ВИЧ-инфекция

Острая ВИЧ-1-инфекция 63

ЦТЛ. Эти виды, возникающие под действием селекции, могут определяться в организме человека уже через несколько недель после заражения ВИЧ-1 или ВИО (Price 1997); кроме того, некоторые мутации ЦТЛ оказывают выраженное влияние на репликационную способность возбудителя. При этом, по-видимому, особую роль играют первые Т-лимфоциты CD8+, активировавшиеся при острой ВИЧ-1-инфекции: так у пациентов с выраженным ЦТЛ-опосредованным иммунным ответом на стадии острой ВИЧ-1-инфекции наблюдается значительное снижение ранней установочной точки вирусной нагрузки (Streeck 2009). Напротив, какой-либо связи между распространением или выраженностью Т-клеточного ответа CD8+ и вирусной нагрузкой на стадии хронической ВИЧ-инфекции выявлено не было (Frahm 2004). Интересен тот факт, что в ходе исследования с пептидами было возможным точное установление последовательности аминокислот в вирусах, выделенных от соответствующих пациентов (так называемые аутологичные пептиды ВИЧ-1), что, вероятно, в значительной мере способствует иммунному ответу, обеспечивающему первичный контроль над инфекцией (Goonetilleke 2009). Во многих случаях ранний ЦТЛ-ответ был опосредован аллелями HLA I класса, наличие которых оказывает благоприятное влияние на дальнейшее течение инфекции, к ним относятся, к примеру, такие алели, как HLA B57 или HLA B27 (Altfeld 2006). Этот иммунодоминантный протективный иммунный ответ направлен против эпитопов, которые не разбросаны по всему геному ВИЧ-1, а находятся в кластерах определенного участка белка p24 gag (Streeck 2007). По-видимому, именно данный участок имеет большое значение для стабильности капсида ВИЧ (Schneidewind 2007). Тот факт, что ранний Т-клеточный ответ, опосредованный CD8-лимфоцитами особенно эффективен в отношении контроля репликации ВИЧ, может быть обусловлен наличием антиген-специфических Т-лимфоцитов CD4+ (Soghoian 2012), которые, тем не менее, являются предпочтительной мишенью для инфицирования ВИЧ (Douek 2002). По-видимому, массивную потерю CD4-клеток на стадии острой ВИЧ-инфекции следует объяснять не их прямым инфицированием, а непрямыми факторами, которые ведут к так называемой «попутной гибели» CD4-клеток (Matrajt 2014).

Кроме того, ВИЧ-специфический Т-клеточный ответ, опосредованный лимфоцитами CD4+ и развивающийся на стадии острой ВИЧ-инфекции, характеризуется цитотоксическими проявлениями и напрямую действует на вирусную репликацию (Soghoian 2012). О роли данных цитолитических Т-лимфоцитов CD4+ известно мало; возможно, эти клетки контролируют ВИЧ-инфекцию в макрофагах, в то время как Т-лимфоциты CD8+ ингибируют ВИЧ в лимфоцитах CD4+.

Исходя из этого, можно сказать, что Т-лимфоциты CD4+ оказывают влияние на эффективность ВИЧ-специфического Т-клеточного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8+ (Lichterfeld 2004). Значение данной вспомогательной функции для эффективного ВИЧ-специфического ответа Т-лимфоцитов CD8+ до сих пор изучено в недостаточной мере. Результаты более новых исследований могут свидетельствовать о том, что ВИЧ-специфическая секреция ИЛ-21 клетками CD4+ может повышать эффективность иммунного ответа, опосредованного клетками CD8+ (Chevalier 2010). Кроме того, результаты исследований, проведенных на модели мышей с LCMV, свидетельствуют о том, что для развития и поддержания долгосрочного иммунного ответа, опосредованного клетками памяти CD8+, обязательно наличие Т-хелперов CD4+ уже в первые часы синтеза новых Т-клеток CD8+ (Janssen 2003, Williams 2006). Однако до сих пор точно не известно, какие именно сигналы Т-лимфоцитов CD4+ обязательны для поддержания ВИЧ-специфического Т-клеточного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8+. Постепенно ослабевающая функциональность и эффективность Т-лимфоцитов CD8+ имеет прямую связь с величиной вирусной нагрузки.

