ВИЧ-инфекция

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 133

секрете, что делает его привлекательным в отношении ПрЭП (Jackson 2013). По-видимому, ежемесячное введение рилпивирина в форме в/м инъекций позволяет достичь плазменной концентрации, аналогичной наблюдаемой при пероральном приеме препарата в дозе 25 мг. Как было указано выше, в настоящее время проводится изучение совершенно новой концепции терапии по применению рилпивирина совместно с ингибитором интегразы каботегравиром. Клинически значимые лекарственные взаимодействия отсутствуют (Ford 2014).

Эфавиренз-LA разрабатывается в форме нанодисперсии. Результаты исследований In vivo свидетельствуют о более выраженном накоплении препарата в клетке, что способствует потенциальному снижению токсичности (Martin 2013).

Атазанавир-LA в форме нанодисперсии в опытах на животных (в/м введение) характеризовался сохранением более высоких тканевых концентраций, чем при стандартной АРТ, даже после 2 недель лечения (Dash 2012, Puligijja 2013).

Комбинации генерических препаратов вовсе не так сложны в производстве, о чем свидетельствует опыт стран Африки, Индии и Таиланда. В развивающихся странах подобные фиксированные комбинации (ФДК) применяются часто, среди них следует назвать, прежде всего, D4T+3TC+невирапин, к примеру, Триомун (Cipla), GPO-вир (GPO), Тривиро LNS (Ranbaxy) или Невиласт (Genixpharma). В большинстве случаев может быть подтверждена их биоэквивалентность (Laurent 2004, Marier 2007). Однако в настоящее время имеется несколько ФДК, содержащих AZT+3TC+невирапин, среди некоторых примеров можно назвать Дуовир-N (Cipla) и Зидовекс-LN (Ranbaxy). Разумеется, деятельность фармацевтических компаний основывается, в первую очередь, на законах патентного права. В развитых странах эти препараты больше не играют роли. Однако в настоящее время, в ситуации истечения срока годности патентов, генерические препараты также применяются. Выход на рынок комбинации AZT+3TC в 2013 году (в качестве примеров можно назвать зидовудин/ламивудин ГЕКСАЛ® или зидовудин/ламивудин Тева®) был только началом. В настоящее время имеются генерические препараты даже для старых таблеток невирапина, и генерических препаратов даже несколько меньше, чем оригинальных. Уже в скором времени нужно быть готовыми к появлению новых генериков.

Ралтегравир 600 мг – после неудачи в исследовании QDMRK, в котором было установлено, что эффект от приема препарата в дозе 1 x 800 мг несколько слабее, чем при приеме в дозе 2 х 400 мг, однократный прием ралтегравира перестал быть целью исследований. Поскольку в последние годы отмечено, что фармацевтические компании все в большей степени продолжают заниматься одним и тем же актуальным препаратом для лечения ВИЧ-инфекции, требующим приема 2 р/сутки, развитие в данном вопросе идет действительно быстро. На стадии разработки находится новая лекарственная форма, содержащая 600 мг препарата (Krishna 2013). В июне 2014 года было проведено крупное, дорогостоящее исследование ONCEMRK, в котором приняли участие 750 наивных пациентов, разделенных двойным слепым методом на группы приема ралтегравира в дозе 1200 мг 1 р/сутки (также две таблетки) или в дозе 2 x 400 мг. Все пациенты дополнительно получали TDF+FTC, результаты предположительно будут представлены в первом полугодии 2016 года.

Нелфинавир (Вирасепт®) 625 мг был зарегистрирован в США в апреле 2003 года. Применение формы аптечного производства (галеновой формы) снижает количество принимаемых таблеток нелфинавира до 2 x 2р/сутки и снижает выраженность нежелательных явлений со стороны ЖКТ, несмотря на то, что это сопровождается повышением плазменной концентрации действующего вещества приблизительно на 30 % по сравнению со стандартной галеновой формой нелфинавира (Johnson 2003). В Европе таблетки по 625 мг временно не будут доступны.

134 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Зерит® PRC (PRC = «капсулы пролонгированного высвобождения» или XR = «замедленное высвобождение») – это инкапсулированная форма D4T (Baril 2002), которая была зарегистрирована в Европе в 2002 году, однако не вышла на рынок, поскольку D4T «вышел из моды». Вместо него было начато изучение улучшенной формы D4T с измененной молекулярной структурой. Интерес, по-видимому, представляет лекарственное вещество OBP-601 японской компании Oncolys, которое характеризуется меньшей токсичностью in vitro, чем исходное вещество D4T и, кроме того, должно иметь особый профиль резистентности (Weber 2008). По некоторым данным компания BMS купила формулу данного препарата и продолжила его дальнейшую разработку под названием Фестинавир

(BMS986001) (Haraguchi 2013).

