ВИЧ-инфекция

6.5. Когда начинать АРТ? 193

Особенно часто тяжело объяснить, что не каждый человек с ВИЧ-инфекцией нуждается в терапии, представителям других культур.

С другой стороны, необходимо уважать желание пациента получать терапию. Не нужно пытаться удержать пациента, у которого после подробного обсуждения АРТ возникло желание получать данную терапию, даже если лабораторные показатели в данном случае оправдывают выжидательную тактику. Для некоторых пациентов АРТ может выполнять функцию психологической поддержки. Не каждый человек может спать спокойно, зная, что в его организме ежедневно происходит продукция пары сотен миллионов вирусов и гибнет большое количество Т-хелперов. В ходе беседы с пациентом важно обсудить наличие у него полового партнера и желание иметь детей. Есть ли у пациента ВИЧ-отрицательный партнер? Следует отметить, что в немецко-австрийских руководствах указан такой аспект, как «снижение инфицирующей способности». Это само по себе может быть причиной начала АРТ.

Если пациент уезжает в отпуск, а лабораторные показатели не слишком плохие, лучше подождать, поскольку мониторинг успешности терапии и нежелательных явлений не может проводиться на расстоянии. С другой стороны, иногда пациент сам постоянно ищет повод, чтобы отложить лечение (стресс на работе, экзамены, смена работы). Многие пациенты испытывают страх перед СПИДом, но также часто встречается и страх перед терапией («Таблетки – это начало конца!»). Часто абсурдные представления возникают из-за недостатка информации – начало терапии не означает, что пациент будет ежедневно получать инфузии и станет нетрудоспособным! Приблизительную суть АРТ следует разъяснять каждому пациенту, даже при отсутствии текущей необходимости в АРТ. Кроме того, в случае с нерешительными пациентами имеет смысл определить индивидуальные пороговые показатели, при которых будет начата АРТ. Согласно нашему опыту, это мотивирует пациентов.

Как правило, перед началом терапии можно и нужно подождать. Самый комплаентный пациент – это информированный пациент! Мы рекомендуем эмоционально готовить пациента к началу АРТ на протяжении нескольких визитов. Исключениями являются только две ситуации: острая ВИЧ-инфекция (см. соответствующую главу) и тяжелый иммунодефицит (см. ниже). Но даже в этом случае речь не идет об отсутствии одного-двух дней на подготовку к терапии при желании пациента. Вернется ли пациент вообще? В этих случаях мы начинаем профилактику ПЦП и тратим первые дни на обследование пациента (осмотр глазного дна с фундус-линзой, рентген органов грудной клетки, УЗИ) и информационные беседы, в ходе которых, в том числе, выясняется вопрос о потенциальном участии пациента в научных исследованиях. Также должен быть уточнен психосоциальный статус пациента. Врач должен сказать пациенту о необходимости обязательного приема определенного количества таблеток и обстоятельствах их приема. Только после уточнения всех этих вопросов можно начинать АРТ.

Кроме того, мы склоняемся к тому, что у пациентов старше 50 лет следует начинать АРТ в более ранние сроки, поскольку способность иммунной системы к регенерации у пожилых людей значительно снижена (Lederman 2002, Grabar 2004). Скажем даже больше: риск ОИ зависит от возраста пациента (Phillips 2004). Это может пояснить пример вышеупомянутого исследования CASCADE (Таблица 5.3): 25-летний пациент с количеством CD4 100 клеток/мкл и вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл имеет риск развития СПИДа в течение 6 месяцев около 10 %, в то время как 55-летний пациент имеет аналогичный риск при количестве СD4 150 клеток/мкл и вирусной нагрузке 30 000 копий/мл. В Таблице 5.3 приведены данные, четко отражающие возрастную зависимость. В настоящее время многие рекомендации, в том числе немецко-австрийские, указывают на то, что пациентам старше 50 лет следует предлагать терапию даже при высоких значениях CD4. Для пожилых пациентов характерно не только замедленное восстановление уровня CD4 – без АРТ наблюдается более быстрое дальнейшее снижение данного показателя (COHERE 2014).

194 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Кроме того, имеющиеся руководства содержат рекомендации о начале терапии даже при высоких показателях CD4 у пациентов с коинфекцией вирусами гепатита, ВИЧ-ассоциированной нефропатией, повышенным сердечно-сосудистым риском и злокачественными новообразованиями.

