ВИЧ-инфекция

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 143

Новые ингибиторы протеазы

Также на подходе многие ИП. Тем не менее, после регистрации дарунавира в среднесрочной перспективе не следует ожидать слишком многого: ввиду высокой конкуренции требования к препаратам стали огромными (обзор: Pokorna 2009).

DG17 – это пролекарство для DG35, которое уже в течение длительного времени проходит клинические испытания. После того как о нем долго ничего не было слышно, появились результаты нового исследования, которые свидетельствовали о четком усиливающем эффекте в комбинации с ритонавиром, обеспечивающем значительное улучшение ФК препарата, эти результаты привели к оживлению процесса дальнейшей разработки данного препарата (Cherry 2008).

Препарат SM-309515 компании Sumitomo Pharmaceuticals должен находиться на этапе исследований I фазы. Судьбу его предшественников решил короткий период полувыведения (Mimoto 2008). Сохраняется эффективность в отношении вирусных штаммов, имеющих некоторые мутации резистентности к ИП. Есть данные о проведении исследований по усилению данного вещества ритонавиром у человека.

Препарат SPI-256 компании Sequioa Pharmaceuticals сохраняет эффективность in vitro в отношении резистентных к ИП вирусных изолятов (Gulnik 2006). Здоровые субъекты переносили препарат достаточно хорошо.

TMC-310911 – это ИП, произведенный компанией Tibotec. Данные, полученные в исследованиях In vitro, выглядят хорошо (Dierynck 2012). Здоровые субъекты хорошо переносили данное лекарственное вещество, установлено благоприятное соотношение дозы и фармакокинетических особенностей вещества (Hoetelmans 2014). У ВИЧ-инфицированных пациентов после 14 дней монотерапии (при усилении ритонавиром) наблюдается снижение вирусной нагрузки приблизительно на 1,5 Log (Stellbrink 2014). Остается ждать, будет ли этого достаточно для дальнейшей разработки препарата.

С глаз долой – из сердца вон – ИП, клиническая разработка которых была начата и прекращена:

AG-001859, компания Pfizer

Бреканавир, компания GSK, в конце 2006 года разработка была прекращена ввиду получения неблагоприятных ФК-данных

DPC 684/DPC 681 – недостаточная ширина терапевтического диапазона

GS 9005 (ранее GS 4338), компания Gilead

JE-2147 (AG1776, KNI-764), компания Pfizer, с 1999 года новостей нет

KNI-272 (киностатин) – неблагоприятные ФК-данные

Мозенавир (DMP-450), компания Gilead – аналоговый препарат (отсутствие установленных преимуществ по сравнению с уже имеющимися препаратами)

PL-110 (MK8122) – компания MSD сконцентрировалась на разработке других лекарственных веществ

RO033-4649, компания Roche – слишком большое сходство с саквинавиром

SC-52151 и SC-55389A – низкая биодоступность

TMC-126 – компания Tibotec сконцентрировалась на разработке дарунавира

Литература по новым ИП

Cherry CL, Hoy JF, Rowe JS, Krum H, Mills J, Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17, a novel HIV-protease inhibitor pro-drug, using sodium bicarbonate and ritonavir. Curr HIV Res 2008, 6:272-5. Dierynck I, Van Marck H, Van Ginderen M, et al. TMC310911, a novel hiv type 1 protease inhibitor, shows in vitro an improved resistance profile and higher genetic barrier to resistance compared with current protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:5723-31.

Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13th CROI 2006, Denver.

144 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17

Hoetelmans RM, Dierynck I, Smyej I, et al. Safety and pharmacokinetics of the HIV-1 protease inhibitor TMC310911 coadministered with ritonavir in healthy participants: results from 2 phase 1 studies. J Acquir Immune Defic Syndr 2014, 65:299-305.

Mimoto T, Nojima S, Terashima K. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3- amino-2-chlorobenzoyl-allophenylnorstatine structure. Bioorg Med Chem 2008, 16:1299-308.

Pokornâ J, Machala L, ezâ ovâ P Konvalinka J. Current and Novel Inhibitors of HIV Protease.Viruses 2009, 1:12091239. http://www.mdpi.com/1999-4915/173/1209/htm

Stellbrink HJ, Arasteh K, Schürmann D, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and safety of the HIV-1 protease inhibitor TMC310911, coadministered with ritonavir, in treatment-naive HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2014, 65:283-9.

Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Franc.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 145

Новые ингибиторы интегразы

Интеграция вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина, опосредованная ферментом интегразой, является решающим этапом репликационного цикла ВИЧ. Ралтегравир, который появился в 2007 году, стал первым ингибитором интегразы, официально зарегистрированным в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции (см. предыдущую главу). За ним последовали элвитегравир и долутегравир. Все три препарата относятся к ингибиторам переноса цепи интегразой.

LEDGIN (или ALLINI) – это ингибиторы интегразы, которые аллостерически связываются не напрямую с каталитически активным участком интегразы, а с карманом связывания (LEDGF/p75). При этом ингибируется каталитическая активность интегразы и инфицирующая способность вирусов. В настоящее время LEDGIN еще находится на этапе доклинических исследований, однако данные препараты представляют собой многообещающую новую группу ингибиторов интегразы (Desimmie 2013). Вероятно, они вмешиваются в репликационный цикл позднее, чем ожидалось, и выступают скорее в качестве ингибиторов созревания (van Bel 2014).

Каботегравир (GSK-744) – это нечто большее, чем просто резервный препарат для долутегравира. В одном из первых двойных слепых рандомизированных исследований, проведенном на 48 субъектах, данное лекарственное вещество хорошо переносилось в течение 14 дней, у 13 ВИЧ-инфицированных пациентов вирусная нагрузка снизилась в среднем на 2,6 Log (Min 2009). В настоящее время в изучении данного препарата, в первую очередь, в качестве препарата длительного действия, получены удивительные результаты (см. выше в данной главе).

MK-2048 – это ингибитор интегразы 2-ого поколения, произведенный компанией MSD, профиль резистентности к которому лишь частично перекликается с ралтегравиром (Goethals 2010, Bar-Magen 2011, Van Weesenbeeck 2011). Также должно быть изучено применение данного препарата в рамках ПрЭП.

С глаз долой – из сердца вон: процесс разработки следующих ингибиторов интегразы прекращен

BMS-707035, отсутствие установленных преимуществ по сравнению с ралтегравиром

GSK-364735 (GSK), гепатотоксичность у обезьян, разработка прекращена в 2007 году на этапе исследований IIa фазы

L-870810 (Merck), гепатотоксичность у собак

S-1360 (Shionogi/GSK), слишком высокая токсичность, разработка прекращена в 2005 году

Литература по новым ингибиторам интегразы

Bar-Magen T, Sloan RD, Donahue DA, et al. Identification of novel mutations responsible for resistance to MK2048, a second-generation HIV-1 integrase inhibitor. J Virol 2010, 84:9210-6.

Desimmie B, Christ F, Thys W et al. Viral Particles Produced in Presence of LEDGIN Are Impaired for Infectivity. Abstract 104, 20th CROI 2013, Atlanta.

Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Abstract H-254, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Min S, Sloan L, DeJesus E, Hawkins T, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of dolutegravir as 10-day monotherapy in HIV-1-infected adults. AIDS 2011, 25:1737-45.

Patel P, Song I, Borland J, et al. Pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor S/GSK1349572 co-administered with acidreducing agents and multivitamins in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2011 Apr 28. [Epub ahead of print]

van Bel N, van der Velden Y, Bonnard D, et al. The Allosteric HIV-1 Integrase Inhibitor BI-D Affects Virion Maturation but Does Not Influence Packaging of a Functional RNA Genome. PLoS One 2014, 9:e103552 Van Wesenbeeck L, Rondelez E, Feyaerts M, et al. Cross-resistance profile determination of two second-generation HIV-1 integrase inhibitors using a panel of recombinant viruses derived from raltegravir-treated clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:321-5.

146 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Новые ингибиторы проникновения

Проникновение ВИЧ в клетку CD4 имеет три ключевых этапа:

1.Связывание оболочечного белка gp120 ВИЧ с рецептором CD4 («Прикрепление» - мишень для ингибиторов прикрепления)

2.Связывание с корецепторами (мишень для антагонистов корецепторов) путем конформационных изменений и окончательное

3.Слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния)

В настоящее время ингибиторы прикрепления, антагонисты корецепторов и ингибиторы слияния объединены в класс ингибиторов проникновения, несмотря на их выраженную гетерогенность. Официально зарегистрированы два ингибитора проникновения: маравирок и Т-20 (см. предыдущую главу). При изучении данной группы лекарственных средств могли бы открыться новые захватывающие варианты лечения. С другой стороны, в настоящее время исследования по ним едва ли продвинулись дальше стадии теоретического изучения – многие из обсуждаемых ниже лекарственных веществ близки к своему концу, некоторые из них уже исчезли.

