ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 113

вирусами гепатита (Rockstroh 2012). При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. Риск аутоиммунных заболеваний, зарегистрированных в исследованиях на животных, до настоящего времени не подтвержден (Beck-Engeser 2010). Данные о применении препарата у детей и беременных женщин также являются ограниченными (Taylor 2011). Повод для спекуляций дал тот факт, что в течение первых недель терапии ралтегравиром вирусная нагрузка снижается значительно быстрее, чем на фоне приема эфавиренза (Murray 2007). В настоящее время проводится большое количество экспериментальных исследований по изучению эффекта ралтегравира в качестве компонента эрадикационной терапии (см. раздел «Эрадикация»). Тем не менее, некоторые эксперты считают, что эффект ралтегравира лишь в небольшой степени связан с противовирусной активностью, и он скорее обусловлен механизмом действия данного препарата (Siliciano 2009).

Что известно о резистентности в настоящее время? По-видимому, существует как минимум два актуальных пути развития генетической резистентности, они обусловлены мутациями N155H или Q148K/R/H, обе из которых локализуются в каталитическом ядре интегразы (Grinsztejn 2007, Malet 2008). Третий путь, по-видимому, опосредован мутацией Y143 (Delelis 2010). По существующим представлениям резистентность развивается особенно быстро на фоне применения неэффективных базовых комбинаций (Grinsztejn 2007, Taiwo 2011). Полученные данные свидетельствуют о том, что барьер к развитию резистентности не является крайне высоким. Однако он выше, чем у ННИОТ: с другой стороны, в отличие от, к примеру, невирапина, нескольких дней монотерапии будет недостаточно для селекции мутаций резистентности (Miller 2010). При этом вероятно развитие широкой перекрестной резистентности к элвитегравиру (DeJesus 2007, Garrido 2012). Уже описаны первые случаи передачи вирусов, имеющих подобную резистентность (Boyd 2011, Young 2011).

О потенциальной «тонкости льда» свидетельствуют также результаты исследований SWITCHMRK (Eron 2010), в которых приняли участие около 700 пациентов, имевших вирусную нагрузку менее 50 копий/мл на протяжении как минимум трех месяцев получения АРТ на основе лопинавира/r. Пациенты либо продолжали принимать лопинавир/r, либо меняли данный препарат на ралтегравир. Несмотря на улучшение липидного профиля при приеме ралтегравира, у 6 % пациентов данной группы после 24 недель терапии вирусная нагрузка вновь стала определяемой. На основании наличия подобных рецидивов, особенно у пациентов, ранее получавших длительное лечение, ралтегравир не был признан «не уступающим лопинавиру». Даже если результаты небольшого исследования SPIRAL не смогут этого подтвердить (Martinez 2010), уже имеющиеся результаты свидетельствуют против слишком наивной замены усиленного ИП на ралтегравир. Однако подобная замена может быть относительно безопасной для пациентов, испытывающих неудобства при инъекционном введении T-20 (De Castro 2009, Grant 2009, Gallien 2011).

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таб. (400 мг) 2 р/сутки, независимо от приема пищи. К сожалению, при приеме 1 р/сутки препарат действует несколько слабее, как уже было установлено в исследовании QDMRK (Eron 2011). В настоящее время в рамках крупного исследования ONCEMRK изучается лекарственная форма с новой дозировкой препарата (1200 мг, 1 x 2 таблетки по 600 мг).

Благоприятным является то, что ралтегравир, очевидно, не является ни индуктором, ни ингибитором системы ферментов цитохрома 450, поэтому клинически значимые взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами маловероятны (Rizk 2014). Уже поэтому ралтегравир представляет собой важную терапевтическую возможность при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, предусматривающих лекарственные взаимодействия, к ним относятся, к примеру, туберкулостатики (Grinsztejn 2014) и химиотерапевтические препараты. По-видимому, возможна даже комбинация с рифампицином (Wenning 2009). Однако при одновременном приеме ИПП, таких как омепразол, плазменная концентрация ралтегравира повышается в 3-4 раза – клиническая значимость данного феномена остается неясной (Iwamoto 2009). В целом, ралтегравир

114 Антиретровирусная терапия (АРТ)

является важным лекарственным препаратом для пациентов, являющихся носителями резистентного вируса, а также пациентов, ранее не получавших лечения. Недостатком ралтегравира является необходимость приема 2 р/сутки, поэтому вопрос о его приеме в составе комбинированного препарата 1 р/сутки даже не рассматривается. В настоящее время усиленно разрабатывается новая лекарственная форма (см. также 3 раздел главы «АРТ»). Также было бы желательно получение большего количества данных путем терапевтического лекарственного мониторинга.