Практические указания, касающиеся начала терапии

При уровне CD4 ниже 350 клеток/мкл и наличии СПИДа

Немедленно начать АРТ!

Тем не менее, некоторое время нужно уделить знакомству с пациентом (и узнать, почему он пришел так поздно), обследованию и разъяснительной беседе, при крайне низком уровне CD4 (< 200 клеток/мкл) необходимо начать профилактику

До начала терапии следует поговорить о страхах и предубеждениях пациента в отношении терапии

При уровне CD4 > 200 клеток/мкл времени несколько больше, однако не следует обнадеживать пациента словами о том, что это состояние продлится вечно («съездите сначала в отпуск» и т. д.)

При уровне CD4 более 350 клеток/мкл

На данном этапе беседа об АРТ также является своевременной, чтобы пациент мог иметь как минимум приблизительное понятие о том, что это

Оптимальное время для определения пороговых значений лабораторных показателей, при которых пациент был бы согласен начать АРТ (согласно современным руководствам

– это 350 клеток/мкл)

Следует не только оценить абсолютное количество клеток CD4, но и обратить внимание на другие индивидуальные факторы: Течение заболевания? Быстрое снижение? Коинфекция? Возраст старше 50 лет? Злокачественные новообразования? Беременность? Тогда надо начинать раньше!

Следует уважать желание пациента начать терапию

Есть ли ВИЧ-отрицательный половой партнер? Желание иметь детей? Также обсудите снижение инфицирующей способности на фоне АРТ – это может быть достаточной причиной для начала АРТ

Оптимальное время для того, чтобы выяснить вопрос о потенциальном участии пациента в клинических исследованиях!

Целесообразно обращать внимание не только на абсолютное, но и на относительное количество клеток CD4. При высоких абсолютных значениях процентная доля клеток CD4 является важным предиктором, определяющим риск развития СПИДа. Так в одном из исследований было установлено, что даже при уровне CD4 более 350 клеток/мкл риск прогрессирования повышает в 4 раза, если их относительное количество составляет менее 17 % (Hulgan 2005). Однако в некоторых исследованиях в случаях необычного снижения относительной доли клеток CD4, по сравнению с абсолютным количеством, было зарегистрировано лишь снижение иммунологического ответа, но не повышение клинического риска (Gompels 2008).

В конечном итоге, не стоит забывать, что уровень клеток CD4 – это только вспомогательный маркер, условно заменяющий клинические конечные точки. Поэтому данный показатель может лишь приблизительно отображать клиническую реальность. Несмотря на то, что чаще всего он исключительно информативен (и вообще уровень CD4 – это, вероятно, один из лучших вспомогательных маркеров, применяемых в медицине), он не является единственным критерием. Пациент должен быть обследован!

6.5. Когда начинать АРТ? 195

Пациенты с бессимптомным течением и уровнем CD4 менее 350 клеток/мкл

Согласно информации, представленной в руководствах, в данной группе пациентов рекомендуют сразу начинать терапию. Даже с учетом отсутствия рандомизированных исследований с достаточной статистической мощностью и низкого риска развития СПИДа, в долгосрочной перспективе он остается повышенным (Emery 2008). Следует учитывать тот факт, что лица с уровнем CD4 более 200 клеток/мкл не находятся в безопасности. Мы видели пациентов, у которых в данном диапазоне значений CD4 развивалась саркома Капоши, ПМЛ или лимфома. Для приблизительного расчета индивидуального риска необходимо взглянуть на вышеописанный калькулятор (May 2007): у 45-летнего пациента с бессимптомным течением заболевания, не принимающего наркотики, имеющего уровень CD4 200-350 клеток/мкл и вирусную нагрузку менее 100 000 копий/мл, риск развития СПИДа/смерти через 5 лет после начала АРТ составляет 8,7 %. При уровне CD4 на момент начала АРТ более 350 клеток/мкл риск снижается до 7,3 %. Если пациент старше 50 лет, а вирусная нагрузка составляет более 100 000 копий/мл, 5-летний риск снижается с 13,1 % до 11,0 %. Это «снижение» на 1-2 % на первый взгляд может показаться пограничным. Тем не менее, в настоящее время даже на фоне хорошо переносимой АРТ существует значимый риск заболевания СПИДом и смерти.

