ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 93

постепенное увеличение дозы. Важно обратить внимание пациентов, получающих форму замедленного высвобождения, на неспособность матрицы препарата к перевариванию, в связи с чем она может быть замета в кале. Это не является поводом для беспокойства. Для таблеток старого типа, имеющих дозу 200 мг, с 2013 года существуют более дешевые генерические препараты.

Делавирдин (Рескриптор®), появившийся в апреле 1997 года, стал вторым препаратом класса ННИОТ, официально разрешенным FDA. Однако в Европе он был зарегистрирован EMEA только в 1999 году, что было обусловлено недостатком данных о его эффективности. Вследствие необходимости приема данного препарата 3 раза в сутки и большого количества принимаемых таблеток он практически не назначается.

Эфавиренз (Сустива®, а также в составе комбинированного препарата Атрипла®) стал третьим препаратом класса ННИОТ и первым препаратом, который по эффективности у ранее не получавших лечение пациентов был как минимум эквивалентен ИП (вероятно, его эффективность была даже выше). В исследовании 006 было установлено превосходство эфавиренза над индинавиром (Staszewski 1999). С тех пор эфавиренз подвергался сравнению практически со всеми остальными АРП, и первичные результаты были хорошими. В исследованиях AI424-034 и ACTG 5202 он показал эффективность, как минимум аналогичную эффективности атазанавира или атазанавира/r (Squires 2004, Daar 2011). В исследовании ACTG 5142 было установлено его превосходство над лопинавиром/r, несмотря на то, что в группе эфавиренза чаще наблюдались мутации резистентности (Riddler 2008). Результаты новых исследований по сравнительной оценке эфавиренза с рилпивирином или ингибиторами интегразы (см. соответствующий раздел) свидетельствуют о том, что данный препарат уступает как минимум долутегравиру, в основном в отношении переносимости.

Несмотря на то, что во многих руководствах эфавиренз все еще считается препаратом первого выбора, он не лишен проблем. Для него типичны (наблюдаются в большинстве случаев) умеренные нарушения со стороны ЦНС. Чтобы их «переспать» пациенты должны быть проинструктированы о необходимости приема эфавиренза вечером, перед отходом ко сну. Нарушения со стороны ЦНС проявляются в форме дурноты и головокружения, а также слишком ярких или кошмарных сновидений. Может быть ограничена способность к управлению транспортным средством. Раньше считалось необходимым избегать приема эфавиренза у пациентов, выполняющих посменную работу. Выраженность жалоб при этом, вероятно, коррелирует с повышением плазменной концентрации препарата (Marzolini 2001). По-видимому, для этого существует генетическая предрасположенность, характерная прежде всего, для пациентов негроидной расы (Haas 2004, Wyen 2008). Механизм развития нарушений со стороны ЦНС является неясным, однако имеются данные о том, что проявления нейротоксичности могут быть обусловлены образованием токсичного метаболита (Tovar-y-Romo 2013). Эфавиренз нарушает структуру сна (Gallego 2004). В ходе клинического исследования в течение 4 недель 66 % пациентов после приема препарата сообщали о головокружении, 48 % - о патологических сновидениях, 37 % - о дурноте, 35 % - о нарушениях сна (Fumaz 2002). Хотя в большинстве случаев симптомы со временем разрешаются, приблизительно у каждого пятого пациента они могут персистировать. (Lochet 2003). В таких случаях эфавиренз следует заменить другим препаратом. Результаты нового крупного рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что эфавиренз в дозе 400 мг, вероятно, так же эффективен, как ранее применяемая стандартная доза 600 мг, однако характеризуется более высокой переносимостью (ENCORE 2014). В рутинной практике данный подход еще не зарекомендовал себя.

Эфавиренз не оказывает благоприятного влияния на липидный профиль, в отличие от невирапина (Parienti 2007), этравирина (Fätkenheuer 2012) или рилпивирина (Behrens 2014). Кроме того, для эфавиренза типичны такие проявления, как гинекомастия, которая не только является причиной психического стресса, но и может характеризоваться выраженной болезненностью (Rahim 2004). Эфавиренз противопоказан при беременности, несмотря на

94 Антиретровирусная терапия (АРТ)

то, что его тератогенность, вероятно, является невысокой (Ford 2011). Назначения данного препарата женщинам детородного возраста следует избегать.

