Антибиотики — Венгеровский

Продолжение табл. 9.4

На и б о л е е эффективные противотуберкулезные

ср е д с т в а (I группе)

И З О Н И А З ИД (гидразид изоникотиновой кислоты) оценивают как основной препарат для химиотерапии туберкулеза. Все боль­ ные туберкулезом принимают изониазид, если штаммы микобак­ терий чувствительны к нему и препарат хорошо переносится.

Открытие изониазида произошло случайно. В 1945 г. Chorine сообщил, что никотинамид обладает туберкулостатическим дей­ ствием. Затем аналогичный эффект выявили у других производ­ ных пиримидина, в том числе у изоникотиновой кислоты. Ранее противотуберкулезное влияние было установлено у производных тиосемикарбазона, поэтому синтезировали и исследовали тиосемикарбазон изоникотинальдегида. Исходным веществом для его син­ теза был метиловый эфир изоникотиновой кислоты, а первым про­ межуточным продуктом - изониазид.

Изониазид оказывает бактериостатическое влияние на неделящиеся микобактерий туберкулеза и бактерицидный эффект на ба­ циллы в стадии размножения, уничтожая более 90% возбудителей после 7 дней терапии. Минимальная туберкулостатическая кон­ центрация in vitro составляет 0,025-0,05 мкг/мл. До начала дей­ ствия препарата микобактерий успевают пройти один или два цикла деления. В отличие от стрептомицина изониазид легко проникает

в клетки и останавливает размножение бацилл, локализованных внутриклеточно. К изониазиду чувствительны также М. bovis и М.

В цитоплазме микобактерий изониазид окисляется каталазойпероксидазой с образованием свободного радикала, способного ингибировать НАД»Н-еноил-кислую фосфатредуктазу - ключевой фермент синтеза миколевых кислот. Как известно, эти длинноцепочечные разветвленные жирные кислоты ( С ^ С ^ ) являются уни­ кальными компонентами клеточной стенки микобактерий и при­ дают им кислотоустойчивость. Свободнорадикальный метаболит изониазида нейтрализуется алкилгидропероксидредуктазой. Мута­ ции генов, кодирующих синтез этих 3 ферментов, сопровождают­ ся развитием резистентности микобактерий (см. табл. 9.4).

Количество естественно резистентных к изониазиду микобак­ терий достигает 1 на 10е, в туберкулезных кавернах диаметром 2,5 см находится 107-10в бацилл. Неудивительно, что прием изо­ ниазида сопровождается через несколько недель селекцией резис­ тентных штаммов. Резистентность не носит перекрестный харак­ тер. Микобактерий продолжают реагировать на другие препараты, за исключением этионамида.

Изониазид хорошо всасывается при приеме внутрь и парентеральном введении, быстро поступает в жидкости и клетки, создает высокую кон­ центрацию в казеозных массах, плевральной и асцитической жидкостях. Концентрация препарата в ликворе такая же, как в крови. В печени изо­ ниазид подвергается гидроксилированию (образуется изоникотиновая кислота) и ацетилированию. Изоникотиновая кислота в незначительном количестве конъюгирует с глицином или превращается в изоникотинилгидразон. Минорным метаболитом является N-метилизониазид. В тече­ ние суток 75-95% дозы изониазида экскретируется с мочой в виде метабо­ литов.

Известна гетерогенность человеческой популяции в отношении интен­ сивности ацетилирования изониазида. Концентрация препарата в крови людей с высокой скоростью ацетилирования составляет 30-50% от кон­ центрации у лиц с низкой скоростью этой реакции, период полуэлимина­ ции варьирует от 1 до 3-5 ч. Фенотип быстрого ацетилирования преобла­ дает среди эскимосов и японцев, медленного ацетилирования - среди ко­ ренного населения Скандинавии, Северной Африки, Кавказа, евреев. В США «быстрые ацетиляторы» составляют 50%, независимо от расовой группы. Высокая активность ацетилтрансферазы наследуется по аутосом- но-доминантному типу, поэтому «быстрые ацетиляторы» изониазида мо­ гут быть гетерозиготными и гомозиготными.

