ВИЧ-инфекция

6.4. Цели лечения 183

Следует помнить, что острая ВИЧ-инфекция диагностируется сравнительно редко. Таким образом, цель лечения должна касаться того, чего можно достичь при хронической инфекции. Здесь существуют многочисленные барьеры (Katlama 2013). Стабильность вирусного генома в латентно инфицированных CD4-клетках и других клетках и низкий персистирующий уровень репликации – это лишь некоторые из них. Дополнительные вопросы касаются приемлемых для использования вспомогательных маркеров. Bob Siliciano в своем обзорном докладе на конференции CROI-2013 высказал следующее мнение: остается неясным, какими методами и в каких клетках мы должны проводить измерение (Siliciano 2013). Измерение содержания провирусной ДНК в лимфоцитах методом ПЦР приводит к получению цифр, которые значительно (в 300 раз) превышают способность количественной оценки так называемых анализов на вирусный рост (VOA), суть которых заключается в стимуляции продукции ВИЧ в культуре латентно инфицированных клеток. Это говорит о том, что многие клетки инфицированы дефектными вирусами. Кроме того, уровень остаточной виремии не коррелирует с результатами VOA, это означает, что низкий уровень виремии может быть относительным понятием (Erikson 2013). Частота выявления методом VOA латентно инфицированных клеток у пациентов, получающих АРТ, составляет около 1/106. Несмотря на то, что многие клетки инфицированы дефектными вирусами, после максимальной стимуляции in vitro ученые смогли выделить интактный вирус из 12 % клеток (Ho 2013). Эти изначально не выявленные провирусы имели неметилированные промоторы и находились в активном транскрипционном состоянии. Таким образом, нельзя исключить, что эти вирусы могут активироваться in vivo. Тщательные молекулярные исследования позволяют утверждать, что количественная оценка объема вирусных резервуаров технически сложна и до сих пор не является достоверной. Интерпретация результатов данного метода для проспективного применения в клинических исследованиях будет большим прорывом.

Проблема латентных резервуаров

Эрадикация ВИЧ и удаление всех существующих вирусов из организма на настоящий момент является нереальным. Существенной причиной являются латентно инфицированные ВИЧ клетки, которые образуют пожизненный резервуар инфекции (Saksena 2003). Даже при достаточном подавлении репликации вируса в течение нескольких лет в этих резервуарах еще определяется транскрипция вируса (Finzi 1999, Furtado 1999, Sigal 2011). Это характерно, прежде всего, для клеток крови, а также лимфатических узлов и спермы (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002). Если вирус уходит из крови, то репликация вируса продолжается в клетках желудочно-кишечного тракта. Резервуары латентной инфекции персистируют даже после миелоаблятивной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток (Cillo 2013). Это должны были знать ученые из Бостона, которые, тем не менее, очень хотели увидеть признаки излечения у двух пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток (Henrich 2013) – но еще до пробы с отменой АРТ ВИЧ опять обнаружился в крови (Henrich 2014). Резервуар состоит из крайне гетерогенных клеточных популяций, в том числе длительно живущих CD4-положительных Т-клеток памяти и их предшественников (Buzon 2014), стволовых клеток, макрофагов и т. д., повидимому, их стабильность даже не зависит от остаточной репликации вируса.

Как долго будет теоретически продолжаться процесс лечения, пока не будут удалены последние латентно инфицированные клетки? В одном из исследований, проведенном на 62 пациентах с успешным подавлением вирусной нагрузки в течение 7 лет на фоне АРТ, период полувыведения латентных инфицированных клеток из резервуара составил 44,2 месяца (Siliciano 2003). Рассчитанное время достижения полной эрадикации резервуара составило 73,4 года. Даже для пациентов, не имевших на фоне стабильной АРТ в течение как минимум трех лет даже единичных скачков вирусной нагрузки и имевших тенденцию к более быстрому снижению вирусной нагрузки, время эрадикации составило 51,2 года. Кроме того, после почти 9 лет АРТ вирус, имеющий минимальные изменения, был обнаружен в

184 Антиретровирусная терапия (АРТ)

покоящихся клетках памяти CD4 (Nottet 2009). Можно считать, что резервуар латентно инфицированных клеток значительно больше, чем предполагалось ранее (Dolgin 2013).