Этравирин (Интеленс®, раньше TMC-125), синтезированный компанией Janssen-Cilag, представляет собой диарилпиримидиновый (DAPY) аналог и является первым ННИОТ второго поколения. Выданное в 2008 году регистрационное удостоверение распространялось только на применение препарата у пациентов, ранее получавших лечение, в рамках схемы терапии на основе усиленного ИП. Этравирин эффективен в отношении вируса дикого типа и вирусов, имеющих классические мутации резистентности к ННИОТ, такие как K103N (Andries 2004). Барьер к развитию резистентности, очевидно, выше, чем у других ННИОТ, поскольку этравирин способен к гибкому связыванию с обратной транскриптазой путем конформационных изменений (Vingerhoets 2005). Мутации участка связывания фермента могут приводить к нарушению процесса связывания и, таким образом, к некоторому ослаблению эффекта (Das 2004). При неудаче в лечении на фоне приема невирапина этравирин остается потенциальным препаратом для терапии дольше, чем эфавиренз (CozziLepri 2012).

В исследованиях I/II фазы этравирин снижал вирусную нагрузку у наивных пациентов на 1,99 Log после одной недели лечения (Gruzdev 2003), а при наличии мутаций резистентности к ННИОТ – на 0,89 Log (Gazzard 2003). В исследовании II фазы C233, в котором принимали участие 199 пациентов, ранее получавших лечение и имеющих мутации к ННИОТ и ИП, наблюдалось четкое снижение эффекта при повышении резистентности к ННИОТ (TMC125 Writing Group 2007). В другом исследовании II фазы (C227) были получены противоречивые результаты: в данном исследовании проводилось сравнение этравирина с препаратом класса ИП, выбранным лечащим врачом, у 116 пациентов с неудачей в лечении на фоне терапии ННИОТ. Исследование было прекращено досрочно в связи с тем, что этравирин в значительной мере уступал другому препарату (Ruxrungtham 2008). Компания аргументировала полученные данные тем, что исходная резистентность в данном исследовании была выше, чем можно было бы ожидать на практике. Кроме того, применялась лекарственная форма этравирина, характеризующаяся низкой биодоступностью, которая к настоящему времени была в значительной мере улучшена

(Kakuda 2008).

Для регистрации этравирина было проведено два исследования III фазы (DUET-1 и -2). В рамках данных исследований в общей сложности 1203 пациента с неудачей в лечении на фоне резистентности к ННИОТ и как минимум трем основным ИП получали этравирин или плацебо в комбинации с дарунавиром/r (Lazzarin 2007, Madruga 2007). Дополнительно назначались как минимум два НИОТ, выбранных лечащим врачом, а также вспомогательный препарат T-20. После 96 недель терапии этравирином у 57 % пациентов была достигнута вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл, в то время как в группе плацебо частота составила 36 % (Katlama 2010). Разумеется, что эффект, наблюдаемый в исследованиях DUET, также снижался при увеличении количества мутаций к ННИОТ (Tambuyzer 2010, Trottier 2010).

Этравирин хорошо переносится (Cohen 2009). В исследованиях DUET переносимость данного препарата была сравнима с плацебо; однако при этом чаще наблюдалось появление сыпи, типичной для терапии ННИОТ (19 и 11 % соответственно), в большинстве случаев она носила легкий характер (Katlama 2009). В октябре 2009 года компания отправила письмо об отзыве препарата после получения данных о единичных случаях тяжелых аллергических реакций (токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром). Замена эфавиренза на этравирин может помочь уменьшить выраженность побочных эффектов эфавиренза со стороны ЦНС и улучшить липидный профиль (Gazzard 2011, Waters 2011, Fätkenheuer 2012).

Тем не менее, у пациентов, хорошо переносящих эфавиренз, преимущества подобной замены отсутствовали (Ngyen 2011).

Актуальные взаимодействия с метадоном или антиретровирусными препаратами, повидимому, учитывать не следует, за одним исключением: концентрация этравирина в крови значительно снижается при его приеме в комбинации с типранавиром (Kakuda 2006).

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 95

Суточная доза составляет 400 мг (2 раза в сутки по 1 таблетке по 200 мг), при этом препарат должен приниматься совместно с приемом пищи, чтобы повысить степень резорбции. Таблетки обладают хорошей растворимостью в воде. Вероятно, с функциональной точки зрения возможен прием препарата 1 раз в сутки, что было продемонстрировано в относительно небольшом исследовании SENSE (Fätkenheuer 2012), однако данный подход не является официально разрешенным. Поскольку компания Janssen-Cilag выпускает также конкурентный препарат рилпивирин, у нее отсутствует мотивация к усовершенствованию тактики приема препарата с уменьшением частоты приема до 1 раза в сутки.

В целом, этравирин является важным, хорошо переносимым вариантом для ранее получавших лечение пациентов с резистентностью к ННИОТ. Как и все остальные антиретровирусные препараты, этравирин нуждается в комбинации с другими активными веществами, которые предотвратят слишком быструю потерю полезного эффекта. При резистентности к НИОТ и ННИОТ применение этравирина в комбинации с новыми или ранее используемыми НИОТ является недостаточным – необходимо всегда комбинировать данный препарат с усиленным ИП.