На модели мышей с LCMV также можно было наблюдать, что в процессе развития заболевания Т-лимфоциты CD8+ утрачивают различные важные функции. Сначала исчезает способность продуцировать ИЛ-2, затем способность к пролиферации и цитотоксическая активность. Одновременно наблюдается повышение чувствительности к

64 Общая информация

FAS-индуцированному апоптозу (Wherry 2004). Эта постепенная потеря функциональной способности может иметь непрямую корреляцию с экспрессией ингибирующих рецепторов, к примеру, рецепторов, отвечающих за программируемую клеточную смерть 1 типа (PD-1) (Day 2006) и экспрессируемых на ВИЧ-специфических Т-лимфоцитах CD8+. Значение идентификации подобных рецепторов является предметом исследований по потенциальным иммунопрепаратам, которые активируют собственную систему организма на борьбу против ВИЧ, к примеру, путем блокады данных рецепторов.

Наряду с иммунным ответом организма, важную роль также играют генетические факторы, они влияют как на восприимчивость и резистентность к ВИЧ-1-инфекции, так и на скорость прогрессирования заболевания. Наиболее значительным из этих факторов является делеция гена, отвечающего за образование важнейших корецепторов, обеспечивающих проникновение ВИЧ-1 в Т-лимфоциты CD4+. К ним относится хемокиновый рецептор CCR5 (см. часть Общая информация и раздел «Антагонисты корецепторов» в части АРТ).

Наряду с определенными мутациями в генах хемокиновых рецепторов, существует несколько аллелей HLA I класса, наличие которых ассоциировано как со снижением установочной точки вирусной нагрузки, так и с замедлением скорости прогрессирования заболевания. К таким аллелям относятся, к примеру, HLA B27 и B57 (O'Brien 1997, Kaslow 1996). У пациентов, экспрессирующих данные аллели, наблюдается выраженный противовирусный иммунный ответ, опосредованный ЦТЛ, против определенного участка белка p24 gag, что, вероятно, позволяет обеспечить более качественный контроль вирусной репликации, по сравнению с другими пациентами (Altfeld 2006, Streeck 2007). Напротив, у пациентов, экспрессирующих определенную изоформу аллеля HLA B35 (HLA B35px или HLA B3502/HLA B3503), наблюдается крайне быстрое прогрессирование заболевания. Причина подобных различий до настоящего времени неизвестна. В последующем были получены данные о том, что наличие определенных киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов (сокращение: KIR), которые преимущественно экспрессируются на ЕК-клетках и Т-лимфоцитах, в комбинации с группой аллелей HLA-B (Bw4-80I) приводит к значительному замедлению прогрессирования заболевания (Martin 2002, Martin 2007). Все это может указывать на важную роль ЕК-клеток в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции. Установлено, что ЕК-клетки действительно могут распознавать ВИЧ-инфицированные клетки и, таким образом, оказывать решающее влияние на вирусную репликацию (Alter 2007). Так недавно были получены данные о том, что под воздействием иммунного ответа, опосредованного ЕК-клетками, происходит повышение приспосабливаемости ВИЧ, что обусловлено возникновением локальных мутаций (Alter 2011).

Полученные данные свидетельствуют о том, что генетические факторы организма-хозяина могут оказывать влияние на клинические проявления острой ВИЧ-1-инфекции. Вместе с тем они являются важными характеристиками, определяющими установочную точку вирусной нагрузки на более позднем этапе и скорость прогрессирования заболевания.

Лечение

Польза антиретровирусной терапии (АРТ) на стадии острой ВИЧ-1-инфекции является спорной. Однако продолжает возрастать количество данных о том, что раннее начало АРТ положительно влияет на общее течение ВИЧ-инфекции. Потенциальные преимущества являются следующими: укорочение и облегчение симптомной фазы заболевания, уменьшение количества инфицированных клеток, поддержание ВИЧ-1-специфического иммунного ответа, возможное долгосрочное снижение установочной точки вирусной нагрузки. В пилотных исследованиях было установлено, что применение АРТ при острой ВИЧ-1-инфекции приводит к повышению ВИЧ-специфического иммунного ответа и обеспечивает долгосрочное подавление репликации вируса.