Действительно ли назначение терапии пациентам, не имеющим риска развития СПИДа, настолько оправдано в отношении качества жизни? При не очень низкой вирусной нагрузке средняя скорость снижения количества клеток CD4 составляет от 50 до 100 клеток/мкл/год – то есть за 1-3 года отсутствия терапии, вероятно, можно было бы сберечь 500-600 клеток CD4/мкл, чего в реальности хватит на 20-30 лет жизни. Стоит ли это необходимости решения проблемы долгосрочной токсичности? Но будет ли сегодняшним пациентам в 2040 году действительно важно, когда он начал получать терапию – в 2014 или 2015 году? Чем меньше они будут думать об этом в прошлом, чем раньше начнут АРТ в будущем.

В ходе рандомизированного исследования, проведенного на Гаити, было установлено, что в так называемых развивающихся странах целесообразно немедленное начало терапии: среди 812 пациентов при немедленном начале терапии на уровне CD4 200-350 клеток/мкл было зарегистрировано только 6 случаев смерти, в то время как в группе, начавшей АРТ позже, было зарегистрировано 23 летальных исхода. Также значительно снизилась частота туберкулеза: с 36 до 18 случаев (Severe 2010).

Обращают на себя внимание результаты исследования HTPN-052, проведенного в общей сложности на 1763 ВИЧ-дискордантных парах, проживающих в США, Африке и Азии. По критериям включения в исследование ВИЧ-инфицированный партнер не должен был получать АРТ и должен был иметь уровень CD4 от 350 до 550 клеток/мкл. Пары были рандомизированы на две группы: в первой из них ВИЧ-инфицированный партнер начинал получать АРТ немедленно, во второй – при снижении уровня CD4 ниже 250/мкл или при развитии проявлений СПИДа (Cohen 2011, Grinsztejn 2014). Несмотря на то, что первичной конечной точкой являлся только факт передачи ВИЧ, в группе немедленного начала АРТ по предварительным оценкам было зарегистрировано снижение количества тяжелых заболеваний и летальных исходов (57 и 77 случаев соответственно, p=0,07). Также были зарегистрированы значительные различия в отношении количества случаев СПИДа (40 и 61 случай соответственно, p=0,03). Однако эти различия были обусловлены, прежде всего, регистрацией случаев внелегочного туберкулеза (17 и 34 случая соответственно), которые чаще всего наблюдались в Индии.

196 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Пациенты с бессимптомным течением и уровнем CD4 более 350 клеток/мкл

Согласно немецко-австрийским рекомендациям, у этих пациентов «может» быть начата терапия, однако при наличии определенных дополнительных критериев «может» переходит

в«должна». Дополнительные критерии являются следующими:Вирусная нагрузка более 100 000 копий/мл

HCVили HBV-коинфекцияБеременностьВозраст старше 50 лет

Индекс по Фремингемской шкале более 20 % в течение следующих 10 летБыстрое снижение уровня клеток CD4

Необходимость (или желание пациента) снизить риск передачи инфекции

По-видимому, превышение этих значений уровня клеток CD4 уже находится в тесной связи с частотой развития СПИДа и смертью. В крупной британской когорте наивных пациентов при уровне CD4 350-499 клеток/мкл риск составил 24,9 на 1000 пациенто-лет, при уровне CD4 500-649 клеток/мкл – 15,4 на 1000 пациенто-лет, при уровне CD4 более 650 – 9,6 на 1000 пациенто-лет. В американской когорте HOPS были получены данные о преимуществах

вотношении продолжительности жизни, наблюдавшихся в том случае, если АРТ была начата при уровне CD4 более 350 клеток/мкл (Palella 2003). Однако учитывались только пациенты, начавшие однокомпонентную или двухкомпонентную терапию. Вероятно, при использовании современных схем терапии различия были бы незаметны. Кроме того, было зарегистрировано снижение риска летального исхода. Согласно новым данным (Lichtenstein 2006), при уровне CD4 200-349 клеток/мкл он составляет 15,9/1000 пациенто-лет (350500/мкл – 11,5; более 500/мкл – 7,5). В одном из новых исследований, проведенных в США, приняли участие в общей сложности 17517 пациентов с бессимптомным течением заболевания, начавших получать АРТ в период с 1996 по 2005 год (Kitahata 2009). В ходе комплексного анализа (сложного для разъяснения неспециалистам) также было выявлено преимущество начала терапии при уровне CD4 выше 500 клеток/мкл. В других исследованиях подобного преимущества, напротив, выявлено не было (Sterling 2003). Это

было верно также для крупной объединенной когорты АРТ, в состав которой входит 15 когорт, насчитывающих более 20 000 пациентов преимущественно из Европы, которые начали получать АРТ после 1997 года. После превышения порога 450 клеток CD4/мкл преимущества раннего начала терапии отсутствовали (Sterne 2009).