Новые ингибиторы прикрепления

Прикрепление гликопротеина gp120 ВИЧ к рецептору CD4 – это первый этап проникновения ВИЧ в клетку. Теоретически прикрепление или взаимодействие gp120 с CD4 может тормозиться различными механизмами, которые могут блокировать как рецептор CD4, так и участок связывания gp120. В настоящее время изучаются обе группы, следовательно, ингибиторы прикрепления характеризуются крайней гетерогенностью и, вероятно, о них нельзя говорить как о едином классе лекарственных средств.

Уже в начале 90-х годов проводились эксперименты с растворимыми молекулами CD4, которые препятствуют прикреплению ВИЧ к клеткам CD4 (Daar 1990, Schooley 1990). К сожалению, то, что хорошо выглядело в лаборатории, не функционировало в организме человека, вероятно, это было обусловлено крайне коротким периодом полувыведения растворимых CD4 (несколько минут). С возрастанием количества знаний о механизмах проникновения ВИЧ в клетку, а также успешным применением T-20 в качестве первого ингибитора проникновения, разработка ингибиторов прикрепления в последние годы возобновилась. Тем не менее, разработка большинства из них продвинулась недостаточно далеко, и они часто характеризуются проблемной фармакокинетикой – в большинстве случаев сегодня речь идет о «доказательстве принципа». Потенциальной целью исследований также является полиморфизм гена gp120 и его влияние на естественную резистентность некоторых вирусов (Charpentier 2012).

BMS-663068 – это ингибитор прикрепления, произведенный компанией BMS. Будучи так называемой «малой молекулой», он специфически и обратимо связывается с gp120 ВИЧ и препятствует конформационным изменениям gp120, обусловливающим прикрепление к клетке CD4. В отличие от ибализумаба (см. ниже), он не связывается с рецептором CD4. Данное лекарственное средство претендовало на звание сенсации на CROI 2011 (Nettles 2011). Он обеспечивал снижение вирусной нагрузки на 1,2-1,8 Log, максимальное снижение было достигнуто через несколько дней после окончания лечения. К сожалению, отсутствовала дозозависимость эффекта, и были выявлены значительные межиндивидуальные колебания. Относительно часто наблюдались головные боли (44 %) и сыпь (16 %, чаще легкой степени). Тем не менее, появились значительнее надежды на повторное оживление интереса к новой группе лекарственных средств. BMS-663068 – это пролекарство для BMS-626529, которое обладает эффективностью в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ (Nowicka-Sans 2011). Это преемник препарата BMS-488043, разработка которого была прекращена в 2004 году после получения первых клинических данных (Hanna 2004). Проблемой для данного вида лекарственных средств могло бы стать быстрое развитие лекарственной резистентности – в конце концов, участок связывания

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 147

gp120 является одним из наиболее вариабельных участков. К счастью, на фоне монотерапии BMS-663068 не было зарегистрировано селекции мутаций резистентности к BMS-626529 (Ray 2013). Однако в другом исследовании у некоторых пациентов, ранее не получавших ингибиторы прикрепления, была выявлена резистентность, обусловленная естественным полиморфизмом гена gp120 (Charpentier 2012). В настоящее время виды резистентности четко охарактеризованы (Zhou 2013). Перекрестной резистентности в отношении других ингибиторов проникновения выявлено не было.

В одном из исследований IIb фазы, в котором приняли участие почти 200 пациентов с виремией не менее 1000 копий/мл, испытуемые получали TDF, ралтегравир, а также различные дозы BMS-663068 (600-1200 мг, 1-2 раза в сутки) или атазанавир/r. В экспериментальной группе частота выраженного подавления репликации вируса достигла приблизительно 70 %, что было сравнимо с контрольной группой. Переносимость препарата была крайне высокой (Lalezari 2014).