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что при назначении АРТ на раннем этапе может быть достигнут временный контроль над вирусной репликацией

Острая ВИЧ-1-инфекция 65

(Rosenberg 2000, Vogel 2006, Grijsen 2012) и долгосрочное увеличение количества клеток CD4+ (Hecht 2006, Koegl 2009). Однако в последующем чаще всего вирусная нагрузка вновь возрастает (Markowitz 1999, Kaufmann 2004, Streeck 2006). Тем не менее, пациенты,

получавшие лечение в острой фазе инфекции, чаще относились к группе так называемых «контроллеров после лечения» (PTC): длительный последующий контроль заболевания у них достигался чаще, чем у нелеченых пациентов, даже без продолжения АРТ (Hocqueloux 2010). Это не зависело от наличия аллелей HLA I класса, и у пациентов данной категории даже наблюдалось ослабление ВИЧ-специфического Т-клеточного иммунного ответа, опосредованного клетками CD8+ (Saez-Cirion 2013).

Также было установлено, что раннее назначение АРТ снижает способность вируса образовывать резервуары (Ananworanich 2013), при этом сокращается остаточная репликация вируса (Yerly 2000, Ngo-Giang-Huong 2001). Кроме того, уменьшается вирусная изменчивость (Delwart 2002) при сохранении функций системы врожденного иммунного ответа, а также T- и B-клеточных функций (Oxenius 2000, Alter 2005, Moir 2010). Результаты недавно опубликованного исследования говорят о том, что на фоне применения АРТ в острой фазе происходит изменение CD4-клеточного вирусного резервуара: его фенотип изменяется от «центральной иммунной памяти» до «переходной иммунной памяти» (Ananworanich 2013) – клиническое значение данного феномена до сих пор не установлено.

Несмотря на отсутствие достоверных данных, пациентам следует разъяснять как преимущества, так и недостатки начала АРТ в острой фазе заболевания.

Потенциальные преимущества являются следующими:

Уменьшение размеров и изменение состава вирусного резервуара

Шансы на ремиссию в течение двух лет составляют 10-15 % (Saez-Cirion 2013)

Повышение вероятности эрадикации инфекции в будущем

Улучшение состояния иммунной системы

Снижение риска передачи инфекции

Потенциальные недостатки являются следующими:

Риски, связанные с возможными перерывами в антиретровирусной терапии

Медикаментозная токсичность и развитие резистентности

Острый ретровирусный синдром при повторном повышении вирусной нагрузки

Потенциальная передача ВИЧ-инфекции половому партнеру во время перерывов в терапии

Обобщая все вышеизложенное, можно сказать, что существующие клинические и научные данные свидетельствуют о том, что антиретровирусная терапия на стадии острой ВИЧ-инфекции имеет больше преимуществ, чем недостатков.

Список литературы

Alter G, Teigen N, Davis BT et al. Sequential deregulation of NK cell subset distribution and function starting in acute HIV-1 infection. Blood 2005, 106:3366-9.

Alter G, Martin MP, Teigen T, et al. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. J Exp Med 2007, 204:3027-3036.

Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, et al. HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure. Nature 2011, 476:96100.

Altfeld M, Kalife ET, Qi Y, et al. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. PLoS Med 2006, 3:e403.

Altfeld M, Addo MM, Rosenberg ES, et al. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. AIDS 2003, 17: 2581-91.

Ananworanich J, Vandergeeten C, Chomche N, et al Early ART Intervention Restricts the Seeding of the HIV Reservoir in Long-lived Central Memory CD4 T Cells.Abstract 47, 20th CROI, Atlanta 2013.

Ananworanich J, Fletcher JL, Pinyakorn S, A novel acute HIV infection staging system based on 4th generation immunoassay. Retrovirology. 2013

66 Общая информация

Borrow P Lewicki H, Hahn BH, Shaw GM, Oldstone MB. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 1994, 68:6103-6110.

Branson BM, Stekler JD. Detection of acute HIV infection: we can't close the window. J Infect Dis 2012, 205:521-4 Brenner BG, Roger M, Routy JP et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. J Infect Dis 2007, 195:951-959.

Chung AW, Navis M, Isitman G, et al. Activation of NK Cells by ADCC Responses During Early HIV Infection. Viral Immunol 2011, 24:171-5.

Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, et al. HIV-1-specific interleukin-21+ CD4+ T cell responses contribute to durable viral control through the modulation of HIV-specific CD8+ T cell function. J Virol 2011, 85:733-41.

Cooper DA, Gold J, Maclean P, et al. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Lancet 1985,1:537.

Daar ES, Little S, Pitt J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection.Ann Intern Med 2001,134:25-29.

Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006, 443:350-354.

Delwart E, Magierowska M, Royz M et al. Homogeneous quasispecies in 16 out of 17 individuals during very early HIV-1 primary infection. AIDS 2002, 16:189-95.

DHHS of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002, 417:95-98. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 2003; 17:1871-9.

Frahm N, Korber BT, Adams CM, et al. Consistent cytotoxic-T-lymphocyte targeting of immunodominant regions in human immunodeficiency virus across multiple ethnicities. J Virol 2004, 78:2187-2200.

Goonetilleke N, Liu MK, Salazar-Gonzalez JF, Ferrari G, et al. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J Exp Med 2009, 206:1253-72.

Gray C, Mlotshwa M, Riou C, et al. Human immunodeficiency virus-specific gamma interferon enzyme-linked immunospot assay responses targeting specific regions of the proteome during primary subtype c infection are poor predictors of the course of viremia and set point. J Virol 2009, 83:470-478.

Gupta KK. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. N Engl J Med 1993,328:288-289.

Grijsen ML, Steingrover R, Wit FW et al. No treatment versus 24 or 60 weeks of antiretroviral treatment during primary HIV infection: the randomized Primo-SHM trial. PLoS Med 2012, 9:e1001196.

Hecht FM, Busch MP Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002,16:1119-1129.

Hecht FM, Wang L, Collier A, et al. A multicenter observational study of the potential benefits of initiating combination antiretroviral therapy during acute HIV infection. J Inf Dis 2006, 194:725-33.

Hocqueloux L, Prazuck T, Avettand-Fenoel V et al. Long-term immunovirologic control following antiretroviral therapy interruption in patients treated at the time of primary HIV-1 infection. AIDS 2010, 24:1598-601. Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, et al. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. Nature 2003, 421:852-856.

Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. New England Journal of Medicine 1998, 339:33-39.

Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med 1996, 2:405-411.

Kaufmann DE, Lichterfeld M, Altfeld M, et al. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. Plos Med 2004, 1:e36.

Keet IP, Krijnen P, Koot M, et al. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. AIDS 1993,7:51-57. Koegl C, Wolf E, Ac-DAG Study Group et al Treatment during primary HIV infection does not lower viral set point but improves CD4 lymphocytes in an observational cohort. Eur J Med Res. 2009 Jul 22;14(7):277-83.

Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994,68:4650-4655.

Lichterfeld M, Kaufmann DE, Yu XG, et al. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2004, 200:701-12.

Ly TD, Ebel A, Faucher V, Fihman V, Laperche S. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007, 143:86-94.

Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, et al. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999,179:527-537.

Martin MP, Qi Y, Gao X, et al. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Nat Genet 2007, 39:733740.

McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nat Rev Immunol 2010; 10:11-23.

Martin MP, Gao X, Lee JH, et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002, 31:429-434.

Matrajt L, Younan PM, Kiem HP et al. The majority of CD4+ T-cell depletion during acute SHIV89.6P infection occurs in uninfected cells. J Virol. 2014

Острая ВИЧ-1-инфекция 67

Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR, et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Int Med 1995,122:573-9.

Mikell I, Sather DN, Kalams SA, Altfeld M, Alter G, Stamatatos L. Characteristics of the earliest cross-neutralizing antibody response to HIV-1. PLoS Pathog 2011, 7:e1001251.

Moir S, Buckner CM, Ho J et al. B cells in early and chronic HIV infection: evidence for preservation of immune function associated with early initiation of antiretroviral therapy. Blood 2010, 116:5571-9.

Ngo-Giang-Huong N, Deveau C, Da Silva I et al. Proviral HIV-1 DNA in subjects followed since primary HIV-1 infection who suppress plasma viral load after one year of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:665-73. O'Brien SJ, Gao X, Carrington M. HLA and AIDS: a cautionary tale. Trends Mol Med 2001,7:379-381.

Oxenius A, Price DA, Easterbrook PJ et al Early highly active antiretroviral therapy for acute HIV-1 infection preserves immune function of CD8+ and CD4+ T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97:3382-7.

Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, et al. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989,299:154-157.

Price DA, Goulder PJ, Klenerman P, et al. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1997,94:1890-1895.

Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000,407:523-526.

Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997,278:1447-1450.

Sâez-Ciriôn A, Bacchus C, Hocqueloux L et al. Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog 2013, 9:e1003211. Schneidewind A, Brockman MA, Yang R, et al. Escape from the dominant HLA-B27-restricted cytotoxic T-lymphocyte response in Gag is associated with a dramatic reduction in HIV type 1 replication. J Virol 2007, 81:1238212393.

Stacey AR, Norris PJ, Qin L, et al. Induction of a striking systemic cytokine cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1 infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis B and C virus infections. J Virol 2009, 83:3719-33.

Streeck H, Jessen J, Alter G, et al. Immunological and virological impact of HAART initiated during acute HIV-1 infection. J Inf Dis 2006, 194:734-739.

Streeck H, Lichterfeld M, Alter G, et al. Recognition of a defined region within p24 gag by CD8+ T cells during primary HIV type 1 infection in individuals expressing protective HLA class I alleles. J Virol 2007, 81:7725-7731. Streeck H, Jolin JS, Qi Y, et al. Human immunodeficiency virus type 1-specific CD8+ T-cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells.J Virol. 2009, 83:7641-8. Soghoian DZ, Jessen H, Flanders M, et al. HIV-Specific Cytolytic CD4 T Cell Responses During Acute HIV Infection Predict Disease Outcome. Sci Transl Med 2012, 4:123ra25.

Troyer RM, McNevin J, Liu Y, et al. Variable fitness impact of HIV-1 escape mutations to cytotoxic T lymphocyte (CTL) response. PLoS Pathog 2009, 5:e1000365.

Vanhems P, Lambert J, Cooper DA, et al. Severity and prognosis of acute hiv type 1 illness: a dose-response relationship. Clin Inf Dis 1998, 26:323-9.

Vento S, Di Perri G, Garofano T, Concia E, Bassetti D. 1993. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1 infection. Lancet 342:24-5

Vogel M, Lichterfeld M, Kaufmann DE. Structured treatment interruptions following immediate initiation of HAART in eight patients with acute HIV-1 seroconversion. Eur J Med Res 2006, 11:273-8.

Wherry EJ, Ahmed R. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. J Virol 2004, 78:5535-5545. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. IL-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. Nature 2006, 441:890-3.

Yang OO, Kalams SA, Trocha A, et al. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class I-restricted triggering of cytolytic and noncytolytic mechanisms. J Virol 1997, 71:3120-8. Yerly S, Vora S, Rizzardi P, et al. Acute HIV infection: impact on the spread of HIV and transmission of drug resistance. AIDS 2001, 15:2287-92.

ЧАСТЬ 2

Антиретровирусная терапия (АРТ)

6.1. История 69

6. АРТ 2014/2015

6.1. История

CHRISTIAN HOFFMANN

Едва ли какая-либо другая область медицины пережила такое же бурное развитие, как антиретровирусная терапия. И едва ли найдется другая область медицины, подверженная таким же быстрым изменениям и краткосрочным тенденциям. Тот, кто следовал им в течение последних 25 лет, пережил периоды контрастных чувств:

Результаты исследования Concorde (Concorde 1994), полученные после бессильных попыток на начальных этапах, появления надежды и первых скромных успехов монотерапии в конце 80-х годов (Volberding 1990, Fischl 1990), повергли пациентов и врачей в многолетнюю депрессию. Препарат AZT, на который в марте 1987 года возлагались большие ожидания, оказался абсолютно неэффективным, как минимум в рамках монотерапии при ее раннем начале. Для разработанных к 1994 году нуклеозидных аналогов DDC, DDI и D4T также не было получено положительных результатов. В связи с дефицитом возможностей лечения в течение нескольких лет обсуждались вопросы о том, необходимо ли назначать аналоги нуклеозидов, когда их назначать и в каких дозах. Один из вопросов звучит так: «Нужно ли ставить ночью будильник, чтобы принять пятую дозу AZT?».