Исследования по интенсификации лечения

Поводом для многочисленных исследований послужил вопрос о том, можно ли ускорить снижение вирусной нагрузки или вообще как-то скорректировать терапию, чтобы ее интенсифицировать. В том числе актуальны следующие вопросы: Можно ли вызвать дальнейшее снижение остаточной вирусной репликации и объема латентных резервуаров? Имеет ли смысл активация латентно инфицированных клеток? В отношении интенсификации терапии врачи придерживаются различных стратегий, включающих в себя дополнительный прием ингибиторов интегразы и ингибиторов проникновения, а также лекарственных средств, которые должны помочь с опустошением латентных резервуаров. Далее будет представлено краткое обсуждение данных стратегий.

Мега-ВААРТ, ингибиторы проникновения

В одном из исследований, проведенном на пациентах с выраженным подавлением репликации вируса, получавших ИП или ННИОТ в дополнение к АРТ в рамках интенсификации терапии, методом ультрачувствительного анализа единичных копий дополнительного снижения вирусной нагрузки выявлено не было (Dinoso 2009). Таким образом, величина вирусной нагрузки на фоне АРТ в меньшей степени зависит от применяемой схемы терапии, чем от заранее определенной установочной точки (Maldarelli 2007). Дополнительный прием ингибитора прикрепления T-20 также не оказал эффекта (Gandhi 2010). Покоящиеся Т-клетки недоступны для T-20, даже в комбинации с вальпроинатом (Archin 2010). В рамках стратегии интенсификации терапии также изучалось применение маравирока, как потенциального иммуномодулирующего антагониста CCR5. Тем не менее, в одном из исследований не было выявлено никакого значимого влияния на латентные резервуары (Puertas 2014), в другом исследовании – никакого влияния на иммунную активацию (Sauzullo 2010, Wilkin 2010). Иногда даже наблюдались неблагоприятные эффекты (Hunt 2013). В одном из исследований на пациентах с острой инфекцией, напротив, практически не было выявлено влияния на вирусологические и иммунологические показатели (Evering 2010). В одном из последующих тщательно запланированных исследований на 40 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией проводилась сравнительная оценка 5-компонентной терапии (АРТ плюс ралтегравир + маравирок) и классической трехкомпонентной терапии. Результат: интенсификация терапии не сопровождалась какими-либо преимуществами ни в отношении остаточной виремии, ни в отношении степени восстановления иммунитета, ни в отношении иммунной активации (Markowitz 2014). Судя по всему, в данном случае много – не значит хорошо.

Ралтегравир

Надежды на дополнительный эффект терапии были подкреплены, прежде всего, результатами исследования на наивных пациентах, в котором было установлено, что прием ралтегравира значительно ускоряет процесс снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения, по сравнению с эфавирензом (Murray 2007). В нескольких проспективных исследованиях по применению ралтегравира в дополнение к АРТ ультрачувствительный анализ вирусной нагрузки не позволил выявить дополнительного противовирусного эффекта (Gandhi 2010, MacMahon 2010, Gandhi 2012). Также ралтегравир не оказывал влияния на иммунную активацию (Luna 2009, Massanella 2011). По вопросу о потенциальном ускорении процесса снижения уровня провирусной ДНК существуют противоречивые данные. В то время как в нескольких исследованиях был выявлен положительный эффект (Arponen 2008, Reigadas 2010), это не относилось к нескольким исследованиям, большинство из которых были масштабными (Buzon 2010, Hatano 2011, Chege 2012).

6.4. Цели лечения 185

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о повышении уровня эписомальной ДНК на фоне приема ралтегравира. Если ингибиторы интегразы препятствуют интеграции в хроматин, ДНК может принимать вид «кольцевой ДНК с 2 длинными концевыми повторами» (2-LTR). Выявление эписомальной ДНК у некоторых пациентов, получавших ралтегравир в дополнение к эффективной АРТ, означает также, что в этих случаях осуществлялось ингибирование активного размножения вируса (Reigadas 2010, Buzon 2010, Llibre 2012, Hatano 2013). Однако повышение уровня эписомальной ДНК наблюдалось не всегда (Besson 2012). Результаты других исследований свидетельствовали о том, что покоящиеся клетки CD4+ не были доступны для ралтегравира, даже в комбинации с вальпроевой кислотой (см. ниже) (Archin 2010). Кроме того, интенсификация терапии с включением ралтегравира не действовала на такие особые отделы организма, как ЦНС или кишечник (Yukl 2010, Lee 2011, Yilmaz 2011).

«Активировать и убить» - «Освобождение резервуаров»

На основании результатов описанных выше исследований можно подвергать большому сомнению тот факт, что эрадикация вируса имеющимися в настоящее время классами лекарственных средств действительно возможна (Shen 2008, Lewin 2011). Интенсификация терапии и ее расширение до 4- или 5-компонентной схемы, по-видимому, ни к чему не приводит. По этой причине в настоящее время вновь принята старая стратегия «активировать и убить», которая предусматривает активацию инфицированных клеток с надеждой на их последующее уничтожение иммунной системой (Deeks 2012).