Литература

Andrews C, Gettie A, Russell—Lodrigue K, et al. Long-acting parenteral formulation of GSK1265744 protects macaques against repeated intrarectal challenges with SHIV. Abstract 24LB, 20th CROI 2013, Atlanta DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2012, 379:2429-38.

Elion R, Cohen C, Gathe J, et al. Phase 2 study of cobicistat versus ritonavir each with once-daily atazanavir and fixed-dose emtricitabine/tenofovir df in the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:1881-6.

Gallant JE, Koenig E, Andrade-Villanueva J, et al. Cobicistat Versus Ritonavir as a Pharmacoenhancer of Atazanavir Plus Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-Naive HIV Type 1-Infected Patients: Week 48 Results. J Infect Dis 2013, 208:32-9.

German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J AIDS 2012, 61:32-40.

German P, Warren D, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetics and bioavailability of an integrase and novel pharmacoenhancer-containing single-tablet fixed-dose combination regimen for the treatment of HIV. J AIDS 2010, 55:323-9. Jackson A, Else L, Tjia J, et al. Rilpivirine-LA formulation: pharmacokinetics in plasma, genital tract in HIVfemales and rectum in males. Abstract 35, 19th CROI 2012, Seattle.

Ramanathan S, Warren D, Wei L, Kearney B. Pharmacokinetic boosting of atazanavir with the pharmacoenhancer GS-9350 versus ritonavir.Abstract A1-1301/34, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, doubleblind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet 2012, 379:2439-48.

Andrews CD, Spreen WR, Mohri H, et al. Long-acting integrase inhibitor protects macaques from intrarectal simian/human immunodeficiency virus. Science 2014, 343:1151-4.

Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.

Dash PK, Gendelman HE, Roy U, et al. Long-acting nanoformulated antiretroviral therapy elicits potent antiretroviral and neuroprotective responses in HIV-1-infected humanized mice. AIDS 2012, 26:2135-44.

Else L, Jackson A, Tjia J, et al. Pharmacokinetics of long-acting rilpivirine in plasma, genital tract and rectum of HIVnegative females and males administered a single 600 mg dose. Abstract O_12, 13th Int Workshop on Clin Pharm of HIV Ther 2012.

Ford SL, Gould E, Chen S, Margolis D, Spreen W, Crauwels H, Piscitelli S. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and GSK1265744. Antimicrob Agents Chemother 2013, 57:5472-7.

Gulnik S, Eissenstat M, Afonina E, et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 41, 16th CROI 2009, Montréal.

Guo D, Zhang G, Wysocki TA, et al. Endosomal Trafficking of Nanoformulated Antiretroviral Therapy Facilitates Drug Particle Carriage and HIV Clearance. J Virol. 2014 Jun 11. pii: JVI.01557-14. [Epub ahead of print] Haraguchi K, Takeda S, Kubota Y, et al. From the chemistry of epoxy-sugar nucleosides to the discovery of antiHIV agent 4'-ethynylstavudine- Festinavir.Curr Pharm Des 2013, 19:1880-97.

Jackson AG, Else LJ, Mesquita PM, et al. A Compartmental Pharmacokinetic Evaluation of Long-Acting Rilpivirine in HIVNegative Volunteers for Pre-Exposure Prophylaxis. Clin Pharmacol Ther. 2014 May 26.

Jansson J, Wilson DP, Carr A, Petoumenos K, Boyd MA. Currently available medications in resource-rich settings may not be sufficient for lifelong treatment of HIV. AIDS 2013, 27:1245-51.

Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.

Krishna R, Rizk M, Schulz V, et al. A Single Dose Food Effect Study of Raltegravir (RAL) Formulations. Abstract PE10/17,

EACS 2013, Brüssel.

Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 135

Margolis DA, Brinson CC, Eron JJ, et al. GSK1265744 and rilpivirine as two drug oral maintenance therapy: LAI116482 (LATTE) week 48 results. Abstract 91LB. 21st CROI 2014, Boston.

Marier JF, Dimarco M, Guilbaud R, et al. Pharmacokinetics of lamivudine, zidovudine, and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. J Clin Pharmacol 2007;47:1381-9. Martin P, Liptrott NJ, McDonald T, et al. Enhanced Pharmacological Properties of Efavirenz Formulated as Solid Drug Nanoparticles. Abstract 512, 20th CROI 2013, Atlanta.

Puligujja P McMillan J, Kendrick L, et al. Macrophage folate receptor-targeted antiretroviral therapy facilitates drug entry, retention, antiretroviral activities and biodistribution for reduction of human immunodeficiency virus infections. Nanomedicine. 2013 May 13. (Epub ahead of print)

Radzio J, Spreen W, Yueh YL, et al. Monthly GSK744 long-acting injections protect macaques against repeated vaginal SHIV exposures. Abstract 40LB. 21st CROI 2014, Boston.

Spreen W, Ford SL, Chen S, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of the HIV integrase inhibitor S/GSK1265744 long acting parenteral nanosuspension following single dose administration to healthy adults. Abstract TUPE040, XIX IAC 2012, Washington.

Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor. HIV Clin Trials 2013, 14:192-203.

Weber J, Weberova J, Vazquez A, et al. Drug susceptibility profile of OBP-601, a novel NRTI, using a comprehensive panel of NRTIor NNRTI-resistant viruses. Abstract 726b, 15th CROI 2008, Boston.

Williams J, Sayles HR, Meza JL, et al. Long-acting parenteral nanoformulated antiretroviral therapy: interest and attitudes of HIV-infected patients. Nanomedicine (Lond). 2013 Apr 23.

136 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Новые нуклеозидные аналоги (НИОТ)

После неудачи дексельвуцитабина в 2006 году практически отсутствуют препараты класса НИОТ, имеющие реальные шансы – кажется сложным найти НИОТ, который будет обладать хорошей эффективностью против резистентных вирусов при отсутствии митохондриальной токсичности. Кажется невероятным, чтобы какое-нибудь из перечисленных здесь лекарственных веществ появилось на рынке, за исключением препарата тенофовиралафенамид («TAF»). Многие из них уже исчезли.

Амдоксовир (DAPD) – это аналог гуанозина, который in vivo превращается в высокоактивный DXG, он высокоэффективен против AZT/3TC-резистентных вирусов и HBV (Corbett 2001). После выявления изменений в хрусталиках глаз у пациентов, получающих DAPD (Thompson 2003), компания Gilead в начале 2004 года отозвала договор на лицензирование с двумя университетами США. DAPD будет потенциально продолжать изучаться (но не с целью выдвижения на рынок) на университетском уровне при поддержке компании RFS Pharma (США, Джорджия): при этом DAPD будет комбинироваться с AZT с целью использования схем терапии с различным профилем резистентности. В одном из первых двойных слепых рандомизированных исследований, проведенном на 24 пациентах, после 10 дней приема 500 мг DAPD + 200 мг AZT 2р/сутки наблюдалось выраженное снижение вирусной нагрузки на 1,97 Log. Очевидно, существует синергический эффект (Murphy 2010), который не может быть объяснен простым лекарственным взаимодействием (Hurwitz 2010). Решающее значение имеет вопрос о том, будет ли прием DAPD приводить к возникновению проблем токсичности.

Априцитабин (ATC, AVX-754, ранее SPD-754) – это гетероциклический аналог цитидина, формула которого в году 2005 компания Shire Biochem продала австралийской компании Avexa. Содержащийся в нем ATC In vitro характеризуется химическим сходством с 3TC и эффективен против широкого спектра штаммов, имеющих мутации резистентности к аналогам тимидина. Наличие до пяти мутаций резистентности к НИОТ может не оказывать существенного влияния на эффективность препарата (Gu 2006), однако чувствительность вирусов снижается при наличии мутации K65R (Frankel 2007). В плацебо-контролируемом исследовании после 10 дней монотерапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 1,2- 1,4 Log – подобный эффект для НИОТ считается хорошим (Cahn 2006). У 50 пациентов с мутацией M184V прием препарата АТС в дозе 600-800 мг в течение 3 недель привел к дополнительному снижению вирусной нагрузки на 0,7-0,9 Log (Cahn 2010). После 48 недель лечения резистентность отсутствовала, признаков селекции мутаций in vitro также выявлено не было (Oliveira 2009). ATC характеризовался хорошей переносимостью, из побочных эффектов чаще всего наблюдались головные боли и ринит (Gaffney 2009). А как насчет долгосрочной токсичности? У обезьян после 52 недель лечения были зарегистрированы слабовыраженные нарушения со стороны кожи, которые чаще всего проявлялись в виде гиперпигментации. Таким образом, ATC характеризуется существенно меньшей токсичностью, чем рацемат BCH-10652, который вызывал у обезьян тяжелую дегенеративную дерматопатию (Locas 2004). На фоне одновременного приема 3TC и FTC наблюдается снижение внутриклеточной концентрации ATC, поэтому комбинация с другими цитидиновыми аналогами является проблематичной. В мае 2010 года переговоры с крупными компаниями потерпели неудачу, поэтому дальнейшая разработка препарата была прекращена и будущее проекта под вопросом.

CMX 157 – это «HDP-тенофовир» (гексадецилоксипролиловый эфир). Как и TAF, он является пролекарством для тенофовира и, вероятно, обладает менее выраженной нефротоксичностью. In vitro он эффективен при наличии мутаций резистентности к TDF, включая K65R, он может вводиться даже 1 раз в неделю. В 2012 году формула препарата была куплена компанией MSD, потенциально возможна его дальнейшая разработка.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 137

Диоксолантимин (DOT) – это новый тимидиновый аналог – один из немногих новых препаратов в данной подгруппе. На доклиническом этапе DOT, который по химической структуре подобен DAPD, показал себя относительно хорошо (Chung 2005, Liang 2006). В настоящее время идет процесс изучения пролекарств, ожидается проведение клинических исследований (Liang 2009).

