ВИЧ-инфекция

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 153

Murga JD, Franti M, Pevear DC, Maddon PJ, Olson WC. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and smallmolecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3289-96. Nagasawa T, Tachibana K, Kishimoto T. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development, hematopoiesis and HIV infection. Semin Immunol 1998, 10:179-85.

Nakasone T, Kumakura S, Yamamoto M, Murakami T, Yamamoto N. Single oral administration of the novel CXCR4 antagonist, KRH-3955, induces an efficient and long-lasting increase of white blood cell count in normal macaques, and prevents CD4 depletion in SHIV-infected macaques: a preliminary study. Med Microbiol Immunol 2013, 202:175-82.

Olson W, Doshan H, Zhan C et al. First-in-humans trial of PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract WePe6.2C04, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Olson WC, Doshan H, Zhan C. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 515, 13th CROI 2006, Denver.

Palleja S, Cohen C, J Gathe J, et al. Safety and efficacy of TBR 652, a chemokine receptor 5 (CCR5) antagonist, in HIV 1- infected, antiretroviral (ARV) treatment-experienced, CCR5 antagonist-naïve patients. Abstract 53, 17th CROI 2010, San Francisco.

Peled A, Wald O, Burger J. Development of novel CXCR4-based therapeutics. Expert Opin Investig Drugs 2012, 21:341-53. Pett SL, McCarthy MC, Cooper DA, et al. A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706, a small molecule chemokine receptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2009, 14:111-5.

Pett SL, Zaunders J, Bailey M, et al. A novel chemokine-receptor-5 (CCR5) blocker, SCH532706, has differential effects on CCR5+CD4+ and CCR5+CD8+ T cell numbers in chronic HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 2010, 26:653-61. Ratajczak MZ, Kim C. The use of chemokine receptor agonists in stem cell mobilization. Expert Opin Biol Ther 2012, 12:287-97.

Saag M, Rosenkranz S, Becker S, et al. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). Abstract 512, 14th

CROI 2007, Los Angeles.

Skerlj RT, Bridger GJ, Kaller A, et al. Discovery of Novel Small Molecule Orally Bioavailable C-X-C Chemokine Receptor 4 Antagonists That Are Potent Inhibitors of T-Tropic (X4) HIV-1 Replication. J Med Chem. 2010 Mar 19. [Epub ahead of print] Steen A, Schwartz TW, Rosenkilde MM. Targeting CXCR4 in HIV Cell-Entry Inhibition. Mini Rev Med Chem. 2010 Jan 21. [Epub ahead of print]

Stupple PA, Batchelor DV, Corless M, et al. An imidazopiperidine series of CCR5 antagonists for the treatment of HIV: the discovery of N-{(1S)-1-(3-fluorophenyl)-3-[(3-endo)-3-(5-isobutyryl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H- imidazo[4,5-c]pyridin- 1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]propyl}acetamide (PF-232798). J Med Chem 2011, 54:67-77. Tachibana K, Hirota S, Iizasa H, et al. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. Nature 1998, 393:591-4.

Tanaka Y, Okuma K, Tanaka R, et al. Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist, KRH-3955 and KRH3140: binding specificity, pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. Abstract 49 LB, 13th CROI 2006, Denver.

Tebas P Tuluc F, Barrett JS, et al. A randomized, placebo controlled, double masked phase IB study evaluating the safety and antiviral activity of aprepitant, a neurokinin-1 receptor antagonist in HIV-1 infected adults. PLoS One 2011, 6:e24180. Tenorio AR. The monoclonal CCR5 antibody PRO-140: the promise of once-weekly HIV therapy. Curr HIV/AIDS Rep 2011, 8:1-3.

Thakkar N, Pirrone V, Passic S, et al. Persistent interactions between the biguanide-based compound NB325 and CXCR4 result in prolonged inhibition of human immunodeficiency virus type 1 infection. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar 15. [Epub ahead of print]

Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:579-88. Original-Artikel: http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/2/579? view=full&pmid=11134270 Tsibris AM, Paredes R, Chadburn A, et al. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Clin Infect Dis 2009, 48:642-9.

Vinader V, Ahmet DS, Ahmed MS, Patterson LH, Afarinkia K. Discovery and computer aided potency optimization of a novel class of small molecule CXCR4 antagonists. PLoS One 2013, 8:e78744.

Wang X, Douglas SD, Lai JP Tuluc F, Tebas P Ho WZ. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drugresistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. J Neuroimmune Pharmacol 2007;2:42-8.