Ибализумаб (ранее TNX-355 или Hu5A8) – это препарат моноклональных антител, который напрямую связывается с рецептором CD4 и препятствует проникновению ВИЧ. Тем не менее, данный механизм действия еще не изучен полностью. В отличие от других ингибиторов прикрепления, по-видимому, ибализумаб препятствует не связыванию gp120 с CD4, а скорее конформационным изменениям, препятствуя, таким образом, связыванию gp120 с CCR5 и CXCR4. Ибализумаб может вводиться только внутривенно. После первых исследований (Jacobsen 2004+2009, Kuritzkes 2004) были получены только 48-недельные данные плацебо-контролируемого исследования II фазы (Norris 2006). В рамках данного исследования пациенты, ранее получавшие интенсивную терапию, в дополнение к оптимизированной АРТ в течение двух недель получали инфузии ибализумаба в двух различных дозах (10 и 15 мг/кг) или плацебо. После 48 недель лечения в обеих опытных группах наблюдалось длительное и стойкое снижение вирусной нагрузки приблизительно на

1 Log.

По-видимому, существует обратная корреляция между чувствительностью к ибализумабу и растворимым рецепторам CD4 – вероятно, ибализумаб-резистентные вирусы гиперчувствительны к растворимым рецепторам CD4, которые не действуют изолированно (см. выше, Duensing 2006). Резистентность способствует развитию гиперчувствительности к растворимым рецепторам CD4 и антителам VC01 к gp120, из-за чего недавно возникла идея назначать ибализумаб в комбинации с CD4 и VC01 (Pace 2013). Первые данные по резистентности уже опубликованы (Toma 2011).

Возникает вопрос о том, происходит ли при этом нарушение функции клеток CD4. До сих пор какого-либо отрицательного воздействия на клетки CD4 выявлено не было, и участок связывания ибализумаба с CD4 локализован в месте, отличном от участков связывания естественных лигандов CD4, которыми являются молекулы HLA II класса. Клетки CD4 должны сохранять способность к нормальному функционированию даже при связывании ибализумаба с участком прикрепления ВИЧ: мы надеемся, что это так и есть. После передачи биосистемы, первоначально разработанной компанией Tanox (Хьюстон, Техас), американской биотехнологической компании Genentech было изначально неясно, какой будет дальнейшая судьба ибализумаба. В середине 2007 года компания Genentech продала патент на препарат тайваньской компании TaiMed Biologics, которая в настоящее время планирует проведение исследований IIb фазы в Европе и США. Однако, согласно информации, представленной на сайте ClinicalTrials Gov.com, сегодня проходит лишь одно исследование по подкожному введению препарата, очевидно, в рамках профилактического применения/ПрЭП.

Литература по ингибиторам прикрепления

Charpentier C, Larrouy L, Visseaux B, et al. Prevalence of subtype-related polymorphisms associated with in vitro resistance to attachment inhibitor BMS-626529 in HIV-1 'non-B'-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar 1. [Epub ahead of print]

148 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578.

Duensing T, Fung M, Lewis S, Weinheimer S. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Abstract 158 LB, 13th CROI 2006, Denver.

Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibalizumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:450-7.

Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91.

Lalezari J, Latiff GH, Brinson C, et al. Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068 in ARV-Experienced Subjects: Week 24 Analysis. Abstract 86, 21st CROI 2014, Boston.

Nettles RE, Schürmann D, Zhu L, et al. Pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BMS-663068, an oral HIV-1 attachment inhibitor in HIV-1-infected subjects. J Infect Dis 2012, 206:1002-11.

Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto

Nowicka-Sans B, Gong YF, Ho HT, et al. Antiviral Activity of a New Small Molecule HIV-1 Attachment Inhibitor, BMS626529, the Parent of BMS-663068.Abstract 518, 18th CROI 2011, Boston.

Pace CS, Fordyce MW, Franco D, Kao CY, Seaman MS, Ho DD. Anti-CD4 monoclonal antibody ibalizumab exhibits breadth and potency against HIV-1, with natural resistance mediated by the loss of a V5 glycan in envelope. J AIDS 2013, 62:1-9. Ray N, Hwang C, Healy MD, et al. Prediction of virological response and assessment of resistance emergence to the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529 during 8-day monotherapy with its prodrug BMS-663068. J Acquir Immune Defic Syndr 2013, 64:7-15.

Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253.