EFdA, или 4'-этинил-2-фтор-дезоксиаденозин, в исследованиях на обезьянах показал себя как один из наиболее эффективных НИОТ всех времен. После 7 дней терапии нагрузка ВИО снизилась на 2-3 Log (Parniak 2009, Michailidis E). Очевидно, что EFdA является потенциальным бактерицидным средством. В конце концов компания MSD получила лекарственное вещество, которое можно подвергать дальнейшей разработке.

Элвуцитабин (или ACH-126,443) – это цитидиновый аналог компании Achillion Pharmaceuticals. Он представляет собой энантиомер дексельвуцитабина (Реверсет) и эффективен против ВИЧ и HBV, причем сохраняет свою эффективность In vitro при наличии многочисленных мутаций резистентности к НИОТ (Fabrycki 2003). Интересен тот факт, что данный препарат имеет длительный период полувыведения (150 часов) (Colucci 2005). У ВИЧ-инфицированных пациентов с мутацией M184V в одном небольшом двойном слепом исследовании наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,7-0,8 Log после 28 дней терапии. Тем не менее, исследование было преждевременно прекращено в связи с тем, что на фоне приема 100 мг элвуцитабина у 6/56 пациентов была зарегистрирована лейкопения, а также кожная сыпь (Dunkle 2003). Случаев панкреатита, в отличие от дексельвуцитабина, зарегистрировано не было. Митохондриальная токсичность In vitro ниже, чем у дексельвуцитабина, при этом выше аффинность в отношении обратной транскриптазы резистентных вирусов (Murakami 2004). Наблюдается ли улучшение переносимости за счет эффективности? В небольшом исследовании II фазы, проведенном на 77 наивных пациентах, терапия элвуцитабином в течение 96 недель (в комбинации с эфавирензом и тенофовиром) была практически сравнима с терапией 3TC (DeJesus 2010). По-видимому, существуют проблемы, касающиеся взаимодействий с ритонавиром, в данной ситуации кажется вероятным ингибирование системы транспортеров лекарственных препаратов (Colucci 2009).

Фосалвудин – это НИОТ компании Heidelberg Pharma, который включает в себя промежуточный метаболит фтортимидинового вещества аловудина, соединенный с молекулой-переносчиком (= «принцип усиления пролекарства»). Непосредственно после ферментативного расщепления активное вещество высвобождается в ткани организма. Можно надеяться, что это приводит к снижению токсичности, характерной для фтортимидинов. В исследовании II фазы фосалвудин характеризовался хорошей переносимостью у 43 наивных ВИЧ-инфицированных пациентов. После 2 недель монотерапии в дозе 5-40 мг вирусная нагрузка снизилась на 1,0 Log (Cahn 2007). Исследования по применению препарата у ранее получавших лечение пациентов проходят в России и Аргентине. Однако результаты исследований на крысах указывают на наличие выраженной митохондриальной токсичности (Venhoff 2009) – дальнейшая разработка препарата под вопросом.

Фозивудин – это также препарат на основе AZT, разработанный компанией Heidelberg Pharma с учетом «принципа усиления пролекарства». В исследованиях I/II фазы (Bogner 1997, Girard 2000) фозивудин характеризовался хорошей переносимостью, однако лишь средней эффективностью: после 4 недель терапии в максимальных дозах снижение вирусной нагрузки достигло почти 0,7 Log (Girard 2000). Согласно информации, представленной на сайте компании, с 2005 года она ищет нового потенциального партнера для проведения новых исследований. С тех пор в СМИ царит молчание: по-видимому, никто в реальности не может быть заинтересован новым AZT-содержащим препаратом.

Тенофовир-алафенамид-фумарат («TAF», GS-7340) – это препарат, представляющий собой продукт дальнейшей разработки тенофовира, применение которого позволяет достичь

138 Антиретровирусная терапия (АРТ)