Wong R, Bodard V, Metz M, et al. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070, a first-inclass smallmolecule antagonist of the HIV coreceptor.Abstract 495, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998, 393:595-599.

154 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Новые ингибиторы слияния

Несмотря на то, что T-20 стал первым ингибитором проникновения, относящимся к группе ингибиторов слияния (ИС), по нему новостей для обзора мало (обзор: Berghout 2012). Частые подкожные инъекции пугают пациентов. По эффективности «малых молекул» ИС, новой группы ИС для перорального приема, должны быть получены доказательства (Jiang 2004). Эффективность многих ИС могла бы быть потенциально увеличена путем внедрения в молекулу дополнительных холестериновых групп (Ingallinella 2009).

Сифувиртид – это ИС, разработанный в Китае. У обезьян данный препарат характеризовался длительным периодом полувыведения (39 часов) и повышенной аффинностью в отношении gp41, по сравнению с T-20 (Dai 2005). У здоровых субъектов переносимость сифувиртида была хорошей (He 2008), наблюдался синергический эффект в комбинации с T-20 (Pan 2009). Тем не менее, в отдельных случаях выявлялась перекрестная резистентность (Liu 2010, Yao 2012). К новому ИС под названием Албувиртид, разработанному в Китае, это, по-видимому, не относится (Chong 2012).

SP01A – это препарат компании Samaritan Pharmaceuticals, представляющий интерес прежде всего тем, что он действует иначе, чем все остальные ингибиторы проникновения ВИЧ. Как прокаина гидрохлорид, SP01A снижает экспрессию ключевого фермента ГМГ-КоА- редуктазы, вытягивая холестерин из клеточной мембраны. По-видимому, данный препарат ингибирует слияние вируса и клетки не только in vitro. Эффективность данного вещества, которое изучалось на ВИЧ-инфицированных пациентах в течение нескольких лет, на настоящий момент подтверждена в трех исследованиях II фазы. Тем не менее, его эффективность является средней, в максимальных дозах (800 мг) снижение вирусной нагрузки наблюдалось, лишь у 50 % пациентов. После 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снизилась на 0,4 Log, после 28 дней – на 0,5 Log. Данная информация была опубликована в июле 2007 года на сайте компании (www.samaritanpharma).

TRI-999 и TRI-1144 – это ИС второго поколения, разработанные компаниями Trimeris и Roche (Delmedico 2006). Мощность и фармакокинетические свойства данных пептидных препаратов должны характеризоваться значительным превосходством над T-20. Несмотря на необходимость инъекционного введения, инъекции могут выполняться один раз в неделю. Данные in vivo не представлены. TRI-1144 требует дальнейшей разработки. Однако в последнее время деятельность компании Roche в данном направлении кажется не очень активной.

Вирип блокирует проникновение ВИЧ-1 в клетку, взаимодействуя с фузионным белком gp41. Его называют также ингибитором «заякоривания». Ученый из Ульма обнаружил данный пептид в гемофильтрате (жидкость, которая фильтруется из крови пациентов, находящихся на диализе, с целью замещения ее электролитным раствором). Таким образом, вирип – это «естественный» ингибитор проникновения, антиретровирусную активность которого можно в значительной мере усилить путем легкой модификации и замены некоторых аминокислот (Munch 2007). Уже исследуются несколько подобных производных препарата вирип, среди них следует назвать вирип-576 и -353. В одном из первых исследований на ВИЧ-инфицированных пациентах длительные инфузии препарата вирип-576 в максимальных дозах привели к снижению вирусной нагрузки приблизительно на 1 Log через 10 дней (Forssmann 2010). Переносимость препарата была хорошей, в настоящее время проводится изучение возможности подкожного введения. Тем не менее, уже известны механизмы развития резистентности (Gonzalez-Ortega 2011).

С глаз долой – из сердца вон: ингибиторы проникновения, разработка которых прекращена

AMD 3100 (CXCR4A), компания AnorMed, кардиотоксичность

Аплавирок/GW873140/AK602 (CCR5A), компания GSK, гепатотоксичность

BMS-806, BMS-488043 (ингибитор прикрепления), плохие фармакокинетические свойства

FP-21399 (ИС), компании Lexigen и Merck, слишком низкая эффективность

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 155

INCB9471 – компания Incyte отдала предпочтение реализации других интересов

Pro-542 (ингибитор прикрепления) – компания Progenics сконцентрировалась на разработке препарата Pro-140

SCH-C/Анкривирок (CCR5A), компания Schering-Plough, нарушения сердечного ритма

T-1249 и T-649 (ИС), компания Roche/Trimeris, недостаточная перспективность

TAK-779, TAK-220 (CCR5A), компания Takeda, заменены на TAK-652

Литература по новым ингибиторам слияния

Berkhout B, Eggink D, Sanders RW. Is there a future for antiviral fusion inhibitors? Curr Opin Virol 2012, 2:509.