На протяжении длительного времени безуспешно применяются различные методы (ИЛ-2, гидроксимочевина или OKT) для уничтожения латентных резервуаров (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). Летом 2005 года стали сенсацией результаты пилотного исследования по вальпроевой кислоте: было установлено, что данный противоэпилептический препарат, являющийся ингибитором гистоновой деацетилазы (HDAC), должен вызывать вымывание ВИЧ из покоящихся Т-клеток (Lehrman 2005). У трех из четырех ВИЧ-инфицированных пациентов было зафиксировано значительное снижение количества инфицированных покоящихся клеток CD4, период полувыведения уменьшился до 2-3 месяцев, что значительно меньше, чем наблюдаемый в других исследованиях по АРТ период полувыведения, равный 44 месяцам (Siliciano 2003). Тем не менее, после того как в последующих небольших исследованиях эти результаты были подвергнуты сомнению (Steel 2006, Siliciano 2007, Archin 2010), было проведено рандомизированное перекрестное исследование, которое подвело итог дискуссии по поводу вальпроевой кислоты – все эффекты у 56 пациентов были признаны ложными (Routy 2012).

После завершения исследований по вальпроевой кислоте в настоящее время изучается множество новых, потенциально активных препаратов, относящихся к ингибиторам HDAC. Они делают ДНК и интегрированную провирусную ДНК доступными для факторов транскрипции. Полученные результаты являются в некоторой мере противоречивыми (Archin 2012, Blazkova 2012). Интенсивно изучается вопрос о том, почему зарегистрированный для лечения онкологических заболеваний Вориностат проявлял активность in vivo в одном из исследований (Archin 2012) и не проявлял активность в другом исследовании (Elliott 2013). В лучшем случае Вориностат был способен усилить транскрипцию ВИЧ («активировать») и «убить» его, однако остается неясным, почему пул латентных инфицированных клеток при этом не уменьшался. Также изучаются такие потенциально эффективные препараты, как ромидепсин (Wei 2013, Søgaard 2014), панобиностат и другие ингибиторы HDAC (Edelstein 2009, Rasmussen 2013). К другим химическим классам, которые должны активировать латентно инфицированные клетки, относятся производные хинолина (Xing 2012) или дисульфирама (Spivak 2012). Вероятно, для того, чтобы «убить», важна доля активированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (Shan 2012, Deng 2014). Терапевтическая вакцинация также должна потенциально улучшить ВИЧ-специфический иммунный ответ (Garcia 2012). Продолжают

186 Антиретровирусная терапия (АРТ)

выдвигаться предположения о возможности применении иммуноглобулинов или нейтрализующих антител широкого спектра (Lindkvist 2009). Между тем, переживает период своего возвращения изучаемая ранее интерферонотерапия, которая потенциально могла бы выполнять иммуномодулирующую функцию. В одном из исследований, проведенном на пациентах, получавших пегилированные интерфероны одновременно с АРТ с последующей отменой АРТ, у 9/20 пациентов после 12 недель монотерапии IFN вирусная нагрузка была ниже 400 копий/мл (Azzoni 2013).

С целью лечения и эрадикации инфекции разрабатываются также методы генной терапии. Изучается возможность модификации гемопоэтических стволовых клеток таким образом, чтобы они утратили способность экспрессировать CCR5 и, таким образом, приобрели резистентность к ВИЧ-инфекции, а в последующем их действие можно было бы усилить путем обратных инфузий самому донору (Tebas 2014). В качестве альтернативы изучается возможность неферментативного вырезания ВИЧ из латентно инфицированных клеток с помощью нуклеазы «цинковые пальцы». Другие ученые делают ставку на методы улучшения функции ВИЧ-специфических лимфоцитов путем применения искусственно сконструированных Т-клеточных рецепторов (Sahu 2013, Yang 2014) или векторных вакцин, индуцирующих синтез нейтрализующих антител широкого спектра против ВИЧ, которые в последующем могут подавлять вирусную репликацию без АРТ (Horwitz 2013).