Клиренс изониазида при фенотипе быстрого ацетилирования снижа­ ется на фоне заболеваний печени, при фенотипе медленного ацетилирова­ ния - у людей, страдающих почечной недостаточностью.

Изониазид показан при всех формах туберкулеза. У 5,4% боль­ ных он вызывает побочные эффекты - кожную сыпь (2%), перифе­ рический неврит (2%), гипертермию (1,2%) и желтуху (0,6%). Возможны гематологические нарушения (агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия), шум в ушах, сухость во рту, диспепсические расстройства, артрит, васкулит вследствие обра­ зования противоядерных антител. Гиперчувствительность к изониазиду характеризуется развитием лихорадки, крапивницы, кореподобной сыпи, гепатита.

Если пациенты профилактически не принимают пиридоксин, возникает наиболее известный побочный эффект изониазида - пе­ риферический неврит. При назначении препарата в дозе 5 мг/кг частота неврита достигает 2%, при приеме в больших дозах - 1020% . Группу риска составляют «медленные ацетиляторы», боль­ ные сахарным диабетом и анемией. Патогенез неврита связывают с ингибированием пиридоксалькиназы гидразиновой структурой изониазида, при этом уменьшается преобразование пиридоксина в активную форму - пиридоксальфосфат. Для предупреждения не­ врита необходимо принимать пиридоксин в суточных дозах 10-20 мг/кг.

Другие неврологические осложнения при длительной терапии изониазидом - судороги, неврит и атрофия зрительного нерва, го­ ловокружение, атаксия, парестезия, ступор, токсическая энцефа­ лопатия. Изониазид может вызывать эйфорию, бред, галлюцина­ ции и утрату самоконтроля, временно нарушает память, тормозит гс-гидроксилирование дифенина, что сопровождается развитием нежелательного действия этого противоэпилептического средства у 27% больных.

Серьёзную проблему при лечении изониазидом представляет тяжелый гепатит с возможным летальным исходом. Опасность раз­ вития гепатита возрастает при хроническом алкоголизме, заболе­ ваниях печени, у «медленных ацетиляторов» и людей пожилого возраста. Раннюю диагностику гепатита проводят, определяя в крови активность аминотрансфераз 1 раз в месяц. При увеличе­ нии активности ферментов в 5 раз прием изониазида прекращают.

Р И Ф А М П И Ц И Н (РИФАМПИН) - полусинтетическое производ­ ное рифамицина В. Рифамицины представляют собой группу ансамицинов - м а к р о ц и к л и ч е с к и х антибиотиков, продуцируемых

Streptomyces mediterranei.

Рифампицин оказывает бактерицидное влияние на большинство грамположительных бактерий и многие грамотрицательные бак­ терии, включая кишечную, синегнойную палочки, клебсиеллы и виды протея. В концентрациях 3-12 нг/мл он подавляет золотис­ тый стафилококк, стрептококки, не продуцирующие коагулазу, менингококки и гемофильную палочку, слабо действует на легионеллы.

Наибольшее клиническое значение имеет противотуберкулез­ ный эффект рифампицина. В эксперименте in vitro препарат в кон­ центрациях 0,005-0,2 мкг/мл вызывает гибель микобактерии ту­ беркулеза, в концентрациях 0,25-1 мкг/мл - М. kansasii, в кон­ центрации 4 мкг/мл - М. scrofulaceum, М. intraceiiuiare и М. avium.

Естественная устойчивость к рифампицину характерна для М. fortuitum. Рифампицин влияет не только на быстро, но и на мед­ ленно размножающиеся и даже персистирующие микобактерии, повышает противотуберкулезную активность стрептомицина и изо­ ниазида.

Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу ми­ кобактерии и других микроорганизмов, образуя устойчивый ком­ плекс с Р-субъединицей данного фермента. При этом не происхо­ дит синтез матричной РНК, хотя уже начатое удлинение ее моле­ кулы может продолжаться. С рифампицином не взаимодействует фермент, локализованный в ядре эукариот. В больших концентра­ циях антибиотик блокирует митохондриальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, а также РНК-полимеразу и обратную транскриптазу вирусов.