Рилпивирин (Эдурант®, а также Эвиплера®) был зарегистрирован в ноябре 2011 года. Данное лекарственное вещество, как и этравирин, относится к DAPY-ННИОТ (Janssen 2005), однако имеет еще более длительный период полувыведения, который составляет 40 часов. В исследовании IIa фазы у наивных пациентов после 7 дней монотерапии наблюдалось падение вирусной нагрузки в среднем на 1,2 Log, однако при применении препарата в дозе от 25 до 150 мг дозозависимости эффекта выявлено не было (Goebel 2005). В дальнейшем было установлено, что минимальная доза рилпивирина (25 мг) четко уступает другим ННИОТ.

В трех крупных исследованиях проводилось изучение терапии рилпивирином у пациентов, не получавших лечения, в сравнении с его главным конкурентом эфавирензом. В двух двойных слепых рандомизированных исследованиях III фазы (ECHO и THRIVE), в которых приняли участие 1368 пациентов, после 48-96 недель лечения данная терапия характеризовалась сравнимой эффективностью при более высокой переносимости (Cohen 2011, Molina 2011, Behrens 2014). Также рилпивирин оказывал менее неблагоприятное влияние на липидный профиль. В отношении изменения содержания жира в организме каких-либо различий выявлено не было (Tebas 2014). В третьем крупном исследовании (STaR) на примере 786 пациентов, ранее не получавших лечение, сравнивались друг с другом два комбинированных препарата Эвиплера® и Атрипла® (сравнение терапии рилпивирином и эфавирензом в комбинации с TDF+FTC). Было установлено, что одна схема терапии не уступает другой: после 48 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения составила 89% на фоне приема препарата Эвиплера® и 82 % на фоне приема препарата Атрипла®, однако переносимость препарата Атрипла® была значительно хуже ввиду побочных эффектов со стороны ЦНС (Cohen 2014).

Тем не менее, во всех трех исследованиях случаи развития резистентности и вирусологической неудачи на фоне приема рилпивирина наблюдались чаще, чем на фоне приема эфавиренза: в исследовании ECHO/THRIVE показатели частоты составили 9,0 % и 5 % соответственно, в исследовании STaR – 4 % и 1 % соответственно (Cohen 2012+2014). Возникшие мутации касались, прежде всего, развития резистентности к ННИОТ (преимущественно E138K или K101E) и НИОТ (Rimsky 2012). В исследованиях III фазы было установлено, что риск развития резистентности особенно резко повышается, по сравнению с приемом эфавиренза, у пациентов с высокой виремией. На этом основании официальное применение рилпивирина ограничено наивными пациентами с вирусной нагрузкой ниже 100 000 копий/мл.

Рилпивирин в целом хорошо переносится, могут возникать легкие нарушения со стороны ЦНС, которые, однако, значительно менее выражены, чем при приеме эфавиренза. Наблюдаемое на начальных этапах удлинение интервала QT на фоне приема высоких доз рилпивирина не представляется актуальным (Vanveggel 2009), риск тератогенных эффектов также является низким (Desmidt 2009). Интересен также феномен экспериментальной

96 Антиретровирусная терапия (АРТ)

наносуспензии для парентерального (инъекционного) ежемесячного введения в дозах, соответствующих ежедневному приему данного препарата в дозе 25 мг (Verloes 2008). В настоящее время разрабатывается возможность применения рилпивирина в рамках так называемых стратегий долгосрочного действия.

Вконце 2013 года возможность официального применения рилпивирина также была распространена на пациентов, ранее получавших лечение. Для участия в исследовании SPIRIT было рандомизировано в общей сложности 476 пациентов с выраженным подавлением репликации вируса, оставшихся на схеме лечения на основе усиленного ИП (для включения было допустимо применение в анамнезе не более двух схем терапии) или переключенных на рилпивирин. Замена препарата в данном случае была успешной и сопровождалась улучшением липидного профиля (Palella 2012).

Вцелом, рилпивирин стал важным лекарственным препаратом в терапии ВИЧ-инфекции. Определенным недостатком данного препарата в условиях повседневной клинической практики является то, что иногда возникают условия, при которых прием препарата должен обязательно выполняться во время приема пищи, чтобы обеспечить достаточную резорбцию как минимум самой низкой дозы, равной 25 мг. Калорийного напитка или закуски, богатой белком, для этого недостаточно, калорийность приема пищи должна по возможности составлять 500 ккал (Crauwels 2013). Это может представлять собой проблему для пациентов, ведущих нерегулярный образ жизни или соблюдающих определенную диету.