Элвитегравир (в составе препарата Стрибилд®, ранее «таблетки QUAD») – это ингибитор интегразы, выпускаемый компанией Gilead, биохимически подобный антибиотикам класса хинолонов (Sato 2006). Элвитегравир, как и ралтегравир или долутегравир, ингибирует процесс переноса цепи интегразой. В одном из первых исследований у 40 пациентов после 10 дней монотерапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки приблизительно на 2 Log (DeJesus 2006). Данный препарат показал хороший эффект у ранее получавших лечение пациентов в сравнении с усиленным ИП (Zolopa 2010). В отличие от ралтегравира, элвитегравир должен быть усилен (кобицистатом или ритонавиром), поэтому может приниматься 1р/сутки.

Чтобы не зависеть от ранее монопольного усиливающего препарата ритонавира, одновременно с элвитегравиром разрабатывался новый фармакоэнхансер кобицистат. Так называемые таблетки QUAD (в настоящее время носят название Стрибилд®) представляют собой комбинированный препарат, содержащий 4 препарата, выпускаемые компанией Gilead (элвитегравир, кобицистат, тенофовир и FTC), в одной таблетке. Данные таблетки продемонстрировали хорошую переносимость в исследовании II фазы, проведенном на наивных пациентах (Cohen 2011). Для регистрации ЕМА в июне 2013 года было проведено два крупных исследования III фазы на наивных пациентах: в исследовании 236-0102 приняли участие 700 пациентов, получавших QUAD или TDF+FTC+эфавиренз (Sax 2012), в исследовании 236-0103 приняли участие 708 пациентов, получавших QUAD или TDF+FTC+атазанавир/r (DeJesus 2012). После 48 недель лечения снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл в группе QUAD было достигнуто у 88% и 90% пациентов соответственно, в то время как во второй группе – у 84 % и 87 % пациентов соответственно.

Вобоих исследованиях различий между подгруппами (разделенными по полу, возрасту, количеству клеток CD4, выраженности вирусной нагрузки) выявлено не было. Переносимость препарата была хорошей, на фоне приема элвитегравира несколько чаще наблюдалась тошнота (21 % и 14 % соответственно), однако при этом реже возникали головокружения (7 % и 24 % соответственно) и дислипидемия. Результаты обоих исследований к настоящему времени подтверждены на протяжении периода длительностью более 144 недель (Clumeck 2014, Wohl 2014). Определенной проблемой является комбинация тенофовира и кобицистата, являющихся потенциально нефротоксичными препаратами. Это приводит к ингибированию канальцевой секреции креатинина, что сопровождается повышением плазменного уровня креатинина (чаще легкой степени), при этом какие-либо признаки нарушения функции почек отсутствуют (German 2012). Потенциальные клинические проблемы могли бы заключаться в контроле плазменного уровня креатинина на фоне приема QUAD. В обоих исследованиях III фазы наблюдалось снижение рассчитанной СКФ на 13-14 мл/мин. В любом случае рекомендуется частое выполнение контрольных анализов (на начальном этапе ежемесячно). Некоторые эксперты рекомендуют принимать за исходные показатели СКФ и креатинина значения, полученные через 1 месяц после начала приема препарата Стрибилд®. В дальнейшем наблюдается нарастание проявлений нефротоксичности тенофовира, что обусловлено эффектом кобицистата.

Вкрупном, двойном слепом, рандомизированном исследовании III фазы, проведенном с участием 700 пациентов, ранее получавших лечение и имевших лекарственную резистентность, на фоне приема элвитегравира и ралтегравира, были зафиксированы сравнимые эффекты (Elion 2013); прием препарата Стрибилд® был допустим для пациентов, ранее получавших лечение и не имевших резистентности к ИИ. У пациентов, получающих

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 115

терапию на основе ИП и ННИОТ замена препарата также возможна, как показали результаты двух крупных исследований (Arribas 2014, Pozniak 2014). Однако в обоих исследованиях у пациентов, получавших терапию первой или второй линии, резистентность не наблюдалась или была крайне ограниченной – таким образом, на фоне приема элвитегравира у пациентов, ранее получавших интенсивную терапию на основе ИП (к примеру, в рамках исследования STARTMRK по ралтегравиру, см. выше), нельзя полностью исключить вирусологический рецидив.