То есть мы пришли к «еретическим» выводам о том, что раннее начало терапии приводит к улучшению результатов лечения в США, но не в Европе? Что является вероятной причиной такого расхождения? Методические проблемы когортного анализа или непосредственная статистическая погрешность? Рассуждать можно долго. Таким образом, необходимо проведение всемирного рандомизированного исследования по определению оптимального времени начала терапии у пациентов с бессимптомным течением заболевания и хорошим уровнем CD4. Часто цитируемое крупное рандомизированное исследование HTPN-035 (см. выше) для этих целей не подходит: у пациентов группы отсроченной АРТ на момент ее начала медиана уровня CD4 составила 230 клеток/мкл (Grinsztejn 2014), что соответствует относительно позднему началу терапии.

С некоторого времени внимание ученых всего мира обращено на проводимое в США так называемое исследование START: с 2009 года в нем приняли участие в общей сложности 4688 пациентов со всего мира, 312 из них – из Германии. Половина пациентов была рандомизирована в группу немедленного начала АРТ, вторая половина ждала, когда уровень CD4 упадет ниже 350 клеток/мкл, или появятся симптомы заболевания. Первые данные будут получены предположительно через два года. Положительные промежуточные результаты: независимый комитет по мониторингу данных по безопасности (DSMB) после проведенного в мае 2013 года анализа «с энтузиазмом» рекомендовал продолжение

6.5. Когда начинать АРТ? 197

исследования. Без сомнений: результаты исследования START дадут ответы на наши вопросы. А до тех пор будут сохраняться противоречия относительно повышения порогового уровня CD4 более 350 клеток/мкл, поэтому данное решение должно приниматься индивидуально.

Факторы, на которые также следует обратить внимание при хорошем уровне CD4

Есть ли тенденция к снижению: как быстро происходит снижение? → также всегда следует обращать внимание на относительные (процентные) показатели и соотношение CD4/CD8, часто колебания абсолютных значений являются значительными

Ввиду наличия этих колебаний, всегда следует контролировать абсолютное количество CD4 до начала терапии

Насколько высока вирусная нагрузка? Вписывается ли это в общую картину? → при низкой вирусной нагрузке (< 10 000 копий/мл) «истинное» снижение уровня CD4 является скорее нетипичным

Какой уровень наблюдался у пациента на начальном этапе? → пациент, у которого уровень CD4 всегда составлял около 1000, а в настоящее время снизился до 350, вероятно, имеет более выраженный иммунодефицит, чем тот, у которого исходный уровень CD4 составил 450 клеток/мкл

Насколько готов пациент к терапии? Насколько он информирован и комплаентен? → чем более выражены страх и отрицательное отношение пациента к терапии, тем больше времени следует уделить на этапе беседы, чтобы лучше подготовить пациента к началу терапии

Сколько лет пациенту? Способность иммунной системы к регенерации снижается с возрастом → чем больше возраст, тем раньше надо начинать лечение

Есть ли симптомы, которые пациент не замечает или не считает нужным о них упоминать? → необходимо регулярное физикальное обследование на предмет выявления ВЛПР, кандидоза полости рта, грибковых заболеваний и т. д.

Снижение более чем на 50-100 клеток CD4/мкл/год – это слишком много! В данной ситуации пациент не может больше ждать!

Важно отметить, что всем пациентам с бессимптомным течением заболевания, имеющим предположительно хорошие лабораторные показатели, все же необходим регулярный контроль. В базе данных COHERE имеется 34 384 случая наивных ВИЧ-инфицированных пациентов с «нормальным течением заболевания» на фоне отсутствия АРТ: среднее снижение количества CD4 у них составило -78,0 (95 % ДИ от -80,1 до -76,0) клеток/мкл/год. Подобные изменения были тесно связаны с вирусной нагрузкой. Каждому повышению вирусной нагрузки на 1 Log соответствовало снижение уровня CD4 на 37,6 клеток/мкл/год (COHERE 2014). Связь с полом и этническим происхождением пациентов, а также приемом наркотиков отсутствовала.