Chong H, Yao X, Zhang C, et al. Biophysical Property and Broad Anti-HIV Activity of Albuvirtide, a 3- Maleimimidopropionic Acid-Modified Peptide Fusion Inhibitor. PLoS One 2012, 7:e32599.

Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80.

Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver. Forssmann WG, The YH, Stoll M, et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med 2010, 2:63re3.

Gonzalez E, Ballana E, Clotet B, Esté JA. Development of resistance to VIR-353 with cross-resistance to the natural HIV-1 entry virus inhibitory peptide (VIRIP). AIDS 2011, 25:1557-83.

Gonzâlez-Ortega E, Ballana E, Badia R, Clotet B, Esté JA. Compensatory mutations rescue the virus replicative capacity of VIRIP-resistant HIV-1. Antiviral Res 2011, 92:479-83.

He Y, Xiao Y, Song H, et al. Design and evaluation of sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2008, 283:11126-34.

Ingallinella P, Bianchi E, Ladwa NA, et al. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18.

Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

Liu Z, Shan M, Li L, et al. In vitro selection and characterization of HIV-1 variants with increased resistance to sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor.J Biol Chem 2011, 286:3277-87.

Munch J, Standker L, Adermann K, et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell 2007;129:263-75.

Pan C, Lu H, Qi Z, Jiang S. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide, the firstand nextgeneration HIV-fusion inhibitors. AIDS.2009 Feb 24.

Yao X, Chong H, Zhang C, et al. Broad antiviral activity and crystal structure of HIV-1 fusion inhibitor sifuvirtide. J Biol Chem 2012, 287:6788-96.

156 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Новые ингибиторы созревания

Ингибиторы созревания тормозят репликацию ВИЧ в поздней фазе цикла размножения, а именно в фазе отпочковывания новых вирионов (обзор: Salzwedel 2007). Как и в случае с ингибиторами интегразы, их противовирусный эффект in vivo был впервые выявлен в 2005 году. Таким образом, ингибиторы созревания, без сомнения, представляют собой интересный новый класс лекарственных средств. Вопрос о том, будут ли данные препараты внедрены в клинику, в настоящее время остается неясным – в процессе разработки препарата-пионера бевиримата стали очевидными определенные проблемы. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, их можно было бы преодолеть (Urano 2014).

Бевиримат (MPC 4326, ранее также PA-457) – это производное бетулиновой кислоты, тритерпеновой карбоновой кислоты, которая была выделена из березовой коры. В настоящее время компания Panacos продала формулу препарата бевиримат компании Myriad Pharmaceuticals. Данный препарат ингибирует отпочковывание и созревание новых вирионов (Li 2003). При этом ингибируется превращение капсидного белка-предшественника p25 в зрелый капсидный белок p24, вследствие чего образуются неинфекционные вирусные частицы. Длительный период полувыведения делает допустимым прием препарата 1 раз в сутки (Martin 2007, Smith 2007). До настоящего времени в исследованиях более чем на 650 здоровых и инфицированных субъектах бевиримат характеризовался хорошей переносимостью. Это распространялось также на комбинацию с атазанавиром, для которой существует опасность лекарственных взаимодействий (Martin 2008). По-видимому, данный препарат также вступает в лекарственные взаимодействия с дарунавиром (снижение концентрации бевиримата) и ралтегравиром (повышение концентрации ралтегравира)

(Beelen 2010).