Что касается мутаций резистентности, существует как минимум два пути развития резистентности, обусловленных мутациями T66I или E92Q (Shimura 2008). Особенно высокую резистентность обусловливает наличие мутации E92Q. При наличии мутации Y143, вызывающей резистентность к ралтегравиру, определенный эффект препарата, по-видимому, все же сохраняется (Metifiot 2011). Тем не менее, резистентность элвитегравира и ралтегравира по большей части перекрываются, вероятно, существует межклассовая перекрестная резистентность (Garrido 2012). В одном из небольших исследований, предусматривающем замену элвитегравира на ралтегравир, вирусологический ответ отсутствовал (DeJesus 2007). Клинически значимые взаимодействия у элвитегравира практически отсутствуют, как минимум они не характерны для НИОТ, дарунавира, типранавира, фосампренавира или этравирина. Однако при одновременном приеме лопинавира/r и атазанавира/r обязательна коррекция дозы, а доза маравирока должна быть уменьшена вдвое (Ramanathan 2011). Прием антацидов должен быть отделен от приема элвитегравира определенным временным интервалом, однако прием ИПП при этом не составляет проблемы (Ramanathan 2013).

Через несколько месяцев будет официально зарегистрирован элвитегравир в форме монопрепарата (Витекта®) (однако в связи со спорами по поводу лицензии данный препарат все еще недоступен). Его следует комбинировать с усиленным ИП.

Долутегравир (GSK-1349572) – это новый ингибитор интегразы, синтезированный при сотрудничестве компаний Shinogi и GSK, в настоящее время разработка данного препарата осуществляется компанией ViiV Healthcare. Являясь ингибитором интегразы второго поколения, данный препарат в некоторой мере усовершенствован: прежде всего, в плане фармакокинетики (прием 1р/сутки, возможен прием без усиления, независимо от приема пищи) и благоприятного профиля резистентности. В исследовании IIa фазы, предусматривающем 10-дневную монотерапию у 35 пациентов, было зафиксировано снижение вирусной нагрузки до 2,5 Log при приеме препарата в дозе 50 мг, у 7/10 пациентов на фоне приема дозы 50 мг было достигнуто снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл

(Min 2011).

Наивные пациенты: После получения обнадеживающих данных исследования SPRING-1 (Stellbrink 2013), было проведено исследование IIb фазы, в котором проводилось двойное слепое сравнение долутегравира с конкурентным препаратом ралтегравиром. В исследовании SPRING-2 принимали участие 822 пациента, получавших два НИОТ в сочетании с приемом 50 мг долутегравира 1 р/сутки или ралтегравира 2 р/сутки. После 96 недель лечения снижение вирусной нагрузки ниже порога количественного определения наблюдалось у 81 % и 76 % пациентов соответственно, переносимость препаратов при этом была сравнимой. Таким образом, было установлено соответствие критерию отсутствия превосходства. На фоне неудач в лечении наблюдалось меньше случаев развития резистентности (Raffi 2013). В двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы SINGLE, проведенном на 833 наивных пациентах, эффективность комбинированного препарата, содержащего долутегравир+ABC+3TC (в скором времени будет доступен под названием Триумек®), была несколько выше, чем схемы терапии TDF+FTC+эфавиренз, однако относительно большое количество пациентов прекратили прием эфавиренза из-за побочных эффектов (Walmsley 2013). В исследовании FLAMINGO, в котором проводилось сравнение долутегравира с дарунавиром/r, долутегравир показал очень хороший результат и

116 Антиретровирусная терапия (АРТ)

даже характеризовался вирусологическим превосходством (Clotet 2014). Случаев развития резистентности также не наблюдалось.

Пациенты, ранее получавшие лечение: В двойном слепом рандомизированном исследовании SAILING, в котором приняли участие 715 пациентов с уровнем плазменной виремии не менее 400 копий/мл на текущей схеме АРТ (половина пациентов имели резистентность к препаратам трех классов), предусматривался прием долутегравира или ралтегравира в сочетании с другими препаратами в составе оптимизированной терапии. После 24 недель лечения в группе долутегравира было значительно больше пациентов, достигших снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл (79 % и 70 % соответственно). Превосходство долутегравира регистрировалось значительно реже у пациентов с вирусологической неудачей в анамнезе (Cahn 2013). Этот препарат проявляет активность даже при наличии резистентности к ИИ: данные исследований VIKING свидетельствуют о том, что при резистентности к ралтегравиру и элвитегравиру могут быть эффективны высокие дозы долутегравира, которые позволяют преодолеть резистентность к ИИ (Eron 2013, Castagna 2014). При приеме 100 мг долутегравира у значительной доли пациентов было достигнуто снижение вирусной нагрузки ниже порога количественного определения.