Литература по ННИОТ

Andries K, Azijn H, Thielemans T, et al. TMC125, a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4680-6.

Anta L, Llibre J, Poveda E, et al. Rilpivirine Resistance Mutations in HIV-1+ Patients Failing NNRTI Therapy: Drugresistance Database, the Spanish AIDS Research Network. Abstract 710, 19th CROI 2012, Seattle.

Arasteh K, Ward D, Plettenberg A, et al. Twenty-four-week efficacy and safety of switching virologically suppressed HIV-1- infected patients from nevirapine immediate release 200 mg twice daily to nevirapine extended release 400 mg once daily (TRANxITION). HIV Med 2012, 13:236-44.

Behrens G, Rijnders B, Nelson M, et al. Rilpivirine versus efavirenz with emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate in treatment-naïve HIV-1-infected patients with HIV-1 RNA ≤100,000 copies/mL: week 96 pooled ECHO/THRIVE subanalysis. AIDS Patient Care STDS 2014, 28:168-75.

Boltz V, Bao Y, Lockman S, et al. The Risk of Virologic Failure Associated with Low Frequency Nevirapine-resistant Variants in Women Initiating Nevirapine-containing ART Varies Depending on the History of Exposure to sd-Nevirapine: OCTANE/ACTG 5208. Abstract 105, 19th CROI 2012, Seattle.

Boltz VF, Zheng Y, Lockman S, et al. Role of low-frequency HIV-1 variants in failure of nevirapine-containing antiviral therapy in women previously exposed to single-dose nevirapine. PNAS 2011, 108:9202-7.

Bonnet M, Bhatt N, Baudin E, et al. Nevirapine versus efavirenz for patients co-infected with HIV and tuberculosis: a randomised non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013, 13:303-12.

Chu KM, Boulle AM, Ford N, et al. Nevirapine-associated early hepatotoxicity: incidence, risk factors, and associated mortality in a primary care ART programme in South Africa. PLoS One 2010, 5:e9183.

Clumeck N, Mwamba C, Kabeya K, et al. First-line ART with Lopinavir/ritonavir vs Nevirapine with Tenofovir/ Emtricitibine or Zidovudine/Lamivudine in a Developing Country: Week 96 of a Prospective Randomized Trial. Abstract 88LB, 19th CROI 2012, Seattle.

Cohen C, Molina J, Cahn P et al. Efficacy and safety of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48 weeks in treatment- naïve,HIV-1-infected patients: Pooled results from the phase 3 double-blind, randomized ECHO and THRIVE trials. JAIDS. 2012 Feb 16. [Epub ahead of print]

Cohen C, Wohl D, Arribas JR, et al. Week 48 results from a randomized clinical trial of rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate vs. efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate in treatment-naive HIV-1-infected adults. AIDS 2014, 28:989-97.

Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011, 378:229-37.

Cohen CJ, Berger DS, Blick G, et al. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1- infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. AIDS 2009, 23:423-6.

Cozzi-Lepri A, Paredes, Phillips AN, et al. The rate of accumulation of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) resistance in patients kept on a virologically failing regimen containing an NNRTI. HIV Med 2012, 13:62-72.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. Virologie and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9. Crauwels HM, van Heeswijk RP, Buelens A, Stevens M, Boven K, Hoetelmans RM. Impact of Food and Different Meal Types on the Pharmacokinetics of Rilpivirine. J Clin Pharmacol 2013 May 30.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 97

Cunningham CK, Chaix ML, Rekacewicz C, et al. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. JID 2002, 186:181-8.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1. Ann Intern Med 2011, 154:445-56.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1: A randomized trial. Ann Intern Med 2011, 154:445-456.

D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. Ann Intern Med 1996, 124:1019-30.

Das K, Clark AD Jr, Lewi PJ, et al. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. J Med Chem 2004;47:2550-60.

De Lazzari E, Leon A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008, 9:221-6.

Dejesus E, Mills A, Bhatti L, Conner C, Storfer S. A randomised comparison of safety and efficacy of nevirapine vs. atazanavir/ritonavir combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naïve patients. Int J Clin Pract 2011, 65:1240-9. ENCORE1 Study Group, Puls R, Amin J, et al. Efficacy of 400 mg efavirenz versus standard 600 mg dose in HIVinfected, antiretroviral-naive adults (ENCORE1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2014, 383:1474-82.

Fatkenheuer G, Duvivier C, Rieger A, et al. Lipid profiles for etravirine versus efavirenz in treatment-naive patients in the randomized, double-blind SENSE trial. J Antimicrob Chemother 2012, 67:685-690.

Ford N, Calmy A, Mofenson L. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS 2011, 25:2301-4.

Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PI-containing regimens. J AIDS 2002, 29:244-53.

Gallego L, Barreiro P, del Rio R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Clin Infect Dis 2004, 38:430-2.

Gathe J, Andrade-Villanueva J, Santiago S, et al. Efficacy and safety of nevirapine extended-release once daily versus nevirapine immediate-release twice-daily in treatment-naive HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2011, 16:759-69.

Gazzard B, Duvivier C, Zagler C, et al. Phase 2 double-blind, randomized trial of etravirine versus efavirenz in treatmentnaive patients: 48-week results. AIDS 2011, 25:2249-58

Gazzard BG, Pozniak AL, Rosenbaum W, et al. An open-label assessment of TMC 125 - new, next-generation NNRTI, for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. AIDS 2003;17:F49-54.

GESIDA 26/02 Study Group. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebocontrolled trial for the GESIDA 26/01 Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 37:1276-1281.

Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

Gruzdev B, Rakhmanova A, Doubovskaya E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS 2003;17: 2487-94.

Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. Clin Infect Dis 2006, 43:783-6.

Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004;18:2391-2400.

Haïm-Boukobza S, Morand-Joubert L, Flandre P, et al. Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve HIV- 1 plasma viral load below 1 copy/ml. 70. AIDS 2011, 25:341-4.

Hirschel B, Perneger T. No patient left behind—better treatments for resistant HIV infection. Lancet 2007; 370:3-5. Hukezalie

KR, Thumati NR, Côté HC, Wong JM. In vitro and ex vivo inhibition of human telomerase by antiHIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) but not by non-NRTIs.PLoS One 2012, 7:e47505. Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6- dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9.

Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of singledose nevirapine is substantially underestimated. J Infect Dis 2005, 192:16-23.

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004, 351:229-40.

Kakuda TN, Scholler-Gyüre M, Workman C, et al. Singleand multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2008, 13:655-61.

Kappelhoff BS, van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005, 10:489-98.

Katlama C, Clotet B, Mills A, et al. Efficacy and safety of etravirine at week 96 in treatment-experienced HIV type- 1- infected patients in the DUET-1 and DUET-2 trials. Antivir Ther 2010, 15:1045-52.

Launay O, Roudiere L, Boukli N, et al. Assessment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2004, 38:e66-72. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatmentexperienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

98 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Leeansyah E, Cameron PU, Solomon A, et al. Inhibition of telomerase activity by human immunodeficiency virus (HIV) nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors: a potential factor contributing to HIV-associated accelerated aging. J Infect Dis 2013, 207:1157-65.

Lochet P, Peyriere H, Lotthe A, et al. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. HIV Med 2003, 4:62-6.

Lockman S, Hughes MD, McIntyre J, et al. Antiretroviral therapies in women after single-dose nevirapine exposure. NEJM 2010, 363:1499-509.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1- infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:2938.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006, 20:2233-6.

Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Mbuagbaw LC, Irlam JH, Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Efavirenz or nevirapine in three-drug combination therapy with two nucleoside-reverse transcriptase inhibitors for initial treatment of HIV infection in antiretroviralnaïveindividuals. Cochrane Database Syst Rev 2010, 12:CD004246.

McIntyre J, M Hughes M, J Mellors J, et al. Efficacy of ART with NVP+TDF/FTC vs LPV/r+TDF/FTC among antiretroviralnaïvewomen in Africa: OCTANE Trial 2/ACTG A5208. Abstract 153LB, 17th CROI 2010, San Francisco. Miller V,

Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP Clinical experience with NNRTIs. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157164.

Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviralnaive and - experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007;12:325-33. Molina JM, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatmentnaive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011, 378:238-46.

Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. J AIDS 2005; 39:419-421.

Nguyen A, Calmy A, Delhumeau C, et al. A randomized crossover study to compare efavirenz and etravirine treatment. AIDS 2011, 25:57-63.

Palella F, Tebas P, Gazzard B, et al. SPIRIT study: switching to emtricitabine/rilpivirine/tenofovir df (FTC/RPV/TDF) singletablet regimen (STR) from a ritonavir-boosted protease inhibitor and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIS) maintains HIV suppression. Abstract TUAB0104, XIX WAC 2012, Washington.

Palella FJ Jr1, Fisher M, Tebas P, et al. Simplification to rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate from ritonavir-boosted protease inhibitor antiretroviral therapy in a randomized trial of HIV-1 RNA-suppressed participants. AIDS 2014, 28:335-44.

Parienti JJ, Massari V, Rey D, Poubeau P, Verdon R. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2007;45:263-6.