Осенью 2005 года были опубликованы результаты первого плацебо-контролируемого исследования IIa фазы, в котором изучался пероральный прием бевирамата в течение 10 дней (Beatty 2005). При приеме препарата в дозе 200 мг медиана снижения вирусной нагрузки составила 1,03 Log, при приеме дозы 100 мг – 0,48 Log. Однако у некоторых пациентов не было выявлено влияния на вирусную нагрузку, что объясняется «естественным» полиморфизмом гена Gag (van Baelen 2009, Lu 2011). У пациентов, которые до начала терапии являлись носителями вирусных штаммов без признаков полиморфизма гена Gag (мутаций) в положениях Q369, V370 или T371, наблюдался более выраженный ответ на бевиримат. В одном из новых исследований по 14-дневной монотерапии в высоких дозах у 32 пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата, было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки на 0,54 и 0,7 Log соответственно. При отсутствии полиморфизма эффект превышал 1 Log, при наличии полиморфизма – составлял лишь около 0,2 log (Bloch 2009). Полиморфизм гена Gag присутствовал, по-видимому, приблизительно у 50-70 % пациентов. Очевидные различия между наивными и ранее получавшими лечение пациентами отсутствовали, также отсутствовала зависимость от степени выраженности иммунодефицита (Margot 2009, Knapp 2009, Seclen 2010). Тем не менее, была выявлена тесная связь с наличием резистентности к ИП (Verheyen 2010, Fun 2011).

Таким образом, стало ясно, что до начала терапии бевириматом и другими ингибиторами созревания обязательно выполнение анализа на наличие полиморфизма гена Gag – аналогично анализу на тропизм для терапии антагонистами CCR5. В июне 2010 года компания Myriad разъяснила, что разработка бевиримата будет прекращена. По-видимому, у данной компании отсутствуют разработки ингибиторов созревания второго поколения, которые могли бы решить проблему полиморфизма Gag (Urano 2014).

PA1050040 – относительно похож на бевиримат и обладает аналогичным механизмом действия, а также действует на бевиримат-резистентные вирусы (имеющие мутацию L363M). По-видимому, его фармакокинетические свойства лучше, а потенциал лекарственных взаимодействий – ниже, чем у бевиримата. Компания Panacos заявила о начале исследования

I фазы (Kilgore 2007).

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 157

UK-201844 – это ингибитор созревания, разработанный компанией Pfizer. Он был открыт после скринингового исследования более одного миллиона (!) лекарственных средств (Blair 2007). Установленный механизм действия заключается во взаимодействии с белком gp160 на стадии процессинга, который приводит к продукции неинфекционных вирусных частиц.

BIT-225 – этот препарат, разработанный австралийской компании Biotron, является специфическим ингибитором репликации ВИЧ в макрофагах, но не в Т-лимфоцитах (Khoury 2007). Он обладает полностью уникальным механизмом действия: являясь ингибитором ионного канала вируса, он тормозит высвобождение вирусных частиц из макрофагов. BIT-225 мог бы сыграть роль в эрадикации латентных клеточных резервуаров, к которым, как известно, относятся моноциты/макрофаги. Компания Biotron заявила, что в сентябре 2007 года было успешно завершено исследование I фазы, в котором у 40 здоровых субъектов, получавших препарат в дозе 35-400 мг, не было выявлено клинически значимых признаков токсичности, а ФК-свойства препарата были признаны приемлемыми.

Вивекон (MP-9055) – это ингибитор созревания, сходный с бевириматом, разработанный американской компанией Myriad Pharmaceuticals (Солт-Лейк-Сити). На примере 55 здоровых субъектов была установлена хорошая переносимость препарата и приемлемые фармакокинетические свойства (Beelen 2009). После прекращения процесса разработки бевиримата разработка вивекона также была прекращена.

Литература по ингибиторам созревания

Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.

Beelen A, Balch A, Swabb E. MPC-4326 drug-drug interaction profile. Abstract 615, 17th CROI 2010, San Francisco. Beelen A, Otto J, Fidler M, et al. Phase 1, single ascending oral dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIVhealthy volunteers. Abstract 570, 16th CROI 2009, Montréal.

Blair W, Cao J, Jackson L, et al. Identification and characterization of UK-201844, a novel inhibitor that interferes with human immunodeficiency virus type 1 gp160 processing. Antimicrob Agents Chemother 2007, 51:3554-61. Bloch M, Bodsworth N, Fidler M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1230, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Fun A, van Maarseveen NM, Pokornâ J, et al. HIV-1 protease inhibitor mutations affect the development of HIV- 1 resistance to the maturation inhibitor bevirimat. Retrovirology 2011, 8:70.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Abstract MOPDX06, 4th IAS 2007, Sydney.

Kilgore N, Reddick M, Zuiderhof M, et al. Characterization of PA1050040, a second generation HIV-1 maturation inhibitor. Abstract MOPDX05, 4th IAS 2007, Sydney

Knapp D, Huang S, Harrigan R. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Abstract 636, 16th CROI 2009, Montréal.