Поздно обратившиеся пациенты: СПИД и/или менее 350 клеток CD4/мкл

Несмотря на выраженное усовершенствование методов лечения, сохраняются проблемы со многими пациентами, которые обратились к врачу на поздних стадиях течения ВИЧ-инфекции. У этих пациентов вопрос об оптимальном времени начала АРТ даже не стоит: она должна быть начата в большей или меньшей степени срочно. Несмотря на то, что до настоящего времени нет четкого определения для поздно обратившегося пациента, используется именно этот новый для нашего языка термин. Чаще всего критерием данного состояния служит количество CD4 менее 200 клеток/мкл и/или появление СПИД-ассоциированных заболеваний на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции.

198 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Однако различаются мнения о том, что вкладывать в понятие «на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции», ведь этот период может растягиваться от 3 месяцев до 3 лет. Кроме того, некоторые авторы, помимо «поздно обратившихся» пациентов, выделяют еще «поздно обследованных», «очень поздно обратившихся», а также «длительно не обращавшихся» пациентов.

На 2-ой конференции «ВИЧ в Европе», состоявшейся в ноябре 2009 года, было решено, что в будущем все пациенты, имеющие на момент первого обращения к врачу уровень CD4 ниже 350/мкл, должны рассматриваться как «поздно обратившиеся» (Antinori 2011). В США и Европе, а также, вероятно, в некоторых других странах их всегда больше половины (Althoff 2011, Mocroft 2013). В рамках анализа когорты COHERE, представляющей собой объединение многочисленных европейских когорт, в 2000 и 2011 году было обследовано в общей сложности 84524 пациента. Доля пациентов, имевших на момент первого обращения уровень CD4 менее 350 клеток/мкл, снижалась медленно: в 2000 году она составила 57,3 %, в 2010/2011 году – 51,7% (Mocroft 2013).

Политика здравоохранения в отношении выделения данной категории пациентов кажется оправданной, а данное им определение – целесообразным, поскольку данные пациенты обратились к врачу «поздно» и пропустили пороговое значение, рекомендованное для начала терапии. Для клинических исследований проблему может представлять то, что при этом обобщаются данные крайне гетерогенных групп пациентов, что может приводить к недооценке результатов позднего обращения. Поэтому в последующем данное понятие ограничивается пациентами, имеющими проявления СПИДа или уровень CD4 менее 200 клеток/мкл.

Частота и факторы риска поздней диагностики ВИЧ-инфекции

Как часто мы наблюдаем действительно поздно обратившихся пациентов? С учетом отсутствия единого определения, в настоящее время сообщается, что частота данного явления в Европе и США составляет 10-44 %, при этом наблюдается легкая тенденция к снижению его частоты (Таблица 5.4). Точные, достоверные данные для Германии отсутствуют. Крупные проекты когортных исследований (ClinSurv, Kompetenznetz) позволяют выявить лишь неточную картину, поскольку включение в соответствующую когорту не следует приравнивать к первичному установлению диагноза ВИЧ-инфекции. Данные о стадии CDC и количестве клеток CD4, полученные в рамках рутинного мониторинга ВИЧ-инфекции, проведенного Институтом Роберта Коха, являются неточными, поскольку диагностика ВИЧ-инфекции и определение уровня CD4 чаще всего выполнялись в различные моменты времени и под руководством различных врачей. Таким образом, в первых сообщениях, полученных после 2001 года, в 72 % случаях отсутствовали данные о количестве клеток CD4. Несмотря на эти ограничения, новые данные РКИ и анализа когорты Clin-Surv свидетельствуют о том, что приблизительно половина пациентов на момент установления диагноза имеют уровень CD4 ниже 350 клеток/мкл (Zoufaly 2011). Факторами риска являются пожилой возраст, инфицирование через гетеросексуальный половой контакт и статус мигранта. Некоторая тенденция к снижению наблюдается для МСМ, среди которых доля поздней диагностики (CD4 менее 350 клеток/мкл) с 1999 по 2010 год снизилась с 60 %

до 45 %.

Факторам риска поздней диагностики в последние годы посвящено большое количество исследований (Таблица 5.5). Факторы, выявленные в Германии и других странах (пожилой возраст, статус мигранта, заражение через гетеросексуальный половой контакт), говорят о том, что причины поздней диагностики являются различными. Они могут быть обусловлены как поведением пациента (недостаточная доступность медицинской помощи в рамках системы здравоохранения, низкий уровень знаний, страх перед стигматизацией), так и поведением врача и других сотрудников службы здравоохранения (в том числе низкая «ВИЧ-настороженность» в определенных группах пациентов).