Вывод

В настоящее время мы не близки к излечению ВИЧ-инфекции. Но можно ожидать, что в последующие годы все больше пациентов перейдут в категорию PTC и будут излечены в функциональном отношении. Тем не менее, есть особые группы пациентов, стратегия излечения которых будет отложена на длительный срок. Латентно инфицированные клетки отличаются от неинфицированных всего лишь мелкими особенностями, которые существующими сегодня методами определить практически не возможно, в связи с чем специфически направленное действие на них невозможно. До настоящего времени все попытки удаления вирусных резервуаров или элиминации всех инфицированных клеток памяти были либо безуспешными, либо требовали методов, характеризующихся слишком высокой токсичностью. Вырезание генома ВИЧ из инфицированных клеток с помощью специальных рекомбиназ удается как в лабораторных условиях, так и на моделях животных (Hauber 2013); вероятно, это еще один метод для потенциальной клинической разработки (Sarkar 2007). Ввиду сложности иммунной системы, знания о которой раскрываются постепенно, мы все еще далеки от решения проблемы.

Литература по проблеме излечения ВИЧ-инфекции

Allers K, Hütter G, Hofmann J, et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5 32/ 32 stem cell transplantation. Blood 2011, 117:2791-9.

Ananworanich J, Vandergeeten C, Chomchey N, et al. Early ART Intervention Restricts the Seeding of the HIV Reservoir in Long-lived Central Memory CD4 T Cells. Abstract 47, 20th CROI 2013, Atlanta.

Archin NM, Cheema M, Parker D, et al. Antiretroviral intensification and valproic acid lack sustained effect on residual HIV- 1 viremia or resting CD4+ cell infection. PLoS One 2010, 5:e9390.

Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature 2012, 487:482-5.

Arponen S, Benito J, Lozano S, et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Abstract 796, 15 th CROI 2008, Boston.

Azzoni L, Foulkes AS, Papasavvas E, et al. Pegylated Interferon alfa-2a monotherapy results in suppression of HIV type 1 replication and decreased cell-associated HIV DNA integration. J Infect Dis 2013, 207:213-22.

Besson GJ, McMahon D, Maldarelli F, Mellors JW. Short-course raltegravir intensification does not increase 2 long terminal repeat episomal HIV-1 DNA in patients on effective antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2012, 54:451-3. Blazkova J, Chun TW, Belay BW, et al. Effect of Histone Deacetylase Inhibitors on HIV Production in Latently Infected, Resting CD4+ T Cells From Infected Individuals Receiving Effective Antiretroviral Therapy. J Infect Dis 2012, 206: 765-769.

Buzon MJ, Massanella M, Llibre JM, et al. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects. Nat Med. 2010; 16:460-5.

Buzon MJ, Sun H, Li C et al. HIV-1 persistence in CD4+ T cells with stem cell-like properties. Nat Med 2014; 20:139-42. Chege D, Kovacs C, la Porte C, et al. Effect of raltegravir intensification on HIV proviral DNA in the blood and gut. AIDS 2012, 26:167-74.

6.4. Цели лечения 187

Cillo AR, Krishnan A, Mitsuyasu RT et al. Plasma viremia and cellular HIV-1 DNA persist despite autologous hematopoietic stem cell transplantation for HIV-related lymphoma. J Acquir Immune Defic Syndr.2013, 63:438-41. Deeks SG. HIV: Shock and kill. Nature 2012, 487:439-40.

Deng K, Pertea M, Shan L et al. Stimulation of subdominant CTL response is required for the elimination of HIV- 1 latent reservoir. Abstract 142, 21th CROI 2014, Boston.

Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106:9403-8

Dolgin E. Underestimate of HIV reservoirs threatens purging approach. Nat Med 2013, 19:384-5.

Edelstein LC, Micheva-Viteva S, Phelan BD, Dougherty JP. Short communication: activation of latent HIV type 1 gene expression by suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), an HDAC inhibitor approved for use to treat cutaneous T cell lymphoma. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:883-7.

Elliott J, Solomon A, Wightman F, et al. The safety and effect of multiple doses of vorinostat on HIV transcription in HIVinfected patients receiving combination antiretroviral therapy.Abstract LB50, 20th CROI 2013, Atlanta.

Evering T, Mehandru S, Poles M, et al. The antiviral and immunological effects of intensification of suppressive ART with maraviroc, a CCR5 antagonist.Abstract 283, 17th CROI 2010, San Francisco.

Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7.

Furtado MR, Callaway DS, Phair JP et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.

Gandhi RT, Bosch RJ, Aga E, et al. No evidence for decay of the latent reservoir in HIV-1-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010, 201:293-6.

Gandhi RT, Coombs RW, Chan ES, et al. No Effect of Raltegravir Intensification on Viral Replication Markers in the Blood of HIV-1-Infected Patients Receiving Antiretroviral Therapy. J AIDS 2012, 59:229-235.