К рифампицину устойчива каждая из 10 7-108 микобактерии ту­ беркулеза. Резистентные штаммы могут обладать сниженной ви­ рулентностью. При лечении менингита рифампицином на протя­ жении всего 2 дней появляются резистентные штаммы менинго­ кокка. Механизм резистентности - мутация гена, кодирующего структуру ДНК-зависимой РНК-полимеразы (см. табл. 9.4).

Рифампицин хорошо всасывается после приема внутрь, создавая мак­ симальную концентрацию в крови через 2-4 ч. ПАСК нарушает всасыва-

ние рифампицина, поэтому интервал между приемами этих средств дол­ жен составлять 8-12 ч. Рифампицин проникает в органы и жидкости (в том числе в ликвор), выводится с желчью и участвует в энтерогепатической циркуляции. В течение 6 ч происходит его деацетилирование. Мета­ болит полностью сохраняет антибактериальную активность, но менее спо­ собен к повторному всасыванию в кишечнике.

Период полуэлиминации рифампицина - 1,5-5 ч. При приеме антиби­ отика на протяжении 14 дней он сокращается на 40%. Это обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени с ускорением деацетилирования. Около 30% рифампицина выводится с мочой, 60-65% - с жел­ чью. При заболеваниях почек не требуется коррекция дозы препарата. Терапия рифампицином иногда сопровождается окрашиванием мочи, кала, слюны, слез и пота в оранжево-красный цвет.

Прием рифампицина в комбинации с изониазидом рассматривают как основной метод фармакотерапии туберкулеза. Рифампицин так­ же показан для профилактики менингита, вызываемого менингокок­ ком и гемофильной палочкой (взрослым больным - 600 мг 2 раза в сутки, детям - 10-20 мг/кг, курс - 2 дня), а также для лечения стафилококковых эндокардита и остеомиелита (в случаях устой­ чивости микроорганизмов к антибиотикам группы 0-лактамов или аллергических реакций на них). Рифампицин совместно с цефотаксимом или цефтриаксоном применяют при инфекциях централь­ ной нервной системы, вызванных штаммами пневмококка, кото­ рые резистентны к пенициллинам и цефалоспоринам.

Рифампицин обычно хорошо переносится и лишь у 4% боль­ ных туберкулезом вызывает тяжелые побочные реакции. Возмож­ но появление кожной сыпи (у 0,8%), гипертермии (у 0,5%), тош­ ноты, рвоты и диареи (у 1,5%), желтухи (у 16 из 500 000 пациен­ тов). При лечении редко возникает гепатит, но гепатотоксичность рифампицина возрастает при хронических заболеваниях печени, алкоголизме и у пожилых пациентов. Известны случаи нейротоксических осложнений в виде усталости, сонливости, головной боли, головокружения, мышечной слабости, нарушений концентрации внимания и координации движений.

Ежедневный прием рифампицина в дозе 1200 мг и больше со­ провождается у 20% больных развитием гриппоподобного синдро­ ма (эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, острый некроз почечных канальцев, шок). Симптомы гиперчувствительности к рифампицину - лихорадка, кожный зуд, крапивница, эозинофилия, язвы в полости рта, в ред­

ких случаях - гемолиз, протеинурия, гемоглобинурия, гематурия, почечная недостаточность. Рифампицин, нарушая синтез белка, снижает активность Т-лимфоцитов и тормозит кожную реакцию на введение туберкулина. Иммуиодепрессивное действие антибио­ тика не приводит к нежелательным последствиям для организма.

Потенциальная тератогенность рифампицина не установлена, но известно, что он хорошо проникает через плаценту, поэтому не рекомендуется для приема во время беременности.

Рифампицин как индуктор метаболизма ускоряет элиминацию фторотана, барбитуратов, метадона, анаприлина, метопролола, дигоксина, хинидина, верапамила, антикоагулянтов непрямого дей­ ствия, теофиллииа, глибенкламида и других производных сульфонилмочевины, кортикостероидов, противозачаточных средств, цик­ лоспорина, кетоконазола, флуконазола. Через 5-8 дней терапии р и ф а м п и ц и н о м эффективность перечисленных лекарственных средств снижается, оставаясь уменьшенной в течение 5-7 дней после отмены антибиотика.