Многие пациенты, инфицированные в 80-х годах, начали умирать. Сооружались хосписы, создавались службы помощи при СПИДе и амбулаторного обслуживания, где пациентов готовили к развитию СПИДа и смерти. Разумеется, имелись определенные успехи в лечении СПИДа: ко-тримоксазол, пентамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол спасали жизнь некоторым пациентам, хотя бы на короткий срок, однако общая картина оставалась бесперспективной. О печальном, почти депрессивном настроении на Всемирной Берлинской Конференции по СПИДу, которая состоялась в июне 1993 года, некоторые ее участники вспоминают и сегодня. С 1989 по 1994 год прогресс был крайне незначительным.

Получение результатов европейско-австралийского исследования DELTA (Delta 1996) и американского исследования ACTG 175 (Hammer 1996) в сентябре 1995 года стало поводом к ним прислушаться. Установлено, что два нуклеозидных аналога были более эффективны, чем один. Различия в отношении клинических конечных точек, включавших развитие СПИДа и смерть, носили статистически значимый характер. В обоих исследованиях также было установлено, что эффект зависит от схемы приема: он повышался при одновременном приеме двух нуклеозидных аналогов, по сравнению с их последовательным приемом.

Конечно, это еще не было прогрессом, но уже в течение ближайших нескольких месяцев начались первые исследования по применению ингибиторов протеазы (ИП), нового класса лекарственных веществ. ИП были разработаны с учетом знаний о молекулярной структуре ВИЧ и вирусной протеазы, однако клиническое значение данных препаратов оставалось неясным. Предварительные данные, смешанные со слухами, обошли весь мир. Пациенты и врачи ждали результатов с нетерпением. Осенью 1995 года началась гонка между фирмами Эбботт, Роше и МСД. Исследования по внедрению на рынок таких препаратов, как ритонавир, саквинавир и индинавир осуществлялись с большими затратами. Руководители исследований неделями «жили» в медицинских центрах, каждый вечер исследователи должны были передавать руководству тысячи заполненных анкет. Все эти усилия привели к том, что с декабря 1995 года по март 1996 года все три ИП ускоренными темпами были одобрены к применению в рамках лечения ВИЧ-инфекции.

Однако многие врачи (в том числе и автор) не совсем понимали, что на самом деле происходило в эти месяцы. Несмотря на то, что частота СПИДа, наблюдаемая в ряде медицинских центров, с 1992 по 1996 уменьшилась вдвое (Brodt 1997), повсеместно от СПИДа продолжало умирать большое количество пациентов. Оставались сомнения. Слишком часто чудесные методы лечения становились поводом для преждевременных и

70 Антиретровирусная терапия (АРТ)

неоправданных надежд. Состоявшаяся в январе 1996 года 5-дневная Мюнхенская Конференция была посвящена совсем другим вопросам: паллиативная медицина, обезболивающая терапия, одной из тем даже была эвтаназия. «Новые концепции» больше не обсуждались повсюду, и максимальным положительным чувством было чувство сдержанного оптимизма. Никто больше не решался говорить о научном прорыве.

В феврале 1996 года на 3-ей Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям (CROI), состоявшейся в Вашингтоне, многих заставило затаить дыхание выступление Bill Cameron, в котором были представлены первые данные исследования ABT-247. Аудитория замерла. Потрясенные слушатели узнали, что простое добавление ритонавира к лечению приводило к снижению смертности от СПИДа с 38 % до 22 % (Cameron 1998). Это были самые сенсационные цифры из всех, опубликованных ранее!

Всемирная конференция по СПИДу, состоявшаяся в Ванкувере в июне 1996 года, стала торжеством, посвященным обсуждению полного потенциала ИП. Средства массовой информации подробно сообщали о новых «коктейлях против СПИДа». Начал распространяться необычайно ненаучный термин и даже немного глуповатый термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). Между тем, David Ho, ставший «Человеком года» по версии журнала «Time» в 1996 году, провел новаторские исследования, результаты которых позволили объяснить динамику ВИЧ-инфекции, которая ранее понималась неправильно (Ho 1995, Perelson 1996). Уже годом ранее Ho провозгласил лозунг «бить ВИЧ сильнее и раньше!», и почти все врачи его поддержали. После получения данных о высокоактивном вирусном метаболизме и фактическом отсутствии «латентной фазы» никто уже не представлял жизни без антиретровирусной терапии. Практически каждый пациент начал получать лечение в медицинском центре. В течение 3 лет, с 1994 по 1997 год, доля нелеченых пациентов в Европе снизилась с 37 до 9 %, в то время как доля пациентов, получающих «ВААРТ», увеличилась с 2 до 64 % (Kirk 1998).