Hatano H, Hayes TL, Dahl V, et al. A randomized, controlled trial of raltegravir intensification in antiretroviraltreated, HIVinfected patients with a suboptimal CD4+ T cell response.J Infect Dis 2011, 203:960-8.

Hatano H, Strain MC, Scherzer R, et al. Increase in 2-long terminal repeat circles and decrease in D-dimer after raltegravir intensification in patients with treated HIV infection: a randomized, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2013, 208:1436-42.. Hatano H, Yukl SA, Ferre AL et al. Prospective antiretroviral treatment of asymptomatic, HIV-1 infected controllers. PLoS Pathog. 2013, 9:e1003691.

Hauber I, Hofmann-Sieber H, Chemnitz J et al. Highly significant antiviral activity of HIV-1 LTR-specific tre-recom- binase in humanized mice. PloS Pathog. 2013, 9:e1003587.

Henrich TJ, Hanhauser E, Sirignano MN et al. HIV-1 rebound following allogeneic stem cell transplantation and treatment interruption. Abstract 144LB, 21th CROI 2014, Boston.

Henrich TJ, Hu Z, Li JZ et al. Long-term reduction in peripheral blood HIV type 1 reservoirs following reducedintensity conditioning allogeneic stem cell transplantation.J Infect Dis 2013, 207:1694-702.

Ho YC, Shan L, Hosmane NN et al. Replication-competent noninduced proviruses in the latent reservoir increase barrier to HIV-1 cure. Cell 2013, 155:540-51.

Hocqueloux L, Avettand-Fènoël V, Jacquot S et al. Long-term antiretroviral therapy initiated during primary HIV- 1 infection is key to achieving both low HIV reservoirs and normal T cell counts. J Antimicrob Chemother.2013, 68:1169-78.

Horwitz JA, Halper-Stromberg A, Mouquet H et al. HIV-1 suppression and durable control by combining single broadly neutralizing antibodies and antiretroviral drugs in humanized mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110:16538-43.

Hunt PW, Shulman NS, Hayes TL, et al. The immunologic effects of maraviroc intensification in treated HIVinfected individuals with incomplete CD4+ T-cell recovery: a randomized trial. Blood 2013, 121:4635-46.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Jain V, Hartogensis W, Bacchetti P et al. Antiretroviral therapy initiated within 6 months of HIV infection is associated with lower T-cell activation and smaller HIV reservoir size. J Infect Dis. 2013, 208:1202-11.

Katlama C, Deeks SG, Autran B, et al. Barriers to a cure for HIV: new ways to target and eradicate HIV-1 reservoirs. Lancet 2013, 381:2109-17.

Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. J Infect Dis 2002, 186:1403-11.

Ledford H. HIV rebound dashes hope of 'Mississippi baby' cure. Nature doi:10.1038/nature.2014.15535

Lee E, Peterson J, et al. Raltegravir treatment intensification does not alter cerebrospinal fluid HIV-1 infection or immunoactivation in subjects on suppressive therapy. J Infect Dis 2011, 204:1936-45.

Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005, 366: 549-55.

Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? AIDS 2011, 25:885-97.

Lindkvist A, Edén A, Norstrom MM, et al. Reduction of the HIV-1 reservoir in resting CD4+ T-lymphocytes by high dosage intravenous immunoglobulin treatment: a proof-of-concept study. AIDS Res Ther 2009, 6:15.

Llibre JM, Buzon MJ, Massanella M, et al. Treatment intensification with raltegravir in subjects with sustained HIV-1 viraemia suppression: a randomized 48-week study. Antivir Ther 2012, 17:355-64

Lodi S, Meyer L, Kelleher AD, Rosinska M et al. Immunovirologic control 24 months after interruption of antiretroviral therapy initiated close to HIV seroconversion. Arch Intern Med. 2012, 172:1252-5.

Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.

188 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Maldarelli F, Palmer S, King MS, et al. ART suppresses plasma HIV-1 RNA to a stable set point predicted by pretherapy viremia. PLoS Pathog 2007, 3:e46.

Markowitz M, Evering TH, Garmon D et al. A randomized open-label study of threeversus five-drug combination antiretroviral therapy in newly HIV-1 infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 [Epub ahead of print] Massanella M, Buzon M, Puig J, et al. Effect of RAL Intensification in HAART-suppressed Subjects without Proper CD4 T Cell Recovery. Abstract 545, 18th CROI 2011, Boston.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007;21:2315-21.

Nottet HS, van Dijk SJ, Fanoy EB, et al. HIV-1 can persist in aged memory CD4+ T lymphocytes with minimal signs of evolution after 8.3 years of effective highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2009, 50:345-53. Persaud D, Gay H, Ziemniak C et al. Absence of detectable HIV-1 viremia after treatment cessation in an infant. N Engl J Med. 2013, 369:182835.

Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. Clin Infect Dis 2002, 34: 91-7. Puertas MC, Massanella M, Llibre JM et al. Intensification of a raltegravir-based regimen with maraviroc in early HIV-1 infection. AIDS 2014, 28:325-34.

Rasmussen TA, Schmeltz Sogaard O, Brinkmann C, et al. Comparison of HDAC inhibitors in clinical development: Effect on HIV production in latently infected cells and T-cell activation. Hum Vaccin Immunother 2013, 9(5).

Reigadas S, Andréola ML, Wittkop L, et al. Evolution of 2-long terminal repeat (2-LTR) episomal HIV-1 DNA in raltegravirtreated patients and in in vitro infected cells. J Antimicrob Chemother 2010, 65:434-7.

Richman DD, Margolis DM, Delaney M, et al. The challenge of finding a cure for HIV infection.Science 2009, 323:1304-7. Routy JP, Tremblay CL, Angel JB, et al. Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study. HIV Med 2012, 13:29l-6 Sâez-Ciriôn A, Bacchus C, Lodiueloux L, et al. Post-Treatment HIV-1 Controllers with a Long-Term Virological Remission after the Interruption of Early Initiated Antiretroviral Therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog 2013 Mar;9(3):e1003211.

Sahu GK, Sango K, Selliah N et al. Anti-HIV designer T cells progressively eradicate a latently infected cell line by sequentially inducing HIV reactivation then killing the newly gp120-positive cells. Virology 2013, 446:268-75. Saksena NK, Potter SJ. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. AIDS Rev 2003; 5:3-18. Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Science 2007;316:1912-5.

Sauzullo I, Lichtner M, Mengoni F, et al. Effect in vitro of CCR5 Antagonists on Innate Immune System: Maraviroc Inhibits the Migration of Neutrophils, Macrophages, and DC. Abstract 512, 17th CROI 2010, San Francisco. Shan L, Deng K, Durand C, et al. Elimination of the Latent Reservoir for HIV-1 Requires Induction of Cytolytic T Lymphocyte Responses. Abstract 153, 19th CROI 2012, Seattle.

Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of antiHIV drugs. Nat Med 2008, 14:762-6.

Sigal A, Kim JT, Balazs AB, Dekel E, Mayo A, Milo R, Baltimore D. Cell-to-cell spread of HIV permits ongoing replication despite antiretroviral therapy. Nature 2011, 477:95-8.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Siliciano JD, Lai J, Callender M, et al. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. J Infect Dis 2007;195:833-6.

Siliciano R. HIV-Eradication Strategies: Design, Assessment and Clinical Consequences. 20th CROI 2013 Siliciano R.New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs.Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.

SPARTAC Investigators.Short-course antiretroviral therapy in primary HIV infection. N Engl J Med 2013, 368:207-17. Spivak A, Andrade A, Hoh R, et al. Safety and Feasibility of Using Disulfiram to Enhance HIV Transcription among Longterm ARV-treated Adults: Preliminary Results from a Pilot Study. Abstract 369, 19th CROI 2012, Seattle. Steel A, Clark S, Teo I, et al. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. AIDS 2006; 20: 1681-2.

Symons J, Vandekerckhove L, Hütter G, Wensing AM, van Ham PM, Deeks SG, Nijhuis M. Dependence on the CCR5

Coreceptor for Viral Replication Explains the Lack of Rebound of CXCR4-Predicted HIV Variants in the Berlin Patient. Clin Infect Dis 2014, 15;59:596-600.

Sogaard OS et al. The HDAC inhibitor romidepsin is safe and effectively reverses HIV-1 latency in vivo as measured by standard clinical assays. 20th International AIDS Conference, abstract TUAA0106LB, Melbourne, 2014. Tebas P, Stein D, Tang WW et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med. 2014, 370:901-10.

Wei G, Chiang V, Fyne E, et al. Histone deacetylase inhibitor romidepsin induces HIV in resting CD4+ T cells from ARTsuppressed subjects at concentrations achieved by clinical dosing. Abstract 376, 20th CROI 2013, Atlanta. Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Xing S, Bhat S, Shroff NS, et al. Novel structurally related compounds reactivate latent HIV-1 in a bcl-2-trans- duced primary CD4+ T cell model without inducing global T cell activation. J Antimicrob Chemother 2012, 67:398-403.

Yang H, Buisson S, Hancock G et al. Engineered TCR-redirected clearance of Gag-positive reservoir cells from ARTtreated subjects. Abstract 430LB, 21th CROI 2014, Boston.