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71. Podzamczer D, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Lipid profiles for nevirapine vs. atazanavir/ritonavir, both combined with tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine over 48 weeks, in treatment-naïve HIV-1-infected patients (the ARTEN study). HIV Med 2011, 12:374-82.

Rahim S, Ortiz O, Maslow M, et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. AIDS Read 2004, 14:23-4.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Rimsky L, Vingerhoets J, Van Eygen V, et al. Genotypic and phenotypic characterization of HIV-1 isolates obtained from patients on rilpivirine therapy experiencing virologic failure in the phase 3 ECHO and THRIVE studies: 48week analysis. J AIDS 2012, 59:39-46.

Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2006, 43:779-82.

Ruxrungtham K, Pedro RJ, Latiff GH, et al. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve, NNRTI-experienced patients: study TMC125C227. HIV Med 2008, 9:883-96.

Launay O, Roudiere L, Boukli N, et al. Assessment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2004, 38:e66-72. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatmentexperienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 99

Leeansyah E, Cameron PU, Solomon A, et al. Inhibition of telomerase activity by human immunodeficiency virus (HIV) nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors: a potential factor contributing to HIV-associated accelerated aging. J Infect Dis 2013, 207:1157-65.

Lochet P, Peyriere H, Lotthe A, et al. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. HIV Med 2003, 4:62-6.

Lockman S, Hughes MD, McIntyre J, et al. Antiretroviral therapies in women after single-dose nevirapine exposure. NEJM 2010, 363:1499-509.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1- infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:2938.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006, 20:2233-6.

Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Mbuagbaw LC, Irlam JH, Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Efavirenz or nevirapine in three-drug combination therapy with two nucleoside-reverse transcriptase inhibitors for initial treatment of HIV infection in antiretroviralnaïveindividuals. Cochrane Database Syst Rev 2010, 12:CD004246.

McIntyre J, M Hughes M, J Mellors J, et al. Efficacy of ART with NVP+TDF/FTC vs LPV/r+TDF/FTC among antiretroviralnaïvewomen in Africa: OCTANE Trial 2/ACTG A5208. Abstract 153LB, 17th CROI 2010, San Francisco. Miller V,

Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP Clinical experience with NNRTIs. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157164.

Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviralnaive and - experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007;12:325-33. Molina JM, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatmentnaive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011, 378:238-46.

Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. J AIDS 2005; 39:419-421.

Nguyen A, Calmy A, Delhumeau C, et al. A randomized crossover study to compare efavirenz and etravirine treatment. AIDS 2011, 25:57-63.

Palella F, Tebas P, Gazzard B, et al. SPIRIT study: switching to emtricitabine/rilpivirine/tenofovir df (FTC/RPV/TDF) singletablet regimen (STR) from a ritonavir-boosted protease inhibitor and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIS) maintains HIV suppression. Abstract TUAB0104, XIX WAC 2012, Washington.

Palella FJ Jr1, Fisher M, Tebas P, et al. Simplification to rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate from ritonavir-boosted protease inhibitor antiretroviral therapy in a randomized trial of HIV-1 RNA-suppressed participants. AIDS 2014, 28:335-44.

Parienti JJ, Massari V, Rey D, Poubeau P, Verdon R. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2007;45:263-6.

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71. Podzamczer D, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Lipid profiles for nevirapine vs. atazanavir/ritonavir, both combined with tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine over 48 weeks, in treatment-naïve HIV-1-infected patients (the ARTEN study). HIV Med 2011, 12:374-82.

Rahim S, Ortiz O, Maslow M, et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. AIDS Read 2004, 14:23-4.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Rimsky L, Vingerhoets J, Van Eygen V, et al. Genotypic and phenotypic characterization of HIV-1 isolates obtained from patients on rilpivirine therapy experiencing virologic failure in the phase 3 ECHO and THRIVE studies: 48week analysis. J AIDS 2012, 59:39-46.

Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2006, 43:779-82.

Ruxrungtham K, Pedro RJ, Latiff GH, et al. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve, NNRTI-experienced patients: study TMC125C227. HIV Med 2008, 9:883-96.

100 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Ингибиторы протеазы (ИП)