Lalezari J, Richmond G, Thompson M, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel 100 mg tablet formulation of MPC-4326 in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1309/42, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Li F, Goila-Gaur R, Salzwedel K, et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:13555-60.

Lu W, Salzwedel K, Wang D, Chakravarty S, Freed EO, Wild CT, Li F.A Single Polymorphism in HIV-1 Subtype C SP1 is Sufficient to Confer Natural Resistance to the Maturation Inhibitor, Bevirimat. Antimicrob Agents Chemother.2011 Apr 18. [Epub ahead of print]

Margot N, Gibbs C, Miller M. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Abstract 637, 16th CROI 2009, Montréal.

Martin DE, Blum R, Wilton J, et al. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457), a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3063-6. Martin DE, Galbraith H, Schettler J, Ellis C, Doto J. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label, parallel-group study. Clin Ther 2008, 30:1794-805.

Salzwedel K, Martin DE, Sakalian M. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. AIDS Rev 2007;9:162-72.

Seclén E, Gonzâlez Mdel M, Corral A, et al. High prevalence of natural polymorphisms in Gag (CA-SP1) associated with reduced response to Bevirimat, an HIV-1 maturation inhibitor. AIDS 2010, 24:467-9.

Smith PF, Ogundele A, Forrest A, et al. Phase I and II study of the safety, virologic effect, and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. Antim Ag Chemoth 2007;51:357481.

Urano E, Ablan SD, Martin D, et al. Recent Progress in Developing Potent and Broadly Active HIV-1 Maturation Inhibitors.Abstract 536.21st CROI 2014, Boston.

158 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Van Baelen K, Salzwedel K, Rondelez E, et al. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. Antimicrob Agents Chemother.2009 Feb 17.

Verheyen J, Verhofstede C, Knops E, et al. High prevalence of bevirimat resistance mutations in protease inhibitorresistant HIV isolates. AIDS 2010, 24:669-73.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 159

Иммунотерапия

Наряду со «стандартной» антиретровирусной терапией изучаются также иммуномодулирующие стратегии. Несмотря на то, что иммунотерапия снова (как и всегда) обсуждается в качестве альтернативы или дополнения к стандартной терапии, четкие клинические преимущества какого-либо из данных методов лечения не доказаны. В качестве примера можно назвать недавнюю неудачу обоих крупных исследований по ИЛ-2 (см. ниже). Тем не менее, некоторые разработки должны быть вкратце описаны далее в алфавитном порядке.

Циклоспорин A (Сандиммун®) – чем меньше активируется иммунная система, чем меньше субстрата и возможностей для репликации ВИЧ – в этом заключается теоретическая привлекательность метода лечения. Циклоспорин, который применяется с целью профилактики отторжения трансплантатов органов, мог бы также использоваться в качестве инактиватора иммунной системы (Rizzardi 2002). Тем не менее, результаты клинических исследований по циклоспорину A были неутешительными: он не оказывал влияния ни на количество клеток CD4/CD8, ни на экспрессию маркеров активации (Calabrese 2002, Lederman 2006). Данная картина наблюдалась как при хронической, так и при острой инфекции (Miro 2009, Markowitz 2010). Таким образом, у циклоспорина A нет будущего в плане лечения ВИЧ-инфекции.

Г-КСФ (гранулоцит-колониестимулирующий фактор) существует под названиями филграстим (Нейпоген®) и ленограстим (Граноцит®), а в последнее время также появились биосимилярные препараты (более выгодные по цене). Кроме всего прочего, они зарегистрированы в качестве препаратов, применяемых при длительной нейтропении, сопровождающей прогрессирующую ВИЧ-инфекцию, с целью профилактики бактериальных инфекций. В одном из рандомизированных исследований, проведенном на 258 ВИЧ-инфицированных пациентах с уровнем CD4 менее 200/мкл, частота тяжелых нейтропений после 24 недель лечения составила 2 %, в то время как в контрольной группе – 22 % (Kuritzkes 1998). Частота бактериальных инфекций снизилась на 31%, количество дней пребывания в стационаре – на 45 %. У пациентов с цитомегаловирусным ретинитом на фоне применения Г-КСФ даже наблюдалось увеличение продолжительности жизни (Davidson 2002). Несмотря на то, что тяжелые нейтропении на фоне АРТ возникают редко, применение Г-КСФ сегодня может быть особенно целесообразным на фоне химиотерапии, интерферонотерапии или применении других миелосупрессивных лекарственных препаратов, таких как валганцикловир.