Yilmaz A, Verhofstede C, D'Avolio A, et al. Treatment Intensification Has no Effect on the HIV-1 Central Nervous System Infection in Patients on Suppressive Antiretroviral Therapy. J AIDS 2010, 55:590-6.

Yukl SA, Boritz E, Busch M, et al. Challenges in detecting HIV persistence during potentially curative interventions: a study of the Berlin patient. PLoS Pathog 2013, 9:e1003347

6.4. Цели лечения 189

Yukl SA, Shergill AK, McQuaid K, et al. Effect of raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation in multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:2451-60. Zou S, Glynn S, Kuritzkes D et al. Hematopoietic cell transplantation and HIV cure: where we are and what next? Blood 2013,122:3111-5.

190 Антиретровирусная терапия (АРТ)

6.5. Когда начинать АРТ?

CHRISTIAN HOFFMANN

Показания к антиретровирусной терапии базируются на трех критериях: клиническое течение заболевания, количество клеток CD4 и вирусная нагрузка. Они помогают принять решение в вопросе о том, стоит ли начинать АРТ или, в принципе, можно подождать еще. На первый взгляд все просто: чем выше вирусная нагрузка, тем быстрее снижается уровень клеток CD4 (COHERE 2014). Чем ниже уровень клеток CD4 и выше вирусная нагрузка, тем выше риск развития СПИДа (Mellors 1997, Lyles 2000) – и тем более срочным является назначение терапии.

Тем не менее, противоречивый вопрос об оптимальном времени начала терапии, особенно у пациентов с бессимптомным течением и нормальным уровнем клеток CD4, продолжает обсуждаться. Эти пациенты имеют низкий риск развития СПИДа, однако следует также учитывать риск вирусной резистентности, долгосрочной токсичности и, разумеется, стоимость лечения. Тем не менее, в последние годы сложилась четкая тенденция к раннему началу терапии, прежде всего, в США. Согласно информации, представленной в существующих руководствах, практически нет ситуаций, в которых лечение не следовало бы назначать. В Таблице 5.1 представлены современные рекомендации, принятые в США, Европе и Германии.

Таблица 5.1: Различные указания, касающиеся времени начала терапии

DHHS: Министерство здравоохранения и социального обеспечения США. Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков. Май

2014. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf

DÖ: Руководство Германии и Австрии по лечению ВИЧ-инфекции. Июнь 2014. www.daignet.de

*К дополнительным критериям относится вирусная нагрузка более 100 000 копий/мл, HCVили HBV-инфекция, беременность, возраст старше 50 лет, индекс по Фремингемской шкале более 20 %/10 лет, быстрое снижение количества клеток CD4, а также снижение вирулентности.

EACS: Европейское клиническое общество СПИД (EACS). Рекомендации по клиническому ведению и лечению ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в Европе. Октябрь 2013. http:/www.eacs.eu

Также меняется тактика лечения. В течение длительного времени в Европе медиана количества клеток CD4 на момент начала АРТ составляет 200/мкл, в то время как еще в 1998 году она составляла 270/мкл (May 2006). Однако в течение последних 2-3 лет опять наблюдается обратная тенденция: маятник качнулся назад. Ввиду постоянного улучшения качества и переносимости лекарственных препаратов, терапию стали начинать раньше. Тем не менее, в бедных странах ее продолжают начинать на показателях значительно ниже, чем

6.5. Когда начинать АРТ? 191

200 клеток CD4/мкл (Mugglin 2012). Имеющиеся в настоящее время рекомендации по лечению едины в том, что все пациенты с симптомным течением заболевания должны получать лечение, даже при уровне клеток CD4 менее 350/мкл. Между тем, в США показанием к назначению терапии уже считается даже снижение уровня CD4 менее 500/мкл, в рекомендациях ВОЗ также установлено именно это пороговое значение.

При недостаточном количестве данных рандомизированных исследований эти рекомендации базируются на результатах когортных исследований, метаанализа и анализа баз данных. Тем не менее, эти данные не лишены проблем, поскольку они часто не охватывают существенные аспекты терапии, такие как комплаентность, и относятся к гетерогенным популяциям пациентов. В ходе Кокрановского анализа были обнаружены лишь «доказательства среднего качества» в отношении того, что начало АРТ при уровне клеток CD4 выше 200 или 250/мкл снижает смертность у пациентов с бессимптомным течением заболевания (Siegfried 2010).