более высоких концентраций тенофовира в клетках периферической крови. В отличие от имеющихся TDF, TAF превращается в тенофовир (TFV) на внутриклеточном уровне и не находится в плазме в форме TFV, что позволяет прогнозировать более высокую эффективность и менее выраженные побочные эффекты со стороны почек и костной ткани, чем на фоне терапии TDF. В первом исследовании, проведенном на 30 ВИЧ-инфицированных пациентах, изучались различные дозы препарата в сравнении с TDF. После 2 недель лечения вирусная нагрузка снизилась на 1,71 Log и 0,94 Log соответственно. В одном из новых исследований применялись более низкие дозы препарата (Ruane 2012). После 10 дней приема TAF в дозе 25 и 40 мг вирусная нагрузка снизилась на 1,46 и 1,73 Log соответственно, а в группе, получавшей TAF в дозе 8 мг, степень снижения вирусной нагрузки была сравнима с наблюдаемой на фоне приема тенофовира (1,08 и 0,97 Log соответственно). Переносимость терапии была хорошей. Таким образом, создается многообещающий TDF-резерв, характеризующийся улучшением эффективности при более низкой системной экспозиции (Markowitz 2014). Зная об истечении срока патента на тенофовир, компания Gilead на последних этапах ускорила разработку TAF. К неудовольствию активистов организаций пациентов эти усилия были сконцентрированы в основном на создании комбинированных препаратов, таких как таблетки QUAD. В крупном исследовании II фазы препараты QUADTAF25мг и QUADTDF300мг были признаны сравнимыми в вирусологическом отношении, их прием сопровождался слабовыраженным уменьшением СКФ (7 мл/мин) и плотности костной ткани (Sax 2014). На фоне приема TAF наблюдалось снижение плазменной концентрации TFV на 91 % при одновременном повышении внутриклеточной концентрации в 5,2 раза. TAF, в отличие от TFV, не является субстратом для канальцевой транспортной системы почек, в связи с чем ожидается отсутствие кумулятивного эффекта, а при тяжелой почечной недостаточности корректировка дозы не требуется (Bam 2014). Результаты предшествующих исследований были настолько многообещающими, что в настоящее время проводится целый ряд клинических исследований.

Фосфазид (Никавир) – это препарат класса НИОТ, разработанный в России (там он был зарегистрирован в 1999 году), в значительной степени подобный AZT (Skoblov 2003). После 12 недель монотерапии в дозе 400 мг вирусная нагрузка снижалась на 0,7 Log. Поскольку фосфазид является пролекарством для AZT, необходим дополнительный этап активации. Повидимому, наличие мутации D67N снижает эффективность препарата (Machado 1999). В ходе дополнительных исследований была установлена его эффективность в комбинации с DDI и невирапином (Kravtchenko 2000) или саквинавиром (Sitdykova 2003). Однако выявить преимущества данного препарата по сравнению с AZT было тяжело: данные о наличии лучшей переносимости до настоящего времени не подтверждены.

Рацивир – это цитидиновый аналог, представляющий собой смесь FTC и его энантиомера. Для обоих энантиомеров существуют различные пути развития резистентности, что теоретически может обусловливать затруднения в ее формировании (Hurwitz 2005). После 2 недель терапии в комбинации с D4T и эфавирензом был зарегистрирован хороший эффект (Herzmann 2005). В двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 42 пациента с мутацией M184V, после 28 дней терапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,4 Log (Cahn 2007). В последние годы какие-либо новости о данном препарате отсутствуют.

Стампидин – это нуклеозидный аналог, разработанный в институте американской компании Parker Hughes. Он имеет сходство с D4T и должен обладать эффективностью, которая приблизительно в 100 раз превышает эффективность AZT in vitro (Uckun 2002). Кроме того, он эффективен против штаммов ВИЧ, имеющих до 5 мутаций резистентности к TAM (Uckun 2006). Также в расчет могло бы быть принято потенциальное бактерицидное действие (D'Cruz 2004). О завершении исследований на ВИЧ-инфицированных пациентах объявлено уже давно, публикация результатов ожидается.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 139

С глаз долой – из сердца вон. Процесс разработки следующих НИОТ прекращен:

Адефовира дипивоксил, компания Gilead, слабая эффективность против ВИЧ, нефротоксичность

Дексельвуцитабин (Реверсет), компания Incyte, 2006, панкреатит

dOTC, компания Biochem Pharma, токсичность у обезьян

FddA (Лоденозин®), компания Bioscience, 1999, поражение печени/почек

KP-1461, компания Koronis Pharmaceuticals, июнь 2008, неэффективность

Лобукавир, компания BMS, канцерогенность

MIV-210, компания Medivir/Tibotec, выпущен в октябре 2007 года, в настоящее время проходит испытания в качестве препарата для лечения HBV-инфекции

MIV-310 (Аловудин, FLT), компания Boehringer, март 2005, неутешительные результаты исследований II фазы

SPD-756 (BCH-13520) и SPD-761

Литература по новым НИОТ

Bam RA, Yant SR, Cihlar T. Tenofovir alafenamide is not a substrate for renal organic anion transporters (OATs) and does not exhibit OAT-dependent cytotoxicity. Antivir Ther. 2014 Apr 4.

Bogner JR, Roecken M, Herrmann DB, Boerner D, Kaufmann B, Gurtler L, Plewig G, Goebel FD. Phase I/II trial with fozivudine tidoxil (BM 21.1290): a 7 day randomized, placebo-controlled dose-escalating trial. Antivir Ther 1997, 2:257-64. Cahn P, Altclas J, Martins M, et al. Antiviral activity of apricitabine in treatment-experienced HIV-1-infected patients with M184V who are failing combination therapy. HIV Med 2010 Nov 3. [Epub ahead of print]

Cahn P, Cassetti I, Wood R, et al. Efficacy and tolerability of 10-day monotherapy with apricitabine in antiretroviral-naive, HIV-infected patients. AIDS 2006, 20:1261-8.