Toma J, Weinheimer SP, Stawiski E, et al. Loss of asparagine-linked glycosylation sites in variable region 5 of human immunodeficiency virus type 1 envelope is associated with resistance to CD4 antibody ibalizumab. J Virol 2011, 85:3872-80. Zhou N, Nowicka-Sans B, McAuliffe B, et al. Genotypic correlates of susceptibility to HIV-1 attachment inhibitor BMS626529, the active agent of the prodrug BMS-663068. J Antimicrob Chemother 2014, 69:573-81.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 149

Новые антагонисты корецепторов

Наряду с рецепторами CD4, для проникновения в клетку-мишень ВИЧ нуждается в так называемых корецепторах, таких как CCR5 и CXCR4, см. также информацию в предыдущей главе. Оба типа корецепторов можно «антагонистически» блокировать. В связи с этим были выделены группы антагонистов корецепторов CCR5 и CRCR4, отличающиеся типом блокируемых корецепторов. Маравирок в 2007 году стал первым официально зарегистрированным антагонистом CCR5. Среди антагонистов CCR5 в настоящее время выделяют «малые молекулы», пригодные для перорального приема, и другие лекарственные средства, такие как, к примеру, моноклональные антитела. Далее будут обсуждаться отдельные лекарственные средства, относящиеся к этим классам действующих веществ, по которым опубликованы результаты клинических испытаний.

Новые антагонисты CCR5 («малые молекулы»)

Ценикривирок (TBR-652 или ранее TAK-652) – это новый антагонист CCR5/CCR2 для перорального приема, формула которого компания Takeda продала компании Tobira. Лабораторные данные свидетельствуют о том, что для полной резистентности в V3-регионе (и гене env) должно быть несколько мутаций. По-видимому, тропизм не оказывает влияния на резистентность (Baba 2007). Препарат характеризуется хорошей биодоступностью при пероральном приеме и крайне длительным периодом полувыведения (35-40 часов), что делает возможным его прием один раз в сутки (Martin 2012). Пероральная биодоступность повышается при его приеме одновременно с пищей. Ценикривирок, по-видимому, также проявляет активность в отношении CCR2 – рецептора, находящегося на поверхности моноцитов, дендритных клеток и T-клеток памяти. Тем не менее, до настоящего времени отсутствуют какие-либо сомнения в его безопасности: у здоровых субъектов наблюдалась хорошая переносимость препарата (Palleja 2009). После 10 дней монотерапии в различных дозах у 54 пациентов максимальное снижение вирусной нагрузки составило 1,5-1,8 Log (Lalezari 2011, Marier 2011). В одном из исследований II фазы, проведенном на 150 пациентах, проводилось изучение приема ценикривирока в дозах 100 мг и 200 мг в сравнении с эфавирензом (все пациенты одновременно получали TDF+FTC). После 24 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 76 % и 73 % пациентов соответственно, в то время как при приеме эфавиренза она составила 71 %. Однако на фоне приема ценикривирока чаще регистрировались вирусологические неудачи в лечении (12 %, 14 % и 4 % соответственно). Переносимость препарата была хорошей (Gathe 2013).

PF-232798 – это антагонист CCR5 компании ViiV Healthcare, предназначенный для перорального приема и представляющий собой аналог маравирока. Он имеет длительный период полувыведения и, вероятно, может приниматься один раз в сутки. In vitro он обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к маравироку (Stupple 2011). Здоровые субъекты хорошо переносили данный препарат (Dorr 2008).

SCH532706 – это новый антагонист CCR5, разработанный компанией Schering. На первый взгляд у него нет преимуществ в сравнении с викривироком. У 12 пациентов на фоне приема 60 мг SCH532706 (в комбинации со 100 мг ритонавира) наблюдалось снижение вирусной нагрузки до 1,6 Log после 15 дней терапии (Pett 2009). По-видимому, возможен прием 1р/сутки. Потенциально возможен положительный эффект в отношении иммунной активации (Pett 2010) – однако тот факт, что разработка SCH532706 будет продолжаться после прекращения разработки викривирока, остается спорным.

Викривирок (SCH-D) – это антагонист CCR5, разработанный компанией Schering-Plough и характеризующийся достаточной биодоступностью при пероральном приеме. Его разработка была прекращена в июле 2010 года после проведения обобщенного анализа результатов двух исследований III фазы (Gathe 2010). В рамках данных исследований 721 пациент, ранее получавший лечение, принимал викривирок или плацебо в дополнение к оптимизированной

150 Антиретровирусная терапия (АРТ)

терапии (относительно часто она включала в себя дарунавир и/или ралтегравир) в течение 48 недель, после чего снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл было достигнуто у 64 % и 62 % пациентов соответственно. Несмотря на четкие отличия от пациентов, получавших не более двух активных препаратов (70 % и 55 % соответственно), компания прекратила разработку препарата. Зачем тогда он упоминается? Пример викривирока проясняет проблемы, которые будут возникать у новых лекарственных средств в будущем – на фоне постоянно совершенствующейся терапии все тяжелее создать препарат, который будет обладать реальным эффектом на фоне других препаратов, которые стали слишком качественными.