ГМ-КСФ (гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор) существует под названиями молграмостим (Лейкомакс®) или сарграмостим (Прокин®). В трех двойных слепых рандомизированных исследованиях на фоне его приема наблюдалось легкое снижение вирусной нагрузки (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), однако в одном из исследований, проведенном на пациентах с неконтролируемой инфекцией, наблюдалось легкое повышение данного показателя (Jacobson 2003). Во время перерывов в лечении применение ГМ-КСФ может предотвратить снижение уровня клеток CD4 (Fagard 2003). Тем не менее, применение ГМ-КСФ не может быть рекомендовано вне клинических исследований ввиду его стоимости и побочных эффектов – в Европе данный препарат не зарегистрирован.

Гидроксимочевина (HU, Литалир®) – это старый химиопрепарат, который сегодня применяется при хронических миелопролиферативных заболеваниях. Он ингибирует синтез ДНК рибонуклеотидредуктазой и приводит к внутриклеточному дефициту дезоксинуклеозидтрифосфатов. Уже в 1994 году было установлено, что эффект данного препарата в отношении репликации ВИЧ синергичен эффекту DDI (Lori 1994). В 1998 году завершилось плацебо-контролируемое исследование, проведенное на 144 пациентах, его

160 Антиретровирусная терапия (АРТ)

результаты претендовали на сенсацию: после 12 недель терапии HU снижение вирусной нагрузки менее 200 копий/мл было достигнуто у 54 % пациентов, в то время как в группе плацебо – у 28 % пациентов (Rutschmann 1998). По-настоящему HU вошел в моду исключительно после случая с «берлинским пациентом», который на стадии острой инфекции получал индинавир+DDI и HU, а позже перестал получать АРТ, но продолжал иметь неопределяемую вирусную нагрузку в плазме крови (Lisziewicz 1999). Было ли это обусловлено приемом гидроксимочевины? Многие врачи начали приписывать этот эффект именно данному препарату. Некоторые мечтали о дешевом методе лечения, предусматривающим прием HU в комбинации с DDI, для стран Африки. Тем не менее, надежды быстро потерпели крах. Прежде всего, была установлена проблематичность применения комбинации DDI+D4T. Ученых «вернули на землю» случаи тяжелых полинейропатий (Moore 2000) и панкреатитов с летальным исходом (Havlir 2001, Morre 2001). В трех контролируемых исследованиях было установлено отсутствие положительного эффекта при одновременном наличии токсического действия (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Рандомизированное исследование по лечению первичной инфекции осталось безрезультатным – случай берлинского пациента не повторился (Zala 2002). Вывод: аргументы о дальнейшем изучении или применении гидроксимочевины больше не рассматриваются.

Интерфероны обладают антиретровирусным эффектом (Mildvan 1996), на фоне интерферонотерапии в дозе 3 млн МЕ/сутки, а также еженедельного введения пегилированных интерферонов наблюдалось снижение вирусной нагрузки приблизительно на 0,5-1 Log (Haas 2000, Hatzakis 2001, Asmuth 2010). Мы наблюдали пациентов, у которых на фоне интерферонотерапии по поводу HCV-инфекции происходило снижение вирусной нагрузки ниже порога количественного определения – и это без АРТ! Тем не менее, поскольку интерфероны должны вводиться в виде подкожных инъекций и вызывают существенные побочные эффекты, их применение в рамках лечения ВИЧ-инфекции больше не изучается. В последнее время, по-видимому, наблюдается их возвращение в виде иммуномодуляторов, они потенциально еще могут сыграть важную роль, в том числе в рамках эрадикации ВИЧ-инфекции (Papasavvas 2012, Mexas 2012). В одном из исследований у 20 пациентов, одновременно получавших пегилированные интерфероны и прекративших АРТ, после 12 недель монотерапии IFN вирусная нагрузка все же была ниже 400 копий/мл

(Azzoni 2013).