Cahn P Schürmann D, Reuss F, et al. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in treatment-naïve HIV-1 infected adults. WEPEB114LB, 4th IAS 2007, Sydney.

Cahn P Sosa N, Wiznia A, et al. Racivir demonstrates safety and efficacy in patients harbouring HIV with the M184V mutation and > 3 TAM. Abstract 488, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Chung KC, Yadav V, Rapp K, Chong Y, Schinazi R. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTIresistant mutants. Abstract 554, 12th CROI 2005, Boston.

Cihlar T, Laflamme G, Fisher R, et al. Novel nucleotide human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor GS9148 with a low nephrotoxic potential: characterization of renal transport and accumulation. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:150-6.

Cihlar T, Ray AS, Boojamra CG, et al. Design and profiling of GS-9148, a novel nucleotide analog active against nucleosideresistant variants of human immunodeficiency virus type 1, and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug, GS-9131. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:655-65.

Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington. Colucci p Pottage JC, Robison H, et al. Multiple-dose pharmacokinetic behavior of elvucitabine, a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, administered over 21 days with lopinavir-ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:662-9.

Corbett AH, Rublein JC. DAPD. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2:348-53.

D'Cruz OJ, Uckun FM. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. Fertil Steril 2004, 1:831-41.

DeJesus E, Saple D, Morales-Ramirez J, et al. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. Abstract H-892, 48th ICAAC 2008, 2008.

DeJesus E, Saple D, Morales-Ramirez J, et al. Elvucitabine vs lamivudine with tenofovir and efavirenz in antiretroviral- treatment-naïveHIV-1 infected patients: 96 week final results. Abstract 511, 17th CROI 2010, San Francisco.

Dunkle LM, Gathe JC, PedevillanoDE, et al. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrugresistant HIV infection. Antiviral Therapy 2003, 8:S5.

Fabrycki J, Zhoa Y, Wearne J, et al. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH- 126,443,beta-L-Fd4C). Antiviral Therapy 2003, 8:S8.

Frankel F, Xu H, Coates J, Wainberg M. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. Abstract 581, 14th CROI 2007, LA.

Gaffney MM, Belliveau PP, Spooner LM. Apricitabine: a nucleoside reverse transcriptase inhibitor for HIV infection. Ann Pharmacother 2009, 43:1676-83

Girard PM, Pegram PS, Diquet B, et al. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics, tolerability, and efficacy. J AIDS 2000, 23:227-35.

140 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Gu Z, Allard B, de Muys JM, et al. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754, a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:625-31.

Harris KS, Brabant W, Styrchak S, Gall A, Daifuku R. KP-1212/1461, a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. Antiviral Res 2005, 67:1-9.

Herzmann C, Arasteh K, Murphy RL, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of (+/-)-beta-2',3'-dideoxy-5- fluoro-3'- thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:2828-33.

Hurwitz SJ, Asif G, Fromentin E, Tharnish PM, Schinazi RF. Lack of pharmacokinetic interaction between amdoxovir and reducedand standard-dose zidovudine in HIV-1-infected individuals. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:1248-55. Hurwitz SJ, Otto MJ, Schinazi RF. Comparative pharmacokinetics of Racivir, (+/-)-beta-2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'- thiacytidine in rats, rabbits, dogs, monkeys and HIV-infected humans. Antivir Chem Chemother 2005, 16:117-27. Kravtchenko AV, Salamov GG, Serebrovskaya LV, et al. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIVinfected patients in Russia. Abstract 3, 5 th Int Conf Drug Therapy 2000, Glasgow, Scotland. Liang Y, Narayanasamy J, Schinazi RF, Chu CK. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R,4R)- dioxolane-thymine: Synthesis, antiHIV activity and stability studies. Bioorg Med Chem 2006, 14:2178-89.

Liang Y, Sharon A, Grier JP et al. 5'-O-Aliphatic and amino acid ester prodrugs of (-)-beta-D-(2R,4R)-dioxolane- thymine (DOT): synthesis, anti-HIV activity, cytotoxicity and stability studies. Bioorg Med Chem 2009, 17:1404-9. Locas C, Ching S, Damment S. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks, Abstract 527, 11th CROI 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/527.htm Machado J, Tsoukas C, Salomon H, et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid - a novel prodrug of AZT. Abstract 594, 6th CROI 1999, Chicago. http://www.retroconference.org/99/abstracts/594.htm Markowitz M, Zolopa A, Squires K, et al. Phase I/II study of the pharmacokinetics, safety and antiretroviral activity of tenofovir alafenamide, a new prodrug of the HIV reverse transcriptase inhibitor tenofovir, in HIV-infected adults. J Antimicrob Chemother 2014, 69:1362-9.