Долутегравир, как и оба других ингибитора интегразы, характеризуется крайне хорошей переносимостью. Обращает на себя внимание повышение уровня креатинина, которое, тем не менее, не является значительным и обусловлено ингибированием транспортной системы почек. При повышении дозы до 100 мг наблюдается хорошая переносимость (Castagna 2014). Барьер к развитию резистентности, вероятно, выше, чем у других ингибиторов интегразы, что обусловлено длительным связыванием с интегразным комплексом (Hightower 2011). Данные о перекрестной резистентности, по-видимому, не являются полными (Kobayashi 2011). Специфическая резистентность обусловлена, в основном, наличием мутации T124A, а также типичными для ралтегравира мутациями 148 кодона. По-видимому, появление как минимум двух дополнительных мутаций оказывает отрицательное влияние на эффект препарата (Canducci 2011, Garrido 2011, Castagna 2014).

В комбинации с эфавирензом, невирапином, фосампренавиром, типранавиром или рифампицином долутегравир должен назначаться в дозе 2 x 50 мг. Антациды должны приниматься с определенным интервалом (Patel 2011, Song 2011, Dooley 2013). К счастью, прием препарата одновременно с приемом пищи не влияет на резорбцию (Song 2012).

После получения регистрационного удостоверения в 2014 году долутегравир быстро заслужил важное место в терапии ВИЧ-инфекции. Его основными преимуществами являются хорошая переносимость, высокий барьер к развитию резистентности, возможность приема 1р/сутки и отсутствие необходимости усиления. После получения результатов исследования SINGLE идет разработка комбинированного препарата Триумек®, содержащего НИОТ абакавир и 3TC. Решается вопрос о его регистрации в 2014 году – таким образом, данный препарат станет основой первого «режима приема одной таблетки один раз в сутки» (STR), не содержащего тенофовира.

Литература по ингибиторам интегразы

Anderson MS, Kakuda TN, Hanley W, et al. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:4228-32.

Arribas J, Pialoux G, Gathe J, et al. Simplification of PI + RTV + FTC/TDF to E/C/F/TDF maintains HIV suppression and is well-tolerated. Abstract 551LB. 21st CROI 2014, Boston.

Beck-Engeser GB, Eilat D, Harrer T, Jack HM, Wabl M. Early onset of autoimmune disease by the retroviral integrase inhibitor raltegravir. PNAS 2009 Nov 18. [Epub ahead of print]

Boyd SD, Maldarelli F, Sereti I, et al. Transmitted raltegravir resistance in an HIV-1 CRF_AG-infected patient. Antivir Ther 2011, 16:257-61.

Cahn P Pozniak AL, Mingrone H, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase- inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013, 382:700- 8.

Canducci F, Ceresola ER, Boeri E, et al. Cross-resistance profile of the novel integrase inhibitor Dolutegravir (S/GSK1349572) using clonal viral variants selected in patients failing raltegravir. J Infect Dis 2011, 204:1811-5. Castagna A,

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 117

Maggiolo F, Penco G, et al. VIKING-3 Study Group. Dolutegravir in Antiretroviral-Experienced Patients With Raltegravirand/or Elvitegravir-Resistant HIV-1: 24-Week Results of the Phase III VIKING-3 Study. J Infect Dis 2014, 210:354-62. Cattaneo D, Gervasoni C, Meraviglia P. Interand intra-patient variability of raltegravir pharmacokinetics in HIV- 1-infected subjects. J Antimicrob Chemother 2012, 67:460-4.

Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviralnaive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014, 383:222231.

Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovirDF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J AIDS 2014;65:e121-4.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.

De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomized open-label trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1259-67.

DeJesus E, Berger D, Markowitz M, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. J AIDS 2006, 43:1-5. DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.

DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2012, 379:2429-38.

Delelis O, Thierry S, Subra F, et al. Impact of Y143 HIV-1 integrase mutations on resistance to raltegravir in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:491-501.

Dooley KE, Sayre P Borland J, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J AIDS 2013, 62:21-7.

Dori L, Buonomini AR, Viscione M, Sarmati L, Andreoni M. A case of rhabdomiolysis associated with raltegravir use. AIDS 2010, 24:473-5.

Elion R, Molina JM, et al; Study 145 Team. A randomized phase 3 study comparing once-daily elvitegravir with twice-daily raltegravir in treatment-experienced subjects with HIV-1 infection: 96-week results. J Acquir Immune Defic Syndr 2013, 63:494-7.

