивать и сегодня, даже при приеме препарата в стандартных дозах 500-600 мг/сутки (необходим контроль анализов крови!). При длительном приеме данного препарата почти всегда увеличивается MCV, это даже считается своеобразным контрольным признаком комплаентности. Тем не менее, в комбинации с другими лекарственными препаратами AZT очень эффективен, в частности, терапия в комбинации с 3TC сделала AZT одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции в 90-е годы. AZT изучался в большом количестве клинических исследований и имеет максимально длительный опыт применения, по сравнению с остальными лекарственными средствами (более 20 лет!).

Однако в последние годы AZT все чаще попадал под давление, в частности, в исследовании 934 было установлено, что он однозначно уступает тенофовиру. В данном крупном рандомизированном исследовании АРТ-наивные пациенты получали терапию, включающую эфавиренз в сочетании с AZT+3TC или TDF+FTC. Прежде всего, в группе AZT наблюдалось значительное повышение частоты анемий, в 5,5 % случаев они послужили причиной отмены терапии (Gallant 2006). После 144 недель лечения количество пациентов, достигших вирусной нагрузки ниже 400 копий/мл в группе AZT было ниже (58 и 71 % соответственно), что было обусловлено, прежде всего, тем, что побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе AZT, чаще приводили к прекращению терапии (11 и 5 % соответственно). Наряду с миелотоксическим эффектом, пациенты наиболее часто предъявляли жалобы на желудочнокишечные нарушения (к примеру, на тошноту), которые возникали чаще всего на первых неделях лечения. Кроме того, на фоне терапии AZT в исследовании 934 наблюдалось значительное уменьшение содержания жировой ткани в конечностях (Arribas 2008). В ряде исследований, проведенных в последние годы, было установлено, что замена AZT на другие препараты сопровождается уменьшением выраженности липоатрофии (см. главу 6.7.).

В настоящее время упоминание об AZT, как препарате 2-3-ей линии терапии, проскальзывает в ряде руководств, однако он больше не рекомендуется для назначения в рамках 1-ой линии терапии. Дополнительным недостатком является то, что данный препарат нужно принимать 2р/сутки, что делает его непригодным в современных условиях преимущественного применения схем комбинированной терапии, предусматривающих прием препаратов 1 раз/сутки. Таким образом, применение AZT сегодня остается следствием определенного стечения факторов резистентности: так при наличии мутации K65R, обусловливающей резистентность к тенофовиру, может наблюдаться сверхчувствительность вируса к AZT. Кроме того, AZT еще играет роль в профилактической терапии. Дополнительными преимуществами являются отсутствие нейротоксичности и хорошее проникновение в ликвор.

DDC (Зальцитабин, ХИВИД®) был получен в 1992 году и стал 3-им препаратом класса НИОТ. Слабая эффективность, фармакокинетические сложности и побочные эффекты привели к тому, что в июне 2006 года DDC был изъят с рынка – это было новшеством для ВИЧ-медицины.

80 Антиретровирусная терапия (АРТ)

DDI (Диданозин, Видекс®) был получен в 1991 году и стал 2-ым зарегистрированным препаратом класса НИОТ. Его противовирусная эффективность в составе трехкомпонентной терапии сравнима с эффективностью AZT (Berenguer 2008). Данный препарат сегодня играет роль лишь в особых ситуациях, связанных с развитием резистентности (Molina 2005). Основной причиной редкого применения является токсичность: для DDI характерны такие побочные эффекты, как желудочно-кишечные нарушения и полинейропатия. Особенно следует отметить панкреатит, который встречается с частотой до 10 % случаев и может привести к летальному исходу, причем данный побочный эффект является дозозависимым. По-видимому, причиной данного состояния является нарушение метаболизма пуринов (Moyle 2004). Рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении DDI в комбинации с рибавирином, препаратами гидроксимочевины, D4T или тенофовиром (Havlir 2001, Martinez 2004). При наличии убедительных причин для назначения DDI на современном этапе (это бывает редко!) следует обратить внимание на то, что его доза рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Если масса тела составляет менее 60 кг, доза DDI должна быть снижена с 400 мг до 250 мг. Кроме того, DDI всегда нужно принимать натощак.

D4T (Ставудин, Зерит®) стал вторым препаратом группы тимидиновых аналогов после AZT. Несмотря на то, что субъективно он переносится лучше, чем AZT (меньше желудочнокишечных нарушений), и обладает аналогичной эффективностью, сегодня D4T, как и DDI, практически не применяется в индустриально развитых странах Запада. Основной причиной этого является более высокая долгосрочная токсичность, по сравнению с другими НИОТ, что также было подтверждено в двойных слепых рандомизированных исследованиях (Gallant 2004, Saag 2004). Так прием D4T является фактором риска развития лактацидоза, состояния, подобного синдрому Гийена-Барре (Mokrzycki 2000, Shah 2003), а также липоатрофии (Mallal 2000, Mauss 2002). Замена D4T другими НИОТ, такими как абакавир или тенофовир, оказывает положительное действие на липоатрофию и другие метаболические нарушения. В вышедшем в марте 2011 года письме компании красным цветом была выделена фраза о том, что назначение D4T показано только в тех случаях, «когда другие антиретровирусные препараты не могут применяться. Продолжительность приема...должна быть ограничена минимально возможным временным периодом...при этом всегда следует рассматривать переход на альтернативную терапию». К данному препарату не нужно добавлять другие.