Michailidis E, Marchand B, Kodama EN, et al. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by 4'- Ethynyl-2- fluoro-2'-deoxyadenosine triphosphate, a translocation-defective reverse transcriptase inhibitor. J Biol Chem 2009, 284:35681-91

Murakami E, Ray AS, Schinazi RF, Anderson KS. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC- TP. Antiviral Res 2004, 62:57-64.

Murphy RL, Kivel NM, Zala C, et al. Antiviral activity and tolerability of amdoxovir with zidovudine in a randomized double-blind placebo-controlled study in HIV-1-infected individuals. Antivir Ther 2010, 15:185-92. Oliveira M, Moisi D, Spira B, Cox S, Brenner BG, Wainberg MA. Apricitabine does not select additional drug resistance mutations in tissue culture in human immunodeficiency virus type 1 variants containing K65R, M184V, or M184V plus thymidine analogue mutations. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:1683-5.

Parniak MA, Murphey-Corb M, Nyaundi J, et al. Highly potent in vivo activity of QD administration of 4'-ethynyl- 2-fluoro- deoxyadenosine in SIV-infected rhesus macaques. Abstract H-926/409. 49th ICAAC 2009.

Ray AS, Vela JE, Boojamra CG, et al. Intracellular metabolism of the nucleotide prodrug GS-9131, a potent antihuman immunodeficiency virus agent. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:648-54.

Ruane PJ, DeJesus E, Berger D, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/ pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2013, 63:449-55. Sax PE, Zolopa A, Brar I, et al. Tenofovir Alafenamide vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate in Single Tablet Regimens for Initial HIV- 1 Therapy: A Randomized Phase 2 Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 May 27. [Epub ahead of print]

Sitdykova YR, Serebrovskaya LV, Kravchenko AV. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid, didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Abstract 2.7/1.9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Skoblov Y, Karpenko I, Shirokova E, et al. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrogenphos- phonate of 3'- azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Res 2004;63:107-13.

Thompson M, Richmond G, Kessler M, et al. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients. Abstract 554, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx? AbstractID=1608 Uckun FM, Pendergrass S, Venkatachalam TK, Qazi S, Richman D. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudineand nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:3613-3616.

Uckun FM, Venkatachalam TK, Qazi S. Potency of stampidine against multi-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistant human immunodeficiency viruses. Arzneimittelforschung 2006, 56:193-203.

Venhoff AC, Lebrecht D, Reuss FU, et al. Mitochondrial DNA depletion in rat liver induced by fosalvudine tidoxil, a novel nucleoside reverse transcriptase inhibitor prodrug. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:2748-51.

6.3. АРТ 2015/2016: Там, за горизонтом 141

Новые ННИОТ

Почти через 10 лет после создания этравирина в 2008 году, наконец, на рынке появился новый препарат класса ННИОТ под названием рилпивирин, который был синтезирован в 2011 году. В окрыленной этими успехами фармацевтической индустрии начало наблюдаться повышение интереса к ННИОТ. Тем не менее, компании также несли и убытки. Сначала, в феврале 2013 года, было прекращено производство относительно широко распространенного препарата лерсивирина, поскольку компания ViiV не выявила какого-либо превосходства данного препарата над уже имеющимися ННИОТ. В конце концов «под горячую руку» попал фосдевирин, после того, как у пациентов начали регистрироваться судорожные припадки (Margolis 2014).

AIC 292 – это новый ННИОТ, разработанный в Германии и впервые представленный в конце 2013 года на ICAAC, где он привлек к себе большое внимание (Wildum 2013). AIC 292 разрабатывается компанией AiCuris (Wuppertal) и отличается по химической структуре от других ННИОТ, являясь диарилпиразола карбоксамидом. Он эффективен против штаммов, имеющих такие мутации резистентности к ННИОТ, как K103N, Y181C, G190A и даже L100I. В исследованиях I фазы данное лекарственное вещество характеризовалось хорошей переносимостью в дозе, достигающей 1400 мг (n=16). По-видимому, потенциал лекарственных взаимодействий является низким, период полувыведения составляет 20 часов. По некоторым данным планируется исследование II фазы (Wildum 2013). Вероятно, его результаты будут иметь решающее значение для дальнейшей разработки препарата и повлияют на тот факт, появится ли еще один крупный игрок на рынке средств для лечения ВИЧ-инфекции.