Таким образом, информация, представленная в руководствах, может служить только в качестве основы. Это не законы, выдолбленные на скрижалях. Несмотря на то, что они основываются на научных данных, реальные действия врача должны основываться, в том числе, на таких факторах, как сопутствующие заболевания или психосоциальная ситуация, и иногда эти действия будут отклоняться от официальных рекомендаций. В каждом конкретном случае АРТ разрешается начинать как раньше, так и позже обозначенных сроков. Не последнюю роль должна играть готовность пациента к АРТ. Прямой вопрос о «готовности» пациента является основой нового немецкого подхода к лечению, который выработался на основании опыта и клинической интуиции врачей.

Насколько высок риск прогрессирования заболевания?

Имеет смысл гипотетическая оценка реального риска заболевания СПИДом для пациента при отсутствии АРТ. В Таблице 5.2 представлены выборочные данные о риске развития СПИДа в течение последующих 6 месяцев для более чем 3000 пациентов, относящихся к эре «до ВААРТ» (Phillips 2004). Риск прогрессирования, зависящий в данном случае только от возраста, количества клеток CD4 и вирусной нагрузки, варьировал от 0 до почти 50 %. Это поясняет, насколько полезны вспомогательные маркеры для оценки показаний к лечению.

Таблица 5.2: Процентный риск развития СПИДа в течение 6 месяцев без терапии в зависимости от возраста, величины вирусной нагрузки и количества клеток CD4 (данные получены в эру «до ВААРТ»)

Источник: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.

Однако после начала АРТ значимые различия в степени риска сохраняются. В Таблице 5.3 представлены избранные данные о риске для различных возрастных групп после начала терапии. Данные представляют собой расчеты, выполненные для 12 когорт Европы и Северной Америки, в которые было включено более 20 000 пациентов, начавших АРТ в период с 1995 по 2003 год (May 2007). Следует отметить, что эти данные касаются только пациентов с бессимптомным течением заболевания, не употребляющих инъекционные наркотики. При уже существующем СПИДе или приеме наркотиков риск прогрессирования иногда может значительно повышаться. С другой стороны, это старые данные, иногда полученные на фоне применения препаратов, стоящих у истоков АРТ, и можно

192 Антиретровирусная терапия (АРТ)

предполагать, что сегодня, при использовании улучшенных комбинаций препаратов, риск ниже. Также к переоценке риска прогрессирования могло привести то обстоятельство, что не учитывались перерывы терапии (считалось, что каждый пациент, начавший терапию, получал ее постоянно). Таким образом, указанные в таблице данные о риске представляют собой только грубые цифры. Однако они могут иногда применяться в качестве аргументации при обсуждении данной проблемы с пациентом. С другой стороны, пациента нельзя запугивать или оказывать давление на него.

Таблица 5.3: Процентный риск развития СПИДа или наступления смерти в течение нескольких лет (в скобках: в течение ближайших 5 лет) после начала АРТ. Данные о риске представлены для пациентов без СПИДа, не употребляющих инъекционные наркотики

Проблема многих когортных исследований часто состоит в том, что не учитывается успех АРТ у каждого конкретного пациента. В ходе анализа данных почти 10000 пациентов, в который, наряду с исходными показателями, были включены значения, полученные через 6 месяцев (Chene 2003), было установлено, что решающее значение для сроков развития СПИДа и/или смерти имеет успех АРТ. Исходные значения показателей играют скорее второстепенную роль.

Если кто-то из вас желает ознакомиться с точными данными по отдельным случаям, можно найти примеры оценки индивидуального риска прогрессирования на основании нескольких показателей на сайте www.art-cohort-collaboration.org (May 2007). На этом сайте также можно рассчитать риск, возникающий через 6 месяцев после начала АРТ, с учетом успеха терапии.

Случаи из практики

Даже при наличии однозначных показаний к назначению АРТ необходимо предварительно выяснить, действительно ли пациент готов начать терапию. Начать терапию легко, а вот соблюдать ее – нет. Иногда решение бывает преждевременным. Назначение пациенту АРТ при первом же обращении к врачу чаще всего не является умным решением. Нужно ориентироваться на интересы пациента, при этом следует попытаться собрать информацию о его образе жизни и мотивах обращения к врачу, а также узнать, что он, собственно говоря, ждет от этого.

Часто встречаются случаи, когда врач оказывает на пациентов излишнее давление. Нельзя считать показанием к назначению АРТ ни однократное снижение уровня CD4, ни продолжительный грипп, который может навести на мысли об ослаблении иммунной системы («Со мной такого раньше не случалось»), ни весеннюю утомляемость, ни публикацию в газетах результатов новых исследований по перспективным препаратам («Я много слышал об ингибиторах проникновения»), ни начало терапии партнером пациента.