3TC (Ламивудин, Эпивир®) был зарегистрирован в Европе в августе 1996 года и стал 5-ым препаратом класса НИОТ. Это цитидиновый аналог, характеризующийся хорошей переносимостью, он является компонентом ряда комбинированных препаратов, таких как Комбивир®, Кивекса® и Тризивир®, вскоре, вероятно, появится еще один препарат – Триумек®. Существенным недостатком 3TC является быстрое развитие резистентности: возникает точечная мутация M184V, и 3TC больше не действует. На фоне монотерапии формирование данной мутации является вопросом нескольких недель (Eron 1995). В связи с этим полный эффект 3TC проявляет только в комбинации с другими НИОТ. В таких исследованиях, как NUCB 3002 и CAESAR, 3TC оказывал положительное влияние на прогрессирование заболевания и значительно увеличивал продолжительность жизни (Staszewski 1997). Однако у мутации M184V есть не только недостатки. Ее наличие сопровождается не только повышением чувствительности определенных AZT-резистентных вирусов, но и снижением репликационной способности (Miller 2002). Продолжение монотерапии 3TC при наличии мутации M184V сопровождалось менее выраженным ростом вирусной нагрузки и падения уровня клеток CD4+, по сравнению с полным прекращением АРТ (см. раздел Резервная терапия). Также имеет смысл продолжать прием 3TC, несмотря на резистентность, чтобы закрепить мутацию M184V под действием селекции и снизить репликационную способность ВИЧ.

Противовирусная активность данного препарата в некоторой мере сравнима с характерной для его «главного конкурента» FTC (Rousseau 2003, Benson 2004). Несмотря на то, что период полувыведения 3TC не такой длительный, как у FTC, 3TC также пригоден для

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 81

ежедневного приема 1 р/сутки (De Jesus 2004). Благоприятным побочным эффектом 3TC является активность против вируса гепатита В, который может существовать в организме в форме ко-инфекции. Однако при этом нередко развивается резистентность, поэтому 3TC должен комбинироваться с другими НИОТ, проявляющими активность против HBV.

FTC (Эмтрицитабин, Эмтрива®) – это цитидиновый аналог, крайне похожий на 3TC по биохимическим свойствам, однако имеющий более длительный период полувыведения. Может приниматься 1 р/сутки. Как и 3TC, проявляет активность против HBV, обладает хорошей переносимостью и имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий (Frampton 2005). FTC имеет низкую аффинность к митохондриальной полимеразе, поэтому, вероятно, риск митохондриальной токсичности является относительно низким. В ходе клинических исследований было установлено, что FTC так же эффективен, как 3TC, как в рамках монотерапии, так и в комбинации с AZT (Rousseau 2003, Benson 2004). Как и в случае с 3TC, эффективность снижается при наличии мутации M184V. Данное лекарственное средство было зарегистрировано в октябре 2003 года на основании результатов исследования FTC-301 (Saag 2004). В данном двойном слепом рандомизированном исследовании было установлено, что FTC обладает более высокой эффективностью и переносимостью, чем D4T. В исследовании 934 комбинация тенофовир+FTC превосходила AZT+3TC, прежде всего, в отношении переносимости (Gallant 2006, Arribas 2008), причем наблюдаемые различия, вероятно, нельзя было объяснить только различиями между FTC и 3TC.

Сегодня FTC стал одним из основных препаратов для комбинированной терапии, прежде всего, он является компонентом базовых комбинаций с тенофовиром (Трувада®), тенофовиром и эфавирензом, рилпивирином или элвитегравиром/c (Атрипла®, Эвиплера® или Стрибилд®). Монопрепараты, такие как Эмтрива®, напротив, уже не играют никакой роли в лечении. Поскольку до настоящего времени никаких клинически значимых различий между FTC и 3TC не выявлено, выбор между этими препаратами почти всегда основывается на типе одновременно принимаемых препаратов (Абакавир? Тенофовир? AZT?).