6.5. Когда начинать АРТ? 199

Таблица 5.4: Частота поздней диагностики в Европе

По результатам многочисленных исследований существует обоснованное подозрение о том, что даже среди пациентов группы высокого риска возникают многочисленные случаи упущения возможности более ранней диагностики ВИЧ-инфекции (Duffus 2009, Jenness 2009). Так среди 263 пациентов африканского происхождения, проживающих в Лондоне, 76% в течение года до установления диагноза ВИЧ-инфекции обращались к своему семейному врачу, 38 % и 15 % пациентов обращались в службу скорой помощи или находились на стационарном лечении соответственно (Burns 2008).

Заболеваемость, смертность – последствия поздней диагностики ВИЧ-инфекции

До 90 % СПИД-индикаторных заболеваний в настоящее время встречается у пациентов с виремией, чаще всего не получающих лечения. Это верно, прежде всего, для классической оппортунистической инфекции, такой как ПЦП или ЦМВ-ретинит, а также, в меньшей степени, для туберкулеза и неходжкинских лимфом (ART CC 2009). В немецкой когорте

200 Антиретровирусная терапия (АРТ)

пациентов с лимфомой приблизительно две трети пациентов с впервые диагностированной НХЛ ранее не получали АРТ. Почти у 40 % пациентов с данным СПИД-индикаторным заболеванием, которое и сегодня сопровождается высокой смертностью, НХЛ была диагностирована одновременно с установлением диагноза ВИЧ-инфекции (Hoffmann 2009). По результатам проведенного в Великобритании анализа 387 случаев летального исхода, зарегистрированных у ВИЧ-инфицированных пациентов в 2004/2005 гг., поздней диагностикой ВИЧ-инфекции обусловлено 24 % всех случаев смерти и 35 % случаев смерти от ВИЧ/СПИДа (Lucas 2008). Согласно данным экономического анализа, стоимость лечения пациентов, имеющих на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции уровень CD4 менее 200 клеток/мкл, выше на 200 % (Krentz 2004). Это также могло бы объясняться воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ), который часто регистрируется у поздно обратившихся пациентов (см. часть СПИД).

Не существует сомнений относительно того, что поздняя диагностика ВИЧ-инфекции может быть ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности. Чем меньше количество клеток CD4 на момент начала терапии, тем выше риск (Egger 2002, Sterne 2009). В анализе данных наивных пациентов, полученных в ходе трех крупных европейских когортных исследований, среди пациентов, имевших на момент начала терапии уровень CD4 менее 200 клеток/мкл, было зарегистрировано 8,3 новых случая СПИДа на 100 пациенто-лет наблюдения. В то же время среди пациентов, имевших уровень CD4 не менее 350 клеток/мкл, частота составила только 1,8/100 пациенто-лет. Частота летальных исходов также была несколько повышенной и составила 2,9 и 0,7 случая/100 пациенто-лет соответственно (Phillips 2001). Во многих других когортных исследованиях также была выявлена четкая связь между количеством клеток CD4 на момент начала терапии и частотой развития СПИДа и наступления летального исхода (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003, Braitstein 2006, Mocroft 2013). Чем ниже уровень клеток CD4, тем выше риск, который сохраняется в течение нескольких лет (Lanoy 2007). Так при изначально резко сниженных значениях (менее 25 клеток CD4/мкл) даже через 6 лет после начала АРТ (и вероятно еще дольше) сохраняется повышенная смертность (ART CC 2007).