Eron JJ Jr, Rockstroh JK, Reynes J, et al. Raltegravir once daily or twice daily in previously untreated patients with HIV-1: a randomised, active-controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2011, 11:907-15.

Eron JJ, Clotet B, Durant J, et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravirresistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING Study. J Infect Dis 2013, 207:740-8.

Eron JJ, Cooper DA, Steigbigel RT, et al. Efficacy and safety of raltegravir for treatment of HIV for 5 years in the BENCHMRK studies: final results of two randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2013, 13:587-96. Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-riton- avir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1+2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2010, 375:396-407.

Gallien S, Braun J, Delaugerre C, et al. Efficacy and safety of raltegravir in treatment-experienced HIV-1-infected patients switching from enfuvirtide-based regimens: 48 week results of the randomized EASIER ANRS 138 trial. J Antimicrob Chemother 2011, 66:2099-106.

Garrido C, Soriano V, Geretti AM, et al. Resistance associated mutations to dolutegravir (S/GSK1349572) in HIVinfected patients - Impact of HIV subtypes and prior raltegravir experience. Antiviral Res 2011, 90:164-167. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Broad Phenotypic Cross-Resistance to Elvitegravir in HIV-Infected Patients Failing on RaltegravirContaining Regimens. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar 26. [Epub ahead of print] German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J AIDS 2012, 61:32-40.

Grant PM, Palmer S, Bendavid E, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in Virologically suppressed HIV-1 infected patients: effects on level of residual viremia and quality of life. J Clin Virol 2009, 46:305-8.

Gray J, Young B. Acute onset insomnia associated with the initiation of raltegravir: a report of two cases and literature review. AIDS Patient Care STDS 2009, 23:689-90.

Grinsztejn B, De Castro N, Arnold V, et al. Raltegravir for the treatment of patients co-infected with HIV and tuberculosis (ANRS 12 180 Reflate TB): a multicentre, phase 2, non-comparative, open-label, randomised trial. Lancet Infect Dis 2014, 14:459-67.

Harris M, Larsen G, Montaner JS. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. AIDS 2008, 22:1224-1226.

Hazuda DJ, Felock P Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50.

Hightower KE, Wang R, Deanda F, et al. Dolutegravir (S/GSK1349572) exhibits significantly slower dissociation than raltegravir and elvitegravir from wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-1 integrase-DNA complexes. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:4552-9.

118 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Iwamoto M, Wenning LA, Nguyen BY, et al. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir. Clin Infect Dis 2009, 48: 489-492.

Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki T, et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:813-21.

Landovitz RJ, Ribaudo HJ, Ofotokun I, et al. Efficacy and tolerability of atazanavir, raltegravir, or darunavir with FTC/TDF: ACTG A5257. Abstract 85. 21st CROI 2014, Boston.

Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006, 20:489-501. Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J AIDS 2010, 55:39-48.

Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.

Malet I, Delelis O, Valantin MA, et al. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2008;

Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Sustained antiretroviral effect of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J AIDS 2009, 52:350-6.

Martinez E, Larrousse M, Llibre JM, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS 2010, 24:1697-707.

Métifiot M, Vandegraaff N, Maddali K, et al. Elvitegravir overcomes resistance to raltegravir induced by integrase mutation

Y143. AIDS 2011 Apr 18. [Epub ahead of print]

Miller M, Barnard R, Witmer M, et al. Short-term raltegravir monotherapy does not predispose patients to develop RAL resistance during subsequent combination therapy: analysis of samples from protocol 004. Abstract 557, 17th CROI 2010, San Francisco.

Min S, Sloan L, DeJesus E, Hawkins T, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of dolutegravir as 10-day monotherapy in HIV-1-infected adults. AIDS 2011, 25:1737-45.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.

Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93.

Patel P, Song I, Borland J, et al. Pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor S/GSK1349572 co-administered with acidreducing agents and multivitamins in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2011 Apr 28. [Epub ahead of print] Pozniak A, Markowitz M, Mills A, et al. Switch from NNRTI plus FRC/TDF to E/C/F/TDF maintains HIV suppression and is well-tolerated. Abstract 553LB. 21st CROI 2014, Boston.

Raffi F, Jaeger H, Quiros-Roldan E, et al; extended SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus twicedaily raltegravir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013, 13:927-35.

Ramanathan S, Mathias AA, German P Kearney BP. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the HIV integrase inhibitor elvitegravir. Clin Pharmacokinet 2011, 50:229-44.