TDF (Тенофовир, Виреад®), как и нуклеозидные аналоги, является ложным строительным материалом, мишенью действия которого является фермент обратная транскриптаза. Его молекула содержит, наряду с пентозой и азотистым основанием, еще один остаток фосфорной кислоты, поэтому данный препарат относится к нуклеотидным аналогам. Точное название данного лекарственного средства – Тенофовир ДФ (тенофовира дизопроксил фумарат = TDF). Это вещество представляет собой фосфонат, и лишь под действием сывороточной эстеразы освобождается от фосфонатной группы и подвергается внутриклеточной активации вследствие двукратного фосфорилирования (Robbins 1998). Тенофовир существует в форме монопрепарата; однако чаще он применяется в форме комбинированных препаратов, таких как Трувада®, Атрипла®, Эвиплера® или Стрибилд®. Тенофовир характеризуется очень хорошей переносимостью: частота побочных эффектов при его приеме такая же низкая, как в группе плацебо. В исследовании 903, направленном на сравнительную оценку тенофовира и D4T у АРТ-наивных пациентов, было установлено, что тенофовир обладает как минимум аналогичной активностью, однако при этом обеспечивает четкое снижение выраженности полинейропатии и дислипидемии (Gallant 2004). В дополнение к этому, получены лабораторные данные, свидетельствующие о слабой аффинности данного препарата в отношении митохондриальной полимеразы (Suo 1998). На основании этих убедительных данных с момента регистрации тенофовира в 2001 году он стал препаратом, наиболее часто используемым в ВИЧ-медицине. В исследовании 934 комбинация TDF+FTC характеризовалась значительным превосходством над AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), прежде всего, за счет улучшения переносимости. Кроме того, тенофовир может уменьшать выраженность D4T-индуцированной липоатрофии и дислипидемии (см. раздел 6.7). Дополнительным преимуществом является активность против вируса гепатита B, данный факт послужил причиной регистрации тенофовира в качестве препарата для лечения HBV-моноинфекции в 2008 году. Также тенофовир

82 Антиретровирусная терапия (АРТ)

используется для профилактики передачи инфекции от матери к ребенку и в рамках ПрЭП (см. соответствующую главу).

Однако при широком использовании данного препарата обнаружились некоторые проблемы. Прежде всего, по различным причинам следует избегать комбинации тенофовира с DDI. Возникает неблагоприятное лекарственное взаимодействие с атазанавиром, который должен быть усилен ритонавиром (Taburet 2004). Проблемы эффективности возникают в рамках определенных видов трехкомпонентной терапии (см. соответствующий раздел). При вирусологической неудаче на фоне приема тенофовира часто встречается мутация K65R, основной фактор резистентности к нуклеозидным аналогам.

Существенной проблемой является потенциальная нефротоксичность тенофовира (см. главу ВИЧ-инфекция и состояние почек), чаще всего она проявляется легкими нарушениями функции почек (Обзор: Hall 2011). Тяжелые нарушения, к счастью, встречаются редко, как минимум в течение первых трех лет (Gallant 2008, Scherzer 2012). В Швейцарской когорте 46 из 2592 пациентов (1,6 %), получавших тенофовир, были вынуждены прекратить терапию в связи с проявлениями нефротоксичности в среднем через 442 дня (Fux 2007). Вероятно, риск является максимальным при приеме тенофовира в комбинации с усиленными ИП (Young 2012). Нарушение функции почек при приеме тенофовира наблюдается также в рамках синдрома Фанкони, дефекта транспортной функции проксимальных почечных канальцев (Schaaf 2003, Hall 2011). В связи с этим пациентам с нарушением функции почек прием тенофовира не рекомендуется, однако он возможен в более низкой дозе (см. часть Лекарственные препараты). К группе риска относятся пациенты пожилого возраста и пациенты, имеющие низкую массу тела (Crane 2006). Разумеется, в настоящее время нельзя четко прогнозировать, у кого возникнут проблемы, а у кого – нет. Согласно существующим данным, важно сохранять бдительность при долгосрочной терапии и регулярно осуществлять контроль функции почек. Кроме того, длительный прием тенофовира связывают с поражением костной ткани (см. главу ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани).

Выбор базовой комбинации НИОТ

Все классические режимы АРТ, существующие на настоящий момент, содержат «основу», которая включает в себя два нуклеозидных/нуклеотидных аналога (базовая комбинация нуклеозидов). Данный феномен исторически имеет две причины: НИОТ были первым классом препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, поэтому, когда появились ИП, прием двух НИОТ уже считался стандартом терапии. С учетом знаний о токсичности некоторых НИОТ эта концепция все больше ставится под вопрос. Однако данные о применении комбинаций, не содержащих НИОТ (см. раздел Нуклеозид-сберегающая терапия), являются недостаточными для того, чтобы рекомендовать проведение контролируемых исследований.

+++ рекомендуется, ++ рекомендуется в качестве альтернативной терапии, + последующая альтернативная терапия, 0 – недостаточно данных, KOI – противопоказано или следует избегать. D4T показан к назначению только в тех случаях, «когда другие антиретровирусные препараты не могут применяться» (см. выше)