Интерлейкин-2 (ИЛ-2, Алдеслейкин, Пролейкин®) – это цитокин, который продуцируется активированными Т-лимфоцитами, он вызывает пролиферацию Т-, В-лимфоцитов и ЕК-клеток, в том числе усиливая продукцию ими цитокинов. В Германии он зарегистрирован в качестве препарата для лечения метастазирующей карциномы почек. Интерлейкин-2 предназначен для подкожного введения; его важным эффектом является длительное повышение уровня клеток CD4 и CD8. Сначала повышается, в основном, количество клеток памяти, затем – начинает повышаться количество наивных Т-клеток (Chun 1999, Carcelain 2003). Эффект ИЛ-2 основывается, прежде всего, на снижении интенсивности метаболизма Т-клеток и регуляции клеточной смерти (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Ответ на вопрос о существовании клинической пользы от повышения количества клеток CD4, обусловленного ИЛ-2, был получен в 2009 году в исследованиях ESPRIT и SILCAAT, двух крупных, рандомизированных исследованиях, разрабатываемых в течение нескольких лет (Abrams 2009). В исследовании ESPRIT принял участие в общей сложности 4131 пациент с количеством CD4 более 300 клеток/мкл, в рамках исследования пациенты получали или не получали ИЛ-2 в дополнение к АРТ. В исследовании SILCAAT, имеющем аналогичный дизайн, приняли участие в общей сложности 1695 пациентов с количеством CD4 50-299 клеток/мкл. Представленные результаты были неутешительными: несмотря на то, что в обоих исследованиях под действием ИЛ-2 наблюдался длительный и стойкий эффект в отношении количества клеток CD4 (в исследовании ESPRIT среднее увеличение количества

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 161

CD4 составило 160 клеток/мкл, в исследовании SILCAAT – 59 клеток/мкл), это не выражалось в наличии клинических преимуществ. У пациентов, получавших ИЛ-2, наблюдалось повышение уровня клеток CD4, однако это не сопровождалось снижением риска оппортунистических инфекций. Снижения смертности также не наблюдалось. Кроме того, в исследовании ESPRIT на фоне терапии ИЛ-2 наблюдалось повышение частоты тяжелых неблагоприятных исходов заболевания. В одном из проведенных в последующем рандомизированных исследований (STALWART) наблюдалась аналогичная картина (Tavel 2011). Вывод: после получения результатов исследований SILCAAT и ESPRIT применение ИЛ-2 больше не следует рассматривать в рамках лечения ВИЧ-инфекции. Это также верно для пациентов, которые, несмотря на выраженное подавление репликации вируса, имеют низкий уровень клеток CD4. Следует опасаться того, что компания Laborkosmetik начнет производить дорогие препараты, характеризующиеся большим количеством побочных эффектов, только для данной категории пациентов, у которых и так редко наблюдается развитие СПИДа.

Интерлейкин-7 представляется перспективным препаратом. Этот цитокин играет фундаментальную роль в системе Т-клеточного гомеостаза и влияет на связывание и созревание клеток CD4 (обзор: Chahroudi 2010). В двух пилотных исследованиях, проведенных на 6 и 16 ВИЧ-инфицированных пациентах соответственно, при подкожном введении препарата в различных дозах наблюдалось выраженное увеличение количества клеток CD4. Переносимость была хорошей, типичные для интерлейкина-2 нежелательные явления не возникали (Lévy 2009, Sereti 2009). В одном из последующих небольших исследований также был выявлен положительный эффект (Lévy 2013). Если бы эти результаты подтвердились, интерлейкин-7 мог бы стать вариантом лечения для пациентов с недостаточным восстановлением иммунитета, несмотря на выраженное подавление репликации вируса на фоне АРТ. После прекращения работы над препаратом ИЛ-2 можно рассматривать вопрос о разработке данного препарата.

Интерлейкин-12 стимулирует Т-лимфоциты и ЕК-клетки, и, по-видимому, способствует Тх1-опосредованному иммунному ответу. В рандомизированном исследовании I фазы прием препарата в дозе 100 нг/кг 2 раза в неделю характеризовался хорошей переносимостью, однако влияния на количество отдельных субпопуляций лимфоцитов, выраженность антигенспецифического иммунного ответа или вирусную нагрузку не наблюдалось (Jacobson 2002). Дальнейшая разработка препарата под вопросом, это относится также к

интерлейкину-10 (Angel 2000) и интерлейкину-15 (Ahmad 2005). В век эффективных и хорошо переносимых методов лечения планка для экспериментальных препаратов поднимается все выше.