Кроме того, восстановление иммунной системы при ее исходно плохом состоянии редко бывает полным: чем слабее иммунная система, тем менее вероятно ее полное восстановление (Garcia 2004, Kaufmann 2005, Gras 2007). При этом долгосрочное подавление репликации вируса ничего не меняет. В одном из исследований на пациентах, имевших в течение как минимум 4 лет стойко низкую вирусную нагрузку (менее 1000 копий/мл) на фоне АРТ, 44 % пациентов с уровнем CD4 менее 100 клеток/мкл на момент начала АРТ не достигли нормального уровня (500 клеток/мкл) даже через 7,5 лет. Для пациентов, имевших уровень CD4 100-200 клеток/мкл, подобный риск составлял около 25 % (Kelley 2009). Наряду с низким уровнем клеток CD4, к первостепенным факторам риска также относится пожилой возраст, что часто наблюдается у поздно обратившихся пациентов. С увеличением возраста снижается регенерационная способность иммунной системы, что, вероятно, обусловлено дегенерацией тимуса (Lederman 2000, Viard 2001, Grabar 2004). Позднее начало терапии может привести к том, что антигенспецифическое восстановление иммунитета останется слабовыраженным, как в отношении ВИЧ, так и в отношении возбудителей оппортунистических инфекций. Различные научные работы наводят на мысль, что качественное восстановление иммунитета часто не успевает за количественным (Gorochov 1998, Lange 2002). Это очевидно: если где-то когда-то была пустыня, то пройдет много времени, прежде чем здесь вновь появится цветник. А сначала вырастут сорняки. Теперь возникает только один вопрос: Почему тогда риск развития СПИДа так быстро и значительно снижается при повышении уровня CD4? Ведь кажется, что еще не должно быть даже сорняков. Почему даже у пациентов с тяжелой иммуносупрессией можно относительно безопасно прекратить профилактику при повышении уровня клеток CD4 до 200 клеток/мкл? Клинические наблюдения не подтверждают эту гипотезу как минимум в краткосрочной перспективе.

6.5. Когда начинать АРТ? 201

Актуальность ограниченного восстановления иммунитета в долгосрочной перспективе также остается неясной. Так недавно представленные данные анализа когорты ClinSurv внушают мысль о том, что дискордантный ответ (сохранение низких значений CD4 на фоне выраженного подавления репликации вируса) ассоциирован с повышением риска развития СПИДа только в течение первых месяцев. У пациентов с выраженным подавлением репликации вируса, очевидно, клетки CD4 больше не являются приемлемым вспомогательным маркером оценки риска развития СПИДа (Zoufaly 2009).

В отличие от иммунологического ответа, вирусологический ответ у поздно обратившихся пациентов чаще всего является неплохим. У 89% от 760 пациентов, имеющих СПИДассоциированные заболевания на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции, все же была достигнута вирусная нагрузка менее 500 копий/мл (Mussini 2008).

Начало АРТ – всегда незамедлительно?

Пациенты с плохим иммунным статусом и/или симптомным течением заболевания должны начинать АРТ по возможности быстро. Это относится к стадии С по CDC (СПИДиндикаторные заболевания), а также ко всем заболеваниям стадии B.

Все еще отсутствуют окончательные разъяснения вопроса о том, как быстро следует начинать АРТ при наличии острой ОИ. До настоящего времени есть множество врачей, которые изначально настраиваются только на лечение ОИ и ждут несколько недель с назначением АРТ, чтобы избежать риска применения ненужных методов лечения ввиду потенциально большого количества осложнений на фоне терапии ОИ. Первое крупное рандомизированное исследование, посвященное данному вопросу, привело к изменению взглядов (Zolopa 2009). Для участия в исследовании ACTG A5164 были рандомизированы 282 пациента с острыми ОИ (63 % ПЦП, случаи туберкулеза были исключены), которые начинали получать АРТ либо немедленно, либо не ранее момента завершения терапии ОИ. В группе «немедленного» лечения медиана времени начала АРТ составила 12 дней после начала терапии ОИ, в группе «отсроченного» лечения – 45 дней после начала терапии ОИ. Несмотря на сравнительно короткий промежуток времени, через 48 недель были выявлены значительные различия: в группе «немедленного» лечения было зарегистрировано значительно меньше случаев смерти и новых случаев СПИДа. Риск возникновения необходимости коррекции АРТ был несколько повышен, однако это не отражалось на увеличении количества тяжелых неблагоприятных исходов, частоты госпитализаций или случаев ВСВИ. Авторы пришли к выводу, что пациентам с острыми ОИ (по меньшей мере, ПЦП) лучше назначать АРТ немедленно. С конца 2011 года в Германии проводится исследование IDEAL, направленное на подтверждение этих выводов на примере пациентов с ПЦП и токсоплазмозом (контактная информация – адрес электронной почты: hoffmann@ichhamburg.de).