Противотуберкулезные средства с р е д н е й эффективности (II группа)

ЭТАМБУТОЛ - водорастворимое, термостабильное производное этандиимина, ef-изомер. К нему чувствительны почти все штаммы микобактерий туберкулеза, М. kansasii и М. avium. Препарат по­ давляет микобактерий, резистентные к изониазиду и стрептоми­ цину. Резистентность к этамбутолу формируется медленно.

Этамбутол оказывает бактериостатическое влияние, нарушая деление микобактерий через 24 ч после поступления в их цитоп­ лазму. Предполагается, что препарат, снижая активность мембра-

При приеме внутрь всасывается 75-80% дозы этамбутола. Мак­ симальная концентрация в крови возникает спустя 2-4 ч. Препа­ рат накапливается в эритроцитах, легких, почках, слюне, посту­ пает в грудное молоко, плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, но при туберкулезном менингите в спинномозговую жидкость поступает 10-50% дозы. В первые сут­ ки 75% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 15% - в

виде альдегида и дикарбоновой кислоты (клубочковая фильтра­ ция и канальцевая секреция).

Этамбутол применяют для комбинированной химиотерапии ту­ беркулеза. В связи с низкой токсичностью он заменил ПАСК в комплексе противотуберкулезных средств. В дозе 15 мг/кг этам­ бутол вызывает побочные эффекты только у 2% больных туберку­ лезом - нарушения зрения (у 0,8%), кожную сыпь (у 0,5%), ги­ пертермию (у 0,3%), диспепсические расстройства, боль в суста­ вах и животе, головную боль, головокружение, дезориентацию, галлюцинации, периферический неврит, лейкопению. У 50% боль­ ных этамбутол повышает в крови концентрацию уратов, уменьшая почечную экскрецию мочевой кислоты.

Наиболее опасное побочное действие этамбутола - обратимое снижение остроты зрения и неспособность различать красный и зеленый цвета. Перед назначением этамбутола и периодически во время лечения необходимы консультации офтальмолога.

Антибиотик группы аминогликозидов СТРЕПТОМИЦИН был рассмотрен в гл. 4. В концентрации 10 мкг/мл in vitro он оказыва­ ет бактерицидное влияние на микобактерии туберкулеза и М. kansasii. В целом организме при терапии стрептомицином мико­ бактерии могут сохраняться в очагах абсцесса и лимфатических

стрептомицином на протяжении 4 мес резистентность приобретает 80% штаммов. Для их подавления необходимо повышать концен­ трацию препарата до 1000 мкг/мл. В настоящее время фтизиатры стали реже включать стрептомицин в комплексное лекарственное лечение туберкулеза.

П И Р А З И Н А М И Д - синтетический пиразиновый аналог никотинамида. При исследовании in vitro оказывает в концентрации 12,5 мкг/мл бактерицидное действие на медленно размножающие­ ся микобактерии туберкулеза, включая бациллы, фагоцитирован­ ные макрофагами. Препарат эффективен только при кислых зна­ чениях рН среды.

Пиразинамид почти полностью всасывается из кишечника и быстро проникает в органы и биологические жидкости, включая ликвор. Подвергается гидролизу пиразииамидазой с образованием пираздноевой. кислоты, которая затем окисляется в 5,о«сиццрд-

зиноевую кислоту. Эти метаболиты выводятся почками с помо­ щью клубочковой фильтрации. Возможно, пиразиноевая кислота является активным метаболитом пиразинамида, нарушающим фун­ кцию никотинамидадениндинуклеотида (НАД) у микобактерии.

Пиразинамид включают как основной препарат в комплексную

острого некроза печени. Перед началом терапии и в ее процессе контролируют функции печени. У большинства больных пирази­ намид вызывает гиперурикемию с обострением подагры. Другие побочные эффекты - боль в суставах, снижение аппетита, тошно­ та, рвота, гипертермия, дизурические расстройства, интерстициальный нефрит.

ЭТИОНАМИД - а-этйлпроизводное тиоизоникотиновой кисло­ ты. Подавляет деление микобактерии туберкулеза в концентраци­ ях 0,6-2,5 мкг/мл, нарушая синтез белка. Стимулирует фагоцитоз в очагах туберкулезного воспаления. Резистентность бацилл к этионамиду формируется быстро.