Другие новые, инновационные блокаторы CCR5

HGS004 (или CCR5mAb004) – препарат моноклональных антител, разработанный компанией Human Genome Sciences, данные in vitro свидетельствуют о крайне высоком барьере к развитию резистентности (Giguel 2006). Период полувыведения составляет 5-8 дней, таким образом, при приеме препарата 1р/сутки в течение 4 недель будет занято более 80 % рецепторов. В одном из первых исследований 54 АРТ-наивных пациента получали инфузии CCR5mAb004 в дозе от 0,4 до 40 мг/кг или плацебо 1 р/сутки (Lalezari 2008). Более чем у половины пациентов в группах, получавших высокие дозы препарата, после 14 дней терапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки как минимум на 1 Log. Вероятно, эффект данного препарата синергичен эффекту маравирока (Latinovic 2011a). Потенциально компания должна обратиться к разработке другого препарата антител HGS101, который характеризуется значительно более высокой эффективностью in vitro и особенно активен в отношении маравирок-резистентных штаммов (Latinovic 2011b).

Pro-140 – это разработанный компанией Progenics препарат моноклональных антител, направленных против человеческих рецепторов CCR5 (Trkola 2001). Он не является производным хемокинов, как маравирок или викривирок, в комбинации с которыми, повидимому, оказывает синергичный эффект (Murga 2006). Барьер к развитию резистентности, вероятно, является высоким (Jacobson 2010). Pro-140 предназначен для парентерального введения. Применение данного препарата не должно нарушать нормальную функцию рецепторов CCR5, как минимум в тех дозах, которые необходимы для ингибирования репликации ВИЧ (Gardner 2003). Здоровые субъекты хорошо переносили однократные внутривенные инъекции препарата, а создаваемые концентрации носили дозозависимый характер (Olson 2005). Удивительным было длительное действие препарата: рецепторы

5,0 мг/кг 1 р/сутки приводило к снижению вирусной нагрузки: при применении максимальных доз максимальная степень снижения на 10 день составила 1,83 Log (Jacobson 2008). Повышение дозы, по-видимому, не ведет к улучшению результатов (Jacobsen 2010). Интересен тот факт, что при еженедельном подкожном введении препарата был достигнут сравнимый эффект (Jacobsen 2010). С учетом того, что к настоящему моменту была подтверждена хорошая переносимость Pro-140, могла бы быть намечена первая схема терапии, предполагающая введение препарата один раз в неделю (Tenorio 2011).

ESN-196 – это экспериментальное лекарственное средство компании Euroscreen, которое не блокирует корецепторы, а является их агонистом (наподобие хемокина RANTES) и вызывает интернализацию рецепторов (Ferain 2011). Этот «агонист CCR5» снижает плотность рецепторов на поверхности клеток. В исследованиях In vitro он был так же эффективен, как и маравирок. Если в клинических испытаниях будет установлена его безопасность, то данное длительно действующее лекарственное средство могло бы стать альтернативой в отношении действия на CCR5A-резистентные вирусы.

Апрепитант (Эменд®) – это антагонист рецепторов к нейрокинину-1, он зарегистрирован в качестве противорвотного препарата, применяемого на фоне химиотерапии. Лабораторные

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 151

данные свидетельствуют о дозозависимом влиянии на репликацию ВИЧ, что потенциально обусловлено снижением уровня CCR5-рецепторов (Wang 2007, Manak 2010). Тем не менее, в первом исследовании на ВИЧ-инфицированных пациентах не было выявлено влияния на вирусную нагрузку (Tebas 2011).

Антагонисты CXCR4

У большинства пациентов вирусы R5-типа обнаруживаются на ранних стадиях инфекции; вирусы X4-типа обнаруживаются на поздних стадиях инфекции. У пациентов, ранее получавших интенсивную АРТ, вирусы Х4-типа обнаруживаются приблизительно в 50 % случаев (Hoffmann 2007). Теоретически блокада CXCR4-рецепторов привлекательна потому, что из нее могли бы извлекать пользу пациенты с ограниченными возможностями лечения. По-видимому, интересным методом лечения может стать комбинация с антагонистами CCR5. Тем не менее, в разработке антагонистов CXCR4 был достигнут меньший прогресс, чем в разработке антагонистов CCR5 (обзор: Peled 2011). Это обусловлено прежде всего тем, что при блокаде CCR5 следует опасаться как минимум теоретически меньшего количества отрицательных клинических последствий, поскольку люди с врожденным генным дефектом CCR5 здоровы. При наличии дефекта CXCR4, напротив, случаи врожденных, безвредных дефектов у человека практически не известны. В опытах на животных наблюдались долгосрочные последствия CXCR4-блокады, касающиеся ангиогенеза, гемопоэза и развития головного мозга (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998).