Ramanathan S1, Mathias A, Wei X, et al. Pharmacokinetics of once-daily boosted elvitegravir when administered in combination with acid-reducing agents. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013, 64:45-50.

Rizk ML, Houle R, Chan GH, Hafey M, Rhee EG, Chu X. Raltegravir has a low propensity to cause clinical drug interactions through inhibition of major drug transporters: an in vitro evaluation. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58:1294-301. Rockstroh J, Teppler H, Zhao J, et al. Safety and efficacy of raltegravir in patients with HIV-1 and hepatitis B and/or C virus coinfection. HIV Med 2012, 13:127-31.

Rockstroh JK, DeJesus E, Lennox JL, et al. Durable efficacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: final 5-year results from STARTMRK. J AIDS 2013, 63:77-85.

Rockstroh JK, Lennox JL, Dejesus E, et al. Long-term treatment with raltegravir or efavirenz combined with tenofovir/emtricitabine for treatment-naive human immunodeficiency virus-1-infected patients: 156-week results from STARTMRK. CID 2011, 53:807-16.

Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. J Med Chem 2006, 49:1506-8.

Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, doubleblind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet 2012, 379:2439-48.

Shimura K, Kodama E, Sakagami Y, et al. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). J Virol 2008;82:764-74.

Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract 16, 16th CROI 2009 Montreal. Song I, Borland J, Chen S, et al. Effect of Atazanavir and Atazanavir/Ritonavir on the Pharmacokinetics of the NextGeneration HIV Integrase Inhibitor, S/GSK1349572. Br J Clin Pharmacol . 2011 2011, 72:103-8Feb 22. [Epub ahead of print] Song I, Borland J, Chen S, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of the integrase inhibitor dolutegravir. Antimicrob Agents Chemother 2012, 56:1627-9.

Song I, Borland J, Min S, et al. The effect of etravirine alone and with ritonavir-boosted protease inhibitors on the pharmacokinetics of dolutegravir. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:3517-21.May 9. [Epub ahead of print]

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:339-354.

Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A, et al. Dolutegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1: 96-week results from a randomized dose-ranging study. AIDS 2013, 27:1771-8.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 119

Taiwo B, Zheng L, Gallien S, et al. Efficacy of a nucleoside-sparing regimen of darunavir/ritonavir plus raltegravir in treatment-naive HIV-1-infected patients (ACTG A5262). AIDS 2011, 25:2113-22.

Taylor N, Touzeau V, Geit M, et al. Raltegravir in pregnancy: a case series presentation. Int J STD AIDS 2011, 22:358-60. Tsukada K, Teruya K, Tasato D, et al. Raltegravir-associated perihepatitis and peritonitis: a single case report. AIDS 2010, 24:160-1.

Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, et al; SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013, 369:1807-18.

Wenning LA, Hanley WD, Brainard DM, et al. Effect of rifampin, a potent inducer of drug-metabolizing enzymes, on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:2852-6.

Wirden M, Simon A, Schneider L, et al. Raltegravir has no residual antiviral activity in vivo against HIV-1 with resistanceassociated mutations to this drug. J Antimicrob Chemother. 2009, 64:1087-90.

Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single-tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65:e118e120.

Young B, Fransen S, Greenberg KS, et al. Transmission of integrase strand-transfer inhibitor multidrug-resistant HIV-1: case report and response to raltegravir-containing antiretroviral therapy. Antivir Ther 2011, 16:253-6. Zolopa AR, Berger DS, Lampiris H, et al. Activity of elvitegravir, a once-daily integrase inhibitor, against resistant HIV Type 1: results of a phase 2, randomized, controlled, dose-ranging clinical trial. J Infect Dis 2010, 201:814-22.

120 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Ингибиторы проникновения

Механизм действия

При проникновении ВИЧ в клетку CD4 существует три ключевых этапа:

1.Связывание ВИЧ с оболочечным белком gp120 рецептора CD4 («Прикрепление»)

2.Связывание с корецептором и окончательное

3.Слияние вируса и клетки

Данные этапы изображены на рисунке, представленном ниже.

ВИ

gp41 gp-20

V3-петля

Клетка CD4+

CD4

CCR5/CXCR

Рисунок 1: Проникновение ВИЧ в клетку CD4+, три основных этапа.