Механизм действия

Протеаза ВИЧ расщепляет вирусную макромолекулу (так называемый полипротеин gag-pol) на отдельные белки. При ингибировании протеазы нарушается процесс протеолитического расщепления, вследствие чего образуются неинфекционные вирусные частицы. На основании знаний о молекулярной структуре вирусных белков в начале 90-х годов были разработаны первые ингибиторы протеазы (ИП) – лекарственные вещества, модифицированные таким образом, чтобы точно встраиваться в активный центр протеазы ВИЧ (Review: Youle 2007). Ингибиторы протеазы в середине 90-х годов совершили революцию в лечении ВИЧ-инфекции. Как минимум в трех клинических исследованиях была подтверждена эффективность индинавира, ритонавира и саквинавира в отношении клинических конечных точек (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Несмотря на то, что ИП время от времени подвергались критике из-за изначально большого количества принимаемых таблеток и проблем побочных эффектов (см. ниже), они до настоящего времени остаются необходимым компонентом антиретровирусной терапии. Как и в отношении ННИОТ, в течение многих лет между фармацевтическими компаниями наблюдается конкуренция в вопросе о том, какой из ИП является наиболее эффективным. Различия, ранее наблюдаемые в рандомизированных исследованиях, не так велики, как свидетельствуют компрометирующие данные по отдельным ИП. К исключениям относится отозванный с рынка саквинавир в форме твердых желатиновых капсул, неусиленный нелфинавир, а также ритонавир при приеме в качестве единственного ИП в схеме лечения.

Наряду с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и большим количеством принимаемых таблеток, все ИП характеризуются определенными проблемами при долгосрочной терапии: все они в большей или меньшей степени вызывают липодистрофию и дислипидемию (обзор: Nolan 2003). Также описано развитие нарушений сердечного ритма (Anson 2005) и сексуальной дисфункции на фоне терапии ИП (Schrooten 2001), однако данный аспект не лишен противоречий (Lallemand 2002). ИП характеризуются относительно высокой перекрестной резистентностью, что было установлено еще до появления препаратов данного типа на рынке (Condra 1995). Однако появились дарунавир и типранавир – это два ИП второго поколения, которые еще достаточно эффективны в отношении большинства случаев резистентности к ИП (см. ниже).

Все ИП должны быть усилены с целью достижения достаточной концентрации, для этого может использоваться ритонавир, а также (в последнее время) кобицистат (см. ниже). Поэтому одной из класс-специфических проблем также являются лекарственные взаимодействия. Все ИП являются ингибиторами системы CYP3A4 и взаимодействуют с большим количеством лекарственных препаратов (см. главу Лекарственные взаимодействия). Наиболее сильным ингибитором является ритонавир, наиболее слабым – саквинавир.

Почему и как должно осуществляться «усиление» эффекта ИП в комбинации с ритонавиром или кобицистатом?

Ритонавир является крайне мощным ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома P450. Путем ингибирования ферментных системы желудочно-кишечного тракта и печени он может в значительной мере повышать важнейшие фармакокинетические показатели почти всех ИП («усиление»), такие как максимальная концентрация, минимальная (остаточная) концентрация и период полувыведения (Kempf 1997). Наличие взаимодействия между ритонавиром и другими ИП делает возможным снижение количества принимаемых таблеток и частоты приема, а также делает резорбцию препаратов в некоторой мере независимой от приема пищи. При этом упрощается схема ежедневной терапии. Для некоторых ИП стал возможным прием препарата 2 раза в сутки или даже 1 раз в сутки.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 101

После синтезирования кобицистата в 2014 году в арсенале появился второй препарат для усиления ИП. Кобицистат был первоначально разработан как лекарственное вещество для усиления ингибитора интегразы элвитегравира в составе комбинированного препарата фиксированных доз (ФДК) Стрибилд® и уже в 2013 году появился на рынке для использования с этой целью. В исследованиях по ФК атазанавира и дарунавира в комбинации с кобицистатом были достигнуты концентрации ИП, сравнимые с наблюдаемыми на фоне приема ритонавира (Elion 2011, Kakuda 2014). В двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 692 наивных пациента, получавших терапию TDF+FTC+атазанавир, эффект и переносимость кобицистата и ритонавира были сравнимыми (Gallant 2013). На основании этих данных в распоряжении появился самостоятельный препарат-усилитель (фармакоэнхансер) Тибост®, официальное применение которого, тем не менее, ограничено комбинацией с атазанавиром и дарунавиром. Кобицистат характеризуется более высокой растворимостью и, по-видимому, подходит для дальнейшего применения в составе ФДК. Вероятно, он оказывает более селективное действие на систему цитохрома P450, чем ритонавир. Умеренное повышение уровня креатинина в крови представляет собой результат снижения канальцевой секреции креатинина, что характеризуется отсутствием признаков нарушения функции почек (German 2013). Обычно усиление ритонавиром обозначается как «/r» с предварительным указанием названия основного лекарственного вещества. При включении в комбинацию кобицистата за названием препарата ставится обозначение «/c». На фоне применения усиленных ИП у наивных пациентов развитие резистентности наблюдается крайне редко, генетический барьер к развитию резистентности является крайне высоким. Это верно не только для лопинавира/r, для которого представлено максимальное количество данных (Hammer 2006), но также и для фосампренавира/r (Eron 2006), атазанавира/r (Malan 2008), саквинавира/r (Ananworanich 2006) и дарунавира/r (Ortiz 2008). Поэтому многие врачи назначают усиленные ИП, в том числе пациентам с высокой вирусной нагрузкой. Применение усиленных ИП может обеспечить воздействие на резистентные вирусные штаммы путем повышения плазменной концентрации (Condra 2000). Однако как минимум одно рандомизированное исследование, проведенное почти на 200 пациентах, поставило данную концепцию под вопрос, особенно при выраженной резистентности. При повышении дозы усиленного ИП под контролем ТЛМ убедительного повышения вирусологической эффективности не наблюдалось (Albrecht 2011). Следует отметить, что усиление ритонавиром или кобицистатом таит в себе теоретический риск. При этом наблюдаются выраженные межиндивидуальные колебания плазменной концентрации препарата. На фоне снижения остаточной концентрации до минимальной возникают периодические пиковые подъемы концентрации – что может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому при назначении любого фармакоэнхансера, особенно у пациентов с заболеваниями печени, в спорных случаях (недостаточная эффективность, побочные эффекты) должна измеряться плазменная концентрация препарата, поскольку выраженность лекарственных взаимодействий в каждом конкретном случае не может прогнозироваться. Часто требуется коррекция дозы.