Кортикостероиды – возможность их применения обсуждается снова и снова. Контролируемые исследования по данной терапии до настоящего времени отсутствуют. В плацебо-контролируемом исследовании введение преднизона в дозе 0,5 мг/кг в течение 8 недель не привело к какому-либо эффекту в отношении количества клеток CD4 или вирусной нагрузки (McComsey 2001). В исследовании ACTG 349 приняли участие 24 пациента, которые были рандомизированы двойным слепым методом на группы приема относительно высоких доз преднизона (40 мг/сутки) или отсутствия терапии преднизоном (Wallis 2003). После 8 недель исследования в группе преднизона наблюдалась тенденция к увеличению количества клеток CD4, однако при этом отсутствовал эффект в отношении маркеров клеточной активации или апоптоза. У двух пациентов на фоне терапии преднизоном развился некроз головки бедренной кости. После получения последних результатов данного исследования необходимо тщательно обдумать «иммунологические» основания для применения стероидов.

Мурабутид – это синтетический мурамилдипептид, проявляющий большое количество эффектов в отношении влияния на иммунную систему. Так он может повышать неспецифическую резистентность к инфекциям, индуцировать синтез

162 Антиретровирусная терапия (АРТ)

противовоспалительных цитокинов и факторов роста, а также усиливать противовирусные эффекты цитокинов, таких как ИЛ-2 или интерферон. В рамках лечения ВИЧ-инфекции данный препарат применяется, прежде всего, во Франции, где назначается в качестве иммуномодулятора, однако характеризуется средним во всех отношениях эффектом (Bahr 2003).

Микофенолат (Селлсепт®) – это ингибитор инозинмонофосфат(ИМФ)-дегидрогеназы, который применяется для профилактики острого отторжения трансплантата и проявлений аутоиммунных заболеваний. При ингибировании пролиферации лимфоцитов должно снижаться количество клеток-мишеней, что приводит к торможению репликации ВИЧ. Первые сообщения свидетельствуют о том, что воздействие на вирусную нагрузку наблюдается как минимум у некоторых пациентов (Margolis 2002, Press 2002). Тем не менее, возможность данного препарата выдержать рандомизированные исследования остается под большим вопросом (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Ремун® как прототип терапевтической вакцины, потерпела крах уже много лет назад. Один из членов команды Jonas Salk (к настоящему моменту скончавшийся) разработал вакцину, состоящую из вируса, лишенного оболочечного белка (gp120), которая может индуцировать иммунный ответ на ВИЧ, однако видимой клинической пользы данного препарата выявлено не было. Исследование по нему было преждевременно прекращено в мае 1999 года. В данном исследовании приняли участие более 2500 пациентов, средний период лечения составил 89 недель, изучалось применение препарата Ремун® в дополнение к АРТ. Наряду с отсутствием клинической пользы, не были доказаны преимущества данного препарата в отношении количества клеток CD4 или вирусной нагрузки (Kahn 2000).

Каннабиноиды (THC) при ВИЧ-инфекции бесполезны. В рандомизированном исследовании, в котором пациенты, получающие АРТ, курили марихуану, получали THC-содержащие таблетки (дронабинол, маринол) или плацебо в течение 3 недель, не было выявлено эффекта в отношении количества/функции отдельных субпопуляций лимфоцитов (Bredt 2002). Применение THC приносило только вред, поскольку данные препараты действуют на систему цитохрома p450, что, однако, не отражалось на вирусной нагрузке и плазменной концентрации препарата (Abrams 2003). THC-содержащие препараты могли бы помочь при сенсорной полинейропатии (в небольшом рандомизированном исследовании был выявлен обезболивающий эффект), что соответствует зарегистрированным показаниям к применению данных препаратов (Abrams 2007).

Витамины не дают эффекта и могут даже быть вредными. В крайне крупном, двойном слепом, рандомизированном исследовании, проведенном в Африке, 3418 пациентов параллельно с началом АРТ получали высокие или стандартные дозы препаратов, содержащих комбинацию витаминов группы В, витаминов C и E. Исследование было прекращено в связи с отсутствием эффекта в отношении клинического исхода, количества клеток CD4, вирусной нагрузки, ИМТ или уровня гемоглобина. Кроме того, прием витаминов в высоких дозах приводил к значительному повышению уровня печеночных проб (Isanaka 2012). В другом рандомизированном исследовании, проведенном в Ботсване, были выявлены иммунологические преимущества приема комбинированных витаминных препаратов, содержащих селен (Baum 2013).

Литература по иммунотерапии

Abrams D, Lévy Y, Losso MH, et al. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009, 361:1548-59. Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. J AIDS 2002; 29: 221-31.

Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2003; 139:258-66.

Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebocontrolled trial. Neurology 2007;68:515-21.