Таким образом, на протяжении еще нескольких лет обязательно проведение фундаментальных научных исследований до того, как будет принято решение о крупных клинических исследованиях. Тем не менее, на стадии доклинических испытаний в настоящее время находится большое количество лекарственных средств различного химического строения (Jenkinson 2010, Miller 2010, Skerlj 2010, Steen 2010, Thakkar 2010, Auerbach 2012, Vinader 2013). По-видимому, антагонисты CXCR4 относятся к группе препаратов, которые, несмотря на все барьеры, являются перспективными. Интересным побочным эффектом предыдущих исследований было получение данных о том, что некоторые лекарственные средства, очевидно, способны стимулировать стволовые клетки. Так одно из экспериментальных лекарственных средств AMD3100 в настоящее время разрабатывается с целью применения в качестве лейкоцитарного фактора роста (альтернатива Г-КСФ) под названием плексифактор (Kean 2011, Ratajczak 2011). Для терапии ВИЧ-инфекции, которая предполагает большую продолжительность, данный эффект не обязателен, но желателен. Также обсуждается применение антагонистов CXCR4 при системной красной волчанке

(Chong 2009).

AMD 11070 – это антагонист CXCR4, разработанный компанией AnorMED. У здоровых субъектов AMD 070 характеризовался хорошей переносимостью, однако при этом часто развивался лейкоцитоз (Stone 2004). В двух пилотных исследованиях (Moyle 2007, Saag 2007) была подтверждена эффективность данного препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов, являющихся носителями вирусных штаммов двойной тропности. После 10 дней монотерапии у 7/15 пациентов вирусная нагрузка снизилась как минимум на 1 Log. Тем не менее, разработка данного препарата была преждевременно прекращена в 2007 году ввиду его гепатотоксичности. Связывание с X4-рецептором имеет несколько иную локализацию, по сравнению с характерной для препарата-предшественника AMD 3100. Это позволяет надеяться на то, что имеется потенциал для разработки новых, более мощных и менее токсичных антагонистов CXCR4 (Wong 2007) – препарат AMD 11070 стал как минимум началом этого процесса, и уже были получены данные о его эффективности. В настоящее время, по-видимому, должно проводиться изучение препарата следующего этапа разработки

– AMD 3465 (Bodart 2009).

KRH-3955 и KRH-3140 – это два новых антагониста CXCR4, которые доказали свою эффективность как минимум на мышиной модели (Tanaka 2006). Особенно

152 Антиретровирусная терапия (АРТ)

многообещающие доклинические данные были получены по препарату KRH-3955 (Murakami 2009), который характеризуется хорошей биодоступностью при пероральном приеме у собак и обезьян (Nakasone 2013). Также о потенциальной пользе говорят доклинические данные по препарату POL3026, который мог бы предотвратить селекцию Х4-штаммов на фоне приема антагонистов CCR5 (Moncunill 2008).

Литература по антагонистам корецепторов

Auerbach DJ, Lin Y, Miao H, et al. Identification of the platelet-derived chemokine CXCL4/PF-4 as a broad-spectrum HIV-1 inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109:9569-74.

Baba M, Miyake H, Wang X, Okamoto M, Takashima K. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the small-molecule CCR5 antagonist TAK-652. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:707-15.

Bodart V, Anastassov V, Darkes MC, et al. Pharmacology of AMD3465: a small molecule antagonist of the chemokine receptor CXCR4. Biochem Pharmacol 2009, 78:993-1000.

Chong BF, Mohan C. Targeting the CXCR4/CXCL12 axis in systemic lupus erythematosus. Expert Opin Ther Targets 2009, 13:1147-53.

Dorr P Westby M, McFadyen L, et al. PF-232798, a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. Abstract 737, 15th CROI 2008, Boston.