Этионамид характеризуется высокой биодоступностью при при­ еме внутрь, хотя в дозах выше 500 мг не переносится половиной больных из-за серьезных гастроинтестинальных проблем. Легко проникает в среды организма, в том числе в центральную нервную систему. Превращается в печени в неактивные метаболиты, нару­ шает ацетилирование изониазида. Выводится почками ( 1 % - в не­ измененном виде).

Этионамид назначают как альтернативное средство в комплек­ сной фармакотерапии туберкулеза. Он может вызывать металли­ ческий вкус, анорексию, тошноту, рвоту, диарею, токсический гепатит (у 5% пациентов). У 3% больных, получавших этионамид, возникают ортостатическая артериальная гипотензия, головокру­ жение, астения, еще реже наблюдаются судороги, тремор, пери­ ферическая нейропатия, расстройства зрения и обоняния, парес­ тезия, гинекомастия, импотенция, маточное кровотечение, алопе­ ция . Аллергия на этионамид проявляется кожной сыпью и стома­ титом.

микроорганизма в 1955 г., впоследствии получен его синтетичес­ кий аналог. Разрушается в нейтральной и кислой средах.

Циклосерин подавляет микобактерий туберкулеза in vitro в концентрации 5-20 мкг/мл, также оказывает бактерицидное дей­ ствие на кишечную палочку, золотистый стафилококк, нокардии и хламидии. Механизм антибактериального эффекта циклосерина обусловлен его структурным сходством с TJ-аланином. Препарат подобно антибиотикам группы р-лактамов нарушает синтез кле­ точной стенки микроорганизмов (см. гл. 2).

Биодоступность циклосерина при приеме внутрь - 70-90%. Он проникает во все ткани и биологические жидкости, включая ликвор. Небольшое количество молекул подвергается метаболизму в печени. В течение 12 ч 50% дозы выводится почками в неизменен­ ном виде, из них 65% реабсорбируется.

Циклосерин назначают для терапии рецидивов туберкулеза, если микобактерий резистентны к основным препаратам. В первые 2 нед лечения возможно появление сонливости, головной боли, ги­ перрефлексии, тремора, дизартрии, кат атонии, параноидных или депрессивных реакций с суицидальными попытками, нарушений зрения, парезов, тонико-клонических судорог и абсансов. Судо­ рожное влияние циклосерина потенцирует этиловый алкоголь.

П р о т и в о т у б е р к у л е з н ые средства с у м е р е н н о й эффективностью (III группа)

НАТРИЯ ЯАРА-АМИНОСАЛИЦИЛАТ (ПАСК) является бактериостатическим противотуберкулезным средством. Он избиратель­ но тормозит размножение микобактерий туберкулеза in vitro в концентрации 1 мкг/мл, не влияя на атипичные микобактерий. Резистентность бацилл к ПАСК развивается медленнее, чем к стреп­ томицину.

ПАСК как структурный аналог гсара-аминобензойной кислоты (ПАБК) нарушает синтез фолиевой кислоты у микобактерий. Та­ кой же механизм действия характерен для сульфаниламидов (см. рис. 1.8). Однако сульфаниламиды не подавляют микобактерий ту­ беркулеза, а ПАСК не эффективен против микроорганизмов, чув­ ствительных к сульфаниламидам. Это свидетельствует о том, что ферменты, участвующие в синтезе фолиевой кислоты, тонко раз­ личают антиметаболиты ПАБК.

ПАСК быстро всасывается из кишечника, накапливается в плев­ ральном экссудате и казеозных массах. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости низкая вследствие его быстрого удале­ ния в кровь активным транспортом. 80% дозы выводится почка­ ми, из них 50% - в виде ацетилированного метаболита. Экскреция резко уменьшается при почечной недостаточности, поэтому ПАСК противопоказан при заболеваниях почек. Пробенецид задержива­ ет экскрецию ПАСК.

В комплексной фармакотерапии туберкулеза ПАСК рассматри­ вают как средство второго ряда. Частота его побочных эффектов достигает 10-30%. Препарат вызывает анорексию, тошноту, рво­ ту, боль в эпигастральной области, диарею и другие симптомы аб­ доминального дистресса, а также лейкопению, агранулоцитоз, эозинофилию, лимфоцитоз, атипичный мононуклеоз, тромбоцитопению и гемолитическую анемию. У 5-10% больных наблюдается гиперчувствительность к ПАСК (гипертермия, боль в суставах и горле, кожная сыпь).