Теперь все выглядело хорошо. В начале 1997 года газета SPIEGEL вышла с заголовком «Победа над эпидемией?». В июне 1996 года был зарегистрирован новый препарат невирапин, ставший первым представителем 3-его класса препаратов – ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Теперь появился выбор. Следует отметить, что большинство пациентов хорошо переносили таблетки. Надо принимать 20 или 30 таблеток в сутки? Нет проблем. Если помогает. И как помогает! Число случаев СПИДа сократилось. В течение 4 лет, с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом в Европе снизилась с 30,7 до 2,5 случаев/100 пациенто-лет, т.е. менее чем до 10% от первоначального показателя. Некоторые опасные оппортунистические инфекции (ОИ) стали редкими (Mocroft 2000). Офтальмологам, занимающимся заболеваниями глаз при ВИЧ-инфекции, пришлось переквалифицироваться. За несколько месяцев до этого плановые исследования по ОИ были приостановлены в связи с отсутствием пациентов. Хосписы, ранее обеспеченные пожертвованиями, были вынуждены закрываться или сменить сферу деятельности. Давно потерявшие надежду пациенты отдыхали, выписывались из хосписов, даже начинали снова работать. Центры ухода за больными закрывались, отделения лечения СПИДа заполнялись другими больными.

Конечно, в начале 1997 года некоторые пациенты начали предъявлять жалобы на увеличение объема живота. Однако разве это не хороший признак после долгих лет истощения пациентов, чей вес едва ли поддерживался парентеральным питанием? Тем более, при снижении виремии у пациентов снижалась потребность в энергии. При этом уменьшалась выраженность депрессии, поэтому в конечном итоге они начинали больше есть. Так думали наивные люди. Максимальную обеспокоенность вызывало то, что лица пациентов оставались необычно худыми, кроме того, все больше пациентов выражали недовольство необходимостью приема большого количества таблеток. В июне 1997 года FDA опубликовало предупреждение, касающееся развития сахарного диабета на фоне приема ИП. Позже, на CROI, состоявшейся в Чикаго в феврале 1998 года, врачи убедились в том, что данные лекарственные препараты действуют не так селективно, как хотелось бы верить.

6.1. История 71

Появлялись плакат за плакатом, где были изображены пациенты с «бычьими горбами», тонкими ногами и худыми лицами. Так родилось новое понятие, которое теперь должно было сопровождать антиретровирусную терапию – липодистрофия. Также для АРТ сохраняла актуальность старая медицинская мудрость: ни один медикамент не действует без побочных эффектов. Неясными оставались только причины, которые обсуждаются и сегодня.

Тем не менее, с учетом постоянно расширяющегося спектра антиретровирусных препаратов проблема липодистрофии уже не стоит так остро.

Распространяющаяся изначально надежда на возможную эрадикацию (полное излечение) ВИЧ-инфекции также потерпела поражение. Математические модели, созданные еще в 1997 году, свидетельствовали о том, что для этого необходим период подавления репликации вируса, составляющий не более 3 лет. Предполагалось, что по прошествии этого времени все инфицированные клетки должны погибнуть. С тех пор это значение постоянно корректировалось в сторону повышения, согласно новым данным, оно составляет около 60-70 лет (Siliciano 2003). Данные цифры говорят, прежде всего, об одном: ВИЧ-инфекция не будет излечена так быстро, как хотелось бы. Латентные резервуары нельзя будет уничтожить без затруднений. С другой стороны, разговоры об излечении должны быть допустимы, даже если в настоящее время эти идеи кажутся утопическими – у кого нет идей, тот никогда ничего не достигнет.

Тем не менее, сегодня реальностью стало то, что казалось утопическим еще 10 лет назад: ВИЧ-инфекцию можно контролировать на протяжении всей жизни. Это верно даже для носителей резистентных штаммов вируса. В настоящее время диапазон лекарственных препаратов в значительной мере обогащен антагонистами CCR5 и, прежде всего, ингибиторами интегразы. Также наблюдается дальнейшее улучшение фармакокинетических свойств. В настоящее время пациенты стали более требовательными и имеют на это право. Сейчас стало правилом назначение «режима приема одной таблетки один раз в сутки» (STR), но уже говорят о еженедельном введении препаратов или даже «ежемесячной дозе в одном шприце».