Между тем, на пациентах с туберкулезом во всем мире уже проведено как минимум пять крупных рандомизированных исследований по вопросу оптимального времени начала АРТ

(Abdool 2011, Blanc 2011, Havlir 2011, Török 2011, Wondwossen 2012). При этом были получены следующие данные: при немедленном начале терапии не наблюдалось существенного снижения смертности и СПИД-ассоциированной заболеваемости. Исключением, по-видимому, являлись только те пациенты, которые на момент установления диагноза TBC имели уровень клеток CD4 менее 50 клеток/мкл. Этим пациентам следует рекомендовать немедленное начало терапии. При немедленном начале терапии всегда следует учитывать риск парадоксального ухудшения течения TBC в рамках ВСВИ, частота данного явления в некоторых исследованиях достигала 30 %. Немедленное начало АРТ при туберкулезном менингите оказывает отрицательное влияние на продолжительность жизни (Török 2012). Это также относится к криптококковому менингиту (Makadzange 2010). Вероятно, в будущем этот вопрос должен решаться дифференцировано, в зависимости от типа ОИ (Lawn 2011). Также обсуждается противоречивый вопрос о том, когда следует

202 Антиретровирусная терапия (АРТ)

начинать АРТ у пациентов со злокачественными лимфомами и впервые диагностированной ВИЧ-инфекцией: немедленно или сразу после прекращения химиотерапии (см. главу, посвященную лимфомам).

С какой схемы АРТ начинать лечение у поздно обратившихся пациентов?

Наличие активной ОИ является обязательным критерием включения практически во все клинические исследования. Таким образом, при анализе клинических данных по эффективности эта группа пациентов рассматривается как стабильно нерепрезентативная. Вопрос о том, должны ли поздно обратившиеся пациенты получать какую-то особую антиретровирусную терапию, остается неясным, этот вопрос должен решаться в еще большей степени индивидуально, чем в отношении других пациентов (Manzardo 2007), см. также раздел С какой схемы АРТ следует начинать? Что касается иммунологического успеха, у поздно обратившихся пациентов не было выявлено значимых различий между схемами терапии на основе ННИОТ и ИП (Landay 2003, Samri 2007). Также нужно рассмотреть возможность применения новых классов лекарственных средств. Что касается ингибитором интегразы, наряду с низким потенциалом лекарственных взаимодействий и хорошей переносимостью, нужно, прежде всего, отметить быстрое снижение вирусной нагрузки, которое уже в течение первых недель достигает таких внушительных показателей, которые не регистрируются на фоне применения других схем терапии. Однако клинически значимого улучшения процесса иммунного восстановления ожидать не следует, при приеме маравирока или T-20 он является одинаково слабовыраженным (в Европе они не разрешены для применения в рамках первичной терапии, см. также раздел 6.4.).

Литература, посвященная началу терапии и поздно обратившимся пациентам

Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010, 362:697-706.

Althoff KN, Gange SJ, Klein MB, et al. Late presentation for human immunodeficiency virus care in the United States and Canada. Clin Infect Dis 2010, 50:1512-20.

Antinori A, Coenen T, Costagiola D, et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med 2011, 12:61- 4.

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007; 46:607-15.

ART-CC, Mocroft A, SterneJA, et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy: not all AIDS-defining conditions are created equal. Clin Infect Dis 2009, 48:1138-51. Blanc FX, Sok T, Laureillard D, et al. CIPRA KH001) Study Team. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med 2011, 365:1471-81.

Borghi V, Girardi E, Bellelli S, et al. Late presenters in an HIV surveillance system in Italy during the period 19922006. J Acquir Immune Defic Syndr 2008, 49:282-6.

Braitstein P Brinkhof MW, Dabis F, et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries. Lancet 2006, 367:817-24.

Burns FM, Johnson AM, Nazroo J, etal. Missed opportunities for earlier HIV diagnosis within primary and secondary healthcare settings in the UK. AIDS 2008, 22:115-22.

Carnicer-Pont D, de Olalla PG, Cayl JA; AIDS Working Group. HIV infection late detection in AIDS patients of an European city with increased immigration since mid 1990s. Curr HIV Res 2009, 7:237-43.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Late HIV testing - 34 states, 1996-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009,58:661-5.

Cohen MS, Ying QC, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy. N Engl J Med 2011; 365:493-505

COHERE. Factors associated with short-term changes in HIV viral load and CD4(+) cell count in antiretroviralnaive individuals. AIDS 2014, 28:1351-6.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001; 15:983-90.

Duffus WA, Youmans E, Stephens T, Gibson JJ, Albrecht H, Potter RH. Missed opportunities for early HIV diagnosis in correctional facilities.AIDS Patient Care STDS 2009, 23:1025-32.

Egger M, May M, Chêne G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002, 360:119-29.

Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study.J Infect Dis 2008, 197:1133-44.