Все три этапа проникновения вируса могут блокироваться под действием лекарственных препаратов. Этап 1 – под действием ингибиторов прикрепления, этап 2 – под действием антагонистов корецепторов, этап 3 – под действием ингибиторов слияния. Все три класса действующих веществ: ингибиторы прикрепления, антагонисты корецепторов (в зависимости от типа корецептора следует различать антагонисты CCR5 и CXCR4) и ингибиторы слияния – на сегодняшний момент упрощенно объединяют в один класс – ингибиторы проникновения. Они стали 4-ым классом лекарственных средств для антиретровирусной терапии после НИОТ, ННИОТ и ИП. В отличие от препаратов других классов, ингибиторы проникновения действуют не на внутриклеточном уровне, а уже на ранних этапах цикла репликации ВИЧ – данное обстоятельство, в целом, способствует улучшению переносимости.

В то время как ингибиторы прикрепления еще находятся на этапе клинических испытаний, уже существуют зарегистрированные препараты, содержащие маравирок (группа антагонистов корецепторов) и T-20 (первый ингибитор слияния). Маравирок и T-20 обсуждаются в данной главе, информацию о других ингибиторах проникновения можно найти в следующей главе, посвященной АРТ 2015/2016.

Антагонисты корецепторов

Общая информация

Наряду с рецептором CD4, для входа ВИЧ в клетку-мишень нужны так называемые корецепторы. Наиболее важными из них являются CCR5 и CXCR4, которые были открыты в середине 90-х годов (Alkhatib 1996, Deng 1996, Doranz 1996). Эти рецепторы получили свои названия по естественным хемокинам, которые связываются с ними в нормальных условиях. Их номенклатура является производным от названий аминокислотных последовательностей. Для CCR5-рецепторов характерно связывание с «CC-хемокинами» MIP и RANTES, для CXCR4-рецепторов – с «CXC-хемокином» SDF-1.

Различные варианты ВИЧ используют для входа в клетку-мишень рецепторы CCR5 или CXCR4. В зависимости от рецепторного тропизма, выделяют варианты ВИЧ R5, которые используют для этого корецепторы CCR5; вирусы, имеющие преимущественную тропность

6.2.Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 121

крецепторам CXCR4, носят название X4-вирусов. Вирусы R5 – это вирусы, инфицирующие, в основном, макрофаги (ранее их называли «M-тропные» вирусы), X4-вирусы инфицируют преимущественно Т-лимфоциты (ранее их называли «Т-тропные» вирусы). Вирусы с «двойным тропизмом» могут использовать рецепторы обоих типов, кроме того, существуют также смешанные популяции R5- и X4-вирусов. У большинства ВИЧ-инфицированных пациентов R5-вирусы обнаруживаются на ранней стадии инфекции; X4-вирусы, которые, вероятно, могут инфицировать более широкий спектр клеток, обнаруживаются только на поздних стадиях. Кроме того, они обнаруживаются практически только в смешанных популяциях X4/R5, чистые X4-популяции наблюдаются крайне редко. При прогрессировании заболевания часто происходит смена тропизма R5 на X4 (Connor 1997, Scarlatti 1997).

У некоторых людей наблюдается врожденное снижение экспрессии CCR5-рецепторов. Это чаще всего обусловлено делецией 32 пары азотистых оснований в гене CCR5 ( 32-мутация). Для людей, имеющих такой генный дефект, риск инфицирования ВИЧ ниже, а прогрессирование ВИЧ-инфекции с развитием СПИДа происходит медленнее (Dean 1996, Liu 1996, Samson 1996). Недостаточное количество CCR5-рецепторов вследствие подобного генного дефекта, очевидно, является стойким и сохраняется, независимо от течения заболевания. Таким образом, медикаментозная блокада CCR5-рецепторов посредством назначения так называемых антагонистов CCR5-корецепторов является привлекательной терапевтической целью. В 2008 году было опубликовано описание клинического случая ВИЧ-инфицированного пациента с острым миелолейкозом, перенесшего аллогенную

трансплантацию стволовых клеток от здорового донора, гомозиготного по 32-мутации – после трансплантации вирусная нагрузка была ниже порога количественного определения даже без АРТ и до сих пор (более 5 лет) сохраняется на том же уровне (Hütter 2009, Allers 2011). У наивных пациентов доля R5-тропных вирусов составляет 80-90 %, у ранее получавших лечение пациентов она составляет около 50 % (Hoffmann 2007). Тропизм к рецепторам зависит от стадии инфекции. Чем выше количество клеток CD4 и чем ниже вирусная нагрузка, тем скорее будут обнаружены R5-вирусы (Moyle 2005, Brumme 2005). Чистые X4-популяции обнаруживаются практически только на стадиях прогрессирования заболевания. При уровне CD4 выше 500/мкл они обнаруживаются только в 6 % случаев, однако при его снижении менее 25/мкл – более чем в 50 % случаев (Brumme 2005).