Таблица 2.4: Общепринятые дозировки ингибиторов протеазы при усилении

102 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Таблица 2.4: Общепринятые дозировки ингибиторов протеазы при усилении (продолжение)

*В количество таблеток включена доза фармакоэнхансера.

**100 мг ритонавира в комбинации с атазанавиром и дарунавиром можно заменить на 150 мг кобицистата (соответствует одной таблетке)

Отдельные лекарственные средства

Ампренавир (Агенераза®) появился в июне 2000 года и стал пятым препаратом класса ИП в Европе. В 2004 году он был заменен фосампренавиром (Телзир®, см. ниже) и был отозван с рынка.

Атазанавир (Реатаз®) появился в 2004 году и стал первым препаратом класса ИП, который можно принимать 1 раз в сутки. Установлено, что у наивных пациентов эффективность атазанавира, как усиленного, так и не усиленного, аналогична наблюдаемой на фоне приема эфавиренза (Squires 2004, Daar 2011) или невирапина (Soriano 2011). В исследовании CASTLE, предусматривающем изучение атазанавира/r в сравнении с лопинавиром/r на примере 883 наивных пациентов, было установлено, что данные схемы терапии обладают как минимум эквивалентной вирусологической эффективностью, при этом на фоне приема атазанавира/r наблюдался более благоприятный липидный профиль и улучшение переносимости со стороны ЖКТ (Molina 2008+2010). В трехгрупповом исследовании ACTG 5257 дарунавир был абсолютно эквивалентен ралтегравиру, однако он был слабее в вирусологическом отношении и характеризовался худшей переносимостью (Landovitz 2014). Несмотря на то, что в большом количестве рандомизированных исследований у наивных пациентов или пациентов с выраженным подавлением репликации вируса недостатков применения неусиленного атазанавира выявлено не было (Malan 2008, Squires 2012), усиление ритонавиром или в последнее время кобицистатом (см. выше) является рекомендуемой тактикой (обзор: Foca 2013). У ранее получавших лечение пациентов с терапевтической неудачей неусиленный атазанавир по эффективности несколько слабее, чем лопинавир (Cohen 2005). Усиленный препарат, напротив, эквивалентен ему, как минимум при ограниченной резистентности к ИП (Johnson 2006).

В отличие от других ИП, атазанавир оказывает менее неблагоприятное влияние на липидный профиль, что открыто рекламировалось компанией в течение нескольких лет. Однако вопрос об актуальности данного заявления остается открытым. Кроме того, это расходится с более ранними сообщениями об отрицательном влиянии атазанавира, усиленного ритонавиром, на липидный профиль (обзор: Carey 2010). Видимых отличий от дарунавира/r в данном отношении выявлено не было (Aberg 2012), а в сравнении с невирапином установлено еще более неблагоприятное влияние атазанавира на липидный профиль (Podzamczer 2011, Landovitz 2014). В настоящее время остается сомнительным вопрос о том, может ли улучшение липидного профиля частично приводить к уменьшению риска инфаркта миокарда и, в конечном итоге, к уменьшению частоты развития липодистрофий. В одном из рандомизированных исследований, проведенных на пациентах, ранее получавших ИП/r, было выявлено, что замена на атазанавир/r не оказывает влияния на процесс накопления абдоминального жира (Moyle 2012), при дальнейшем сравнении с эфавирензом была даже выявлена тенденция к увеличению количества висцерального жира (McComsey 2011).