Доравирин (MK-1439) – это ННИОТ, произведенный компанией MSD. Он эффективен против вирусов дикого типа, а также вирусов, имеющих некоторые мутации резистентности к ННИОТ (Côté 2014), данный препарат характеризуется длительным периодом полувыведения. Профиль резистентности в значительной мере сходен с рилпивирином и этравирином. Доравирин активно действует против штаммов, имеющих мутацию Y181C, но, как и все остальные ННИОТ, слабо действует на штаммы, имеющие мутацию Y188L (Lai 2014). Безопасность препарата и его фармакокинетика изначально изучались на здоровых субъектах (Anderson 2013). В одном из первых исследований, проведенном на 18 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, монотерапия доравирином в течение 7 дней сопровождалась снижением вирусной нагрузки на 1,3-1,4 Log (Anderson 2013). В одном из крупных исследований II фазы, в которых проводилась сравнительная оценка доравирина (в дозах от 25 мг до 200 мг) и эфавиренза, частота достижения вирусной нагрузки менее 40 копий/мл составила 76 % и 64 % соответственно. Соотношение доза-эффект для данного препарата не было установлено однозначно, тем не менее, его переносимость была выше, чем у эфавиренза (Morales-Ramirez 2014). Для дальнейшей разработки препарата была выбрана доза доравирина, равная 100 мг. Именно эта дозировка изучается в дальнейших исследованиях.

RDEA806 – это ННИОТ, произведенный компанией Ardea Bioscience. Он должен характеризоваться высоким барьером к развитию резистентности и низким потенциалом лекарственных взаимодействий (Hamatake 2007). В ходе исследований по монотерапии на ВИЧ-инфицированных пациентах наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 1,8 Log после 7-дневного приема препарата, что сопровождалось хорошей переносимостью (Moyle 2010). Полученные данные кажутся достаточно многообещающими и должны быть подтверждены в исследованиях IIb фазы. Однако на сайте компании подозрительно мало информации по данной теме...

142 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Гибель ННИОТ, клиническая разработка которых уже была начата:

Атевирдин – внимание компании Upjohn сконцентрировалось на делавирдине (было ли это умным решением?)

BIRL355 BS, компания Boehringer, работа прекращена в 2007 году из-за нарушений метаболизма

Каланолид A, компания Sarawak, слишком низкая эффективность

Каправирин (AG1549), компания Pfizer, слишком низкая эффективность

DPC 083 (BMS-561390), май 2003, плохие ФК-свойства/данные о безопасности

DPC 961 – возникновение суицидальных мыслей у испытуемых, DPC 963

Эмивирин (MKC-442, Коактинон), компания Triangle, слишком низкая эффективность

(Me-too)

Фосдевирин (GSK 761, früher IDX-899), компания ViiV – судорожные припадки

GW420867X, классический аналоговый препарат

GW8248 и GW5624, компании GSK и др., слишком низкая биодоступность

HBY-097, компания Hoechst-Bayer, нежелательные явления

Лерсивирин, компания ViiV, тошнота, отсутствие преимуществ по сравнению с уже имеющимися препаратами (аналоговый препарат)

Ловирид, компания Janssen Pharmaceuticals, слишком низкая эффективность в исследовании CAESAR

MIV-150, компания Medivir/Chiron, низкая биодоступность, начало разработки клинического применения в качестве бактерицидного препарата

PNU 142721, компания Pharmacia & Upjohn, слишком много сходства с эфавирензом (аналоговый препарат)

TMC 120 (дапивирин), компания Tibotec, низкая биодоступность при пероральном приеме

Литература по новым ННИОТ

Anderson M, Gilmarti J, Robberechts M, et al. Safety and Antiviral Activity of MK-1439, a Novel NNRTI, in Treatmentnaive HIV+ Patients. Abstract 100, 20th CROI 2013, Atlanta.

Anderson M, Gilmarti J, Robberechts M, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of MK-1439, a Novel HIV NNRTI, in Healthy Subjects. Abstract 527, 20th CROI 2013, Atlanta.

Côté B, Burch JD, Asante-Appiah E, et al. Discovery of MK-1439, an orally bioavailable non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor potent against a wide range of resistant mutant HIV viruses. Bioorg Med Chem Lett 2014, 24:917-22.

Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Lai MT, Feng M, Falgueyret JP, et al. In vitro characterization of MK-1439, a novel HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2014, 58:1652-63.

Margolis DA, Eron JJ, DeJesus E, White S, Wannamaker P, Stancil B, Johnson M. Unexpected finding of delayedonset seizures in HIV-positive, treatment-experienced subjects in the Phase IIb evaluation of fosdevirine (GSK2248761). Antivir Ther. 2014;19(1):69-78.

Morales-Ramirez JO, Gatell JM, Hagins DP, et al. Safety and Antiviral Effect of MK-1439, A Novel NNRTI (+FTC/TDF) in ART-Naive HIV-Infected Patients. Abstract 92LB, 21th CROI 2014, Boston.

Moyle G, Boffito M, Stoehr A, et al. Phase 2a randomized controlled trial of short-term activity, safety, and pharmacokinetics of a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, RDEA806, in HIV-1-positive, antiretroviral-naive subjects. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:3170-8.

Wildum S et al. (Zimmerman H presenting). Antiviral activity of AIC292, a novel next-generation HIV- 1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract H-1462, 53rd ICAAC 2013, Denver.