Это означает, что антагонисты CCR5 должны применяться скорее на ранних этапах течения заболевания. Их назначение в рамках стратегии резервной терапии у многих пациентов с прогрессирующей инфекцией (носителей X4-вирусов) часто не имеет реальных оснований. Они могли бы сыграть роль в «замене» более привычных антиретровирусных препаратов, направленной, к примеру, на снижение митохондриальной токсичности.

Тест на определение типа тропизма

Несмотря на то, что антагонисты CCR5, по-видимому, не оказывают отрицательного воздействия при наличии смешанной вирусной популяции X4/R5 (см. ниже), выполнение анализа до начала терапии является обязательным хотя бы на основании стоимости лечения, поскольку результаты данного анализа позволят получить индивидуальное разъяснение вопроса о том, имеет ли смысл назначение антагониста CCR5. Кроме того, существует возможность того, что неэффективность антагониста CCR5 приведет к неустойчивости всей схемы АРТ и развитию новых мутаций резистентности. Таким образом, к настоящему времени появилась целая новая отрасль лабораторных исследований, имеющая своей целью исключительно достоверное прогнозирование типа корецептора, используемой данной вирусной популяцией. Дополнительную информацию по данному вопросу можно найти в главе, посвященной лекарственной резистентности.

Для фенотипического определения тропизма служат представленные на рынке тест-системы, такие как Трофайл® (Monogram Biosciences). Тем не менее, эти тесты сложны в выполнении и возможны только при вирусной нагрузке не менее 500-1000 копий/мл, получение

122 Антиретровирусная терапия (АРТ)

результата занимает несколько недель. Новая версия анализа Трофайл ES® (усиленная чувствительность) охватывает также небольшое количество вирусов с двойным тропизмом или X4-вирусов. Вследствие улучшения прогнозируемости тропизма вирусов возможно потенциальное повышение эффективности антагонистов CCR5 (Saag 2008, Su 2008). В настоящее время официально утвержден технически простой и экономически выгодный метод генотипического определения тропизма, который в значительной мере облегчил процесс фенотипического анализа в стандартной клинической практике (Sierra 2007, Poveda 2009, Swenson 2011). С января 2013 года он покрывается медицинской страховкой. Данный анализ направлен на изучение V3-петли оболочечного белка gp120, поскольку именно этот участок ВИЧ связывается с корецептором (Jensen 2003, Briz 2006). Однако, по-видимому, тропизм вируса определяется не только последовательностью аминокислот в V3-петле – вирусы с идентифицированной структурой V3-петли могут различаться по своему тропизму

(Huang 2006, Low 2007).

Существенное преимущество генотипического анализа заключается в том, что он выполняется на основании исследования провирусной ДНК, что делает возможным выполнение анализа у многих пациентов с выраженным подавлением репликации вируса. Анализ провирусной ДНК представляет собой изучение наследственного материала ВИЧ, который интегрируется в геном инфицированных клеток. Клинические исследования показали, что применение данного анализа возможно и имеет смысл (Soulié 2010, Bellecave 2012). Таким образом, антагонисты CCR5 принимаются в расчет для пациентов с подтвержденным R5-тропизмом вирусов, которые, несмотря на отсутствие определяемой вирусной нагрузки, страдают от побочных эффектов, обусловленных приемом других лекарственных препаратов.

Сдвиг тропизма и другие последствия

У пациентов, получающих антагонисты CCR5, при вирусологической неэффективности часто наблюдается обусловленный селекцией сдвиг в сторону X4-вирусов. Тем не менее, эти X4-тропные вирусы крайне редко образуются de novo, вероятно, их селекция происходит из ранее существующих резервуаров (Westby 2006). В пилотном исследовании среди пациентов со смешанной популяцией X4/R5, получавших маравирок, количество клеток CD4 было выше, чем в группе плацебо (Saag 2009). Прогрессирование ВИЧ-инфекции на фоне X4-сдвига при приеме антагонистов CCR5 скорее кажется невероятным.

Инфекция

Рисунок 2: Действие аллостерических антагонистов CCR5 маравирока и викривирока. При связывании в трансмембранном кармане рецепторная молекула подвергается пространственным изменениям, что в конечном итоге делает невозможным связывание вирусного белка gp120 с рецептором. В таком случае вирусу непросто занять рецептор.

R5A = антагонист CCR5