Ferain T, Hoveyda H, Ooms F, et al. Agonist-induced internalization of CC chemokine receptor 5 as a mechanism to inhibit HIV replication. J Pharmacol Exp Ther.2011, 337:655-62.

Gardner J, Cohen M, Rosenfield SI, Nagashima KA, Maddon PJ, Olson WC. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

Gathe J, Cade J, DeJesus E, et al. Week-24 Primary Analysis of Cenicriviroc vs Efavirenz, in Combination with Emtricitabine/Tenofovir, in Treatment-naïve HIV-1+ Adults with CCR5-tropic Virus. Abstract 106LB, 20th CROI 2013, Atlanta.

Gathe J, R Diaz R, Fatkenheuer G, et al. Phase 3 trials of vicriviroc in treatment-experienced subjects demonstrate safety but not significantly superior efficacy over potent background regimens alone. Abstract 54LB, 17th CROI 2010, San Francisco. Giguel F, Beebe L, Migone TS, Kuritzkes D. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage. Abstract 505, 13th CROI 2006, Denver.

Hoffmann C. The epidemiology of HIV coreceptor tropism.Eur J Med Res 2007;12:385-90.

Jacobson J, Thompson M, Fischl M, et al. Phase 2a study of PRO 140 in HIV-infected adults. Abstract HG-1220, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Jacobson JM, Lalezari JP, Thompson MA, et al. Phase 2a study of the CCR5 monoclonal antibody PRO 140 administered intravenously to HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:4137-42.

Jacobson JM, Saag MS, Thompson MA, et al. Antiviral activity of single-dose PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody, in HIV-infected adults. J Infect Dis 2008, 198:1345-52.

Jacobson JM, Thompson MA, Lalezari JP et al. Anti-HIV-1 activity of weekly or biweekly treatment with subcutaneous PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody. J Infect Dis 2010, 201:1481-7.

Jenkinson S, Thomson M, McCoy D, et al. Blockade of X4-tropic HIV-1 cellular entry by GSK812397, a potent noncompetitive CXCR4 receptor antagonist. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:817-24.

Kean LS, Sen S, Onabajo O, et al. Significant mobilization of both conventional and regulatory T cells with AMD3100. Blood 2011, 118:6580-90.

Lalezari J, Gathe J, Brinson C, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of TBR-652, a CCR5/CCR2 Antagonist, in HIV- 1-Infected, Treatment-Experienced, CCR5 Antagonist-Naïve Subjects. J AIDS 2011 ,57:118-25.Feb 11. [Epub ahead of print] Lalezari J, Yadavalli GK, Para M, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of HGS004, a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5, in HIV-1-infected patients. J Infect Dis 2008, 197:721-7. Latinovic O, Le N, Reitz M, et al. Synergistic inhibition of R5 HIV-1 by maraviroc and CCR5 antibody HGS004 in primary cells: implications for treatment and prevention. AIDS 2011, 25:1232-5.

Latinovic O, Reitz M, Le NM, Foulke JS, et al. CCR5 antibodies HGS004 and HGS101 preferentially inhibit drugbound CCR5 infection and restore drug sensitivity of Maraviroc-resistant HIV-1 in primary cells. Virology 2011, 411:32-40.

Manak MM, Moshkoff DA, Nguyen LT, et al. Anti-HIV-1 activity of the neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant and synergistic interactions with other antiretrovirals. AIDS 2010, 24:2789-96.

Marier JF, Trinh M, Pheng LH, Palleja SM, Martin DE. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of TBR-652, a Novel CCR5 Antagonist, in HIV-1-Infected, Antiretroviral Treatment-Experienced and CCR5 Antagonist-Naïve Patients. Antimicrob Agents Chemother 2011 Apr 12. [Epub ahead of print]

Martin D, Beliveau M, Marier JF, et al. Pharmacokinetics of Cenicriviroc following 100or 200-mg Once-daily Dosing with Open-label Emtricitabine/Tenofovir in HIV 1+ Subjects Enrolled in a Phase 2b Study. Abstract 600, 19th CROI 2012, Seattle. Moncunill G, Armand-Ugon M, Clotet I, et al. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026.Mol Pharmacol 2008.

Moyle G, DeJesus E, Boffito M, et al. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. Abstract 511, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Murakami T, Kumakura S, Yamazaki T, et al. The novel CXCR4 antagonist KRH-3955 is an orally bioavailable and extremely potent inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 infection: comparative studies with AMD3100. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:2940-8.