Догма о том, что основой каждой схемы терапии должны стать два нуклеозидных аналога, может стать несостоятельной. Многие препараты вскоре исчезнут из терапевтического арсенала. Началом был отказ от препаратов ХИВИД®, Агенераза®, Фортоваза® и Вирасепт®. Также плохи дела заслуженных препаратов, таких как AZT, D4T, DDI или индинавир, без которых была бы немыслима терапия ВИЧ-инфекции в 90-е годы. Возникает вопрос: будем ли мы через 3 года нуждаться в лопинавире, ритонавире или эфавирензе так, как нуждаемся сегодня?

Достижение нормальной продолжительности жизни при ВИЧ-инфекции сегодня представляется вполне реалистичным. Тем не менее, если излечение инфекции не наступает, пациент будет получать лечение в течение нескольких десятилетий – это необычно высокая нагрузка на пациента и врача. И на фармацевтическую промышленность. Существующая в настоящее время комфортная ситуация не должна стать поводом для сбавления темпов развития: мы нуждаемся в новых лекарственных препаратах, потому что еще не известно, будут ли сегодняшние препараты так же защищать от болезни через несколько десятилетий. А что происходит с сердцем, почками, костями и другими органами в стареющей популяции пациентов с ВИЧ? Если, как уже было признано, инфекция не будет излечена полностью, необходимо поддерживать нормальную жизнедеятельность человека на протяжении нескольких десятилетий, поэтому выбор препаратов должен расширяться. На то, что с новыми препаратами придется помучиться, указывает неудача антагониста CCR5 под названием Викривирок. Как продемонстрировать преимущества предлагаемого препарата на сегодняшнем этапе? Ведь требования к регистрации препаратов на рынке растут, рынок становится теснее. Деятельность фармацевтических компаний также становится более спокойной или концентрируется на разработке препаратов против гепатита C. Времена «золотоискателей», когда каждый препарат для лечения ВИЧ-инфекции за пару лет

72 Антиретровирусная терапия (АРТ)

перемещался из лаборатории на рынок, в любом случае прошли, в настоящее время конвейер более пуст, чем пару лет назад. Нужны новые стратегии.

Также остается открытым вопрос о том, когда следует начинать лечение. Вместо лозунга, предложенного David Ho Mitte в 90-х годах («Бить ВИЧ раньше и сильнее!»), уже давно звучит: «Бить как можно сильнее, но только при необходимости» (Harrington 2000). Это звучит благоразумно. Только вот в чем вопрос: Когда собственно это необходимо? Когда уровень клеток CD4 падает ниже 350/мкл или еще раньше, как часто рекомендуется в новых источниках? Что делать с пациентами, имеющими острую ВИЧ-инфекцию? Мы надеемся, что ответы на все эти стратегические вопросы дадут, наконец, крупные исследования ближайших лет, к примеру, исследование START. А до этого необходимо руководствоваться интуицией.

Условием хорошей работы врачей, осуществляющих лечение ВИЧ-инфекции, является открытость для всего нового. Тот, кто не будет постоянно расширять свои знания, очень быстро начнет делать ошибки в лечении пациентов. Тот, кто ориентируется исключительно на принципы доказательной медицины, быстро отстает от жизни. ВИЧ-медицина является динамичной сферой. Клинические рекомендации часто устаревают уже в момент своего появления, а фундаментальные правила отсутствуют. Однако тот, кто путает понятия терапевтической свободы и произвола тоже недалеко уйдет. Индивидуальная терапия – это не любая терапия. И следует подчеркнуть, что плохая комплаентность пациента – это всегда проблема, в том числе и проблема врача. Кроме того, каждый пациент имеет право знать, почему ему назначено или не назначено то или иное лечение.

ВИЧ остается опасным и коварным противником. Бороться с ним врачам и больным необходимо сообща. О том, как это можно сделать, рассказано далее.

Список литературы

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-tran- scriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5.

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptomfree HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90. Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52.

Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291- 6. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.