Антибиотики-аминогликозиды, флоримицин и капреомицин применяют в случаях множественной резистентности микобакте­ рий туберкулеза и при заболеваниях, вызванных атипичными микобактериями. Они пригодны только для парентерального введе­ ния, обладают бактерицидным влиянием, сходной фармакокинетикой, потенциальными отоксичностью и нефротоксичностью. Препараты не сочетают между собой и со стрептомицином.

Аминогликозиды КАНАМИЦИН и АМИКАЦИН эффективны против микобактерий туберкулеза в концентрации 10 мкг/мл . Представляет опасность их выраженное побочное действие - ототоксичность, вестибулотоксичность, нервно-мышечный паралич, агранулоцитоз, угнетение дыхания, анафилактические реакции.

КАПРЕОМИЦИН представляет собой продукт жизнедеятель­ ности Streptomyces capreolus, циклический пептид, состоящий из А активных компонентов - капреомицинов IA, IB, ПА и ИВ. Этот антибиотик может вызывать потерю слуха, головокружение, ги­ пертермию, эозинофилию, лейкоцитоз или лейкопению, кожную ( M i l l . , обратимую протеинурию, цилиндрурию и уремию.

Сподения о противотуберкулезных средствах приведены в табл. <>.Г).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ КОМПЛЕКСОМ MYCOBACTERIUM AVIUM

Комплекс Mycobacterium avium вызывает инфекции у 15-40% боль­ ных СПИДом с количеством CD4+ Г-лимфоцитов меньше 100 в 1 мм3 (по­ являются резкая слабость, лихорадка, потливость ночью, анемия). При нормальном иммунном статусе заражение М. avium сопровождается па­ тологией легких с изнурительным кашлем.

РИФАБУТИН (МИКОБУТИН) является производным рифамицина S. Подобно рифампицину он ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Оказывает губительное действие на М. avium in vitro в концентрациях 0,25-1 мкг/мл, на микобактерии туберкулеза - в концент­ рации < 0,125 мкг/мл. Из 225 штаммов, резистентных к действию рифампицина в концентрации 10 мкг/мл, 80% сохраняет чувствительность к влиянию рифабутина в концентрации 1 мкг/мл.

После приема внутрь максимальный уровень рифабутина в крови дос­ тигается через 2-3 ч. Препарат отличается высокой липофильностью, по­ этому его содержание в тканях в 5-10 раз выше, чем в крови. Выводится с мочой и желчью. Элиминация двухфазная, среднее значение периода полуэлиминации - 45 ч (от 16 до 96 ч).

В дозе 300 мг в сутки рифабутин вдвое снижает частоту инфекции, вызванной комплексом М. avium у больных СПИДом. Он хорошо перено­ сится, хотя на фоне терапии могут возникать кожная сыпь (у 4% боль­ ных), диспепсия (у 3%) и лейкопения (у 2%). При приеме препарата в суточной дозе 450 мг совместно с кларитромицином или флуконазолом появляется опасность увеита и артралгии. Рифабутин снижает остроту зрения и вызывает боль в глазах, окрашивает кожу, мочу, фекалии, слю­ ну, слезы и контактные линзы в оранжевый цвет. Изредка при лечении наблюдаются тромбоцитопения, гемолиз, гриппоподобный синдром, мио­ зит, боль в груди, гепатит. Рифабутин как индуктор метаболизма ускоря­ ет элиминацию дифенина, анаприлина, дигитоксина, хинидина, варфарина, производных сульфонилмочевины, преднизолона, зидовудина, кетоконазола. Информация о других средствах, которые применяются при инфекции, вызванной комплексом М. avium, представлена в табл. 9.6.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕПРЫ

Лепра (проказа; греч. lepros - чешуйчатый) - хроническое инфекцион­ ное заболевание, вызываемое микобактерией лепры. Характеризуется медленно прогрессирующими поражениями кожи, периферической не­ рвной системы и глаз. Различают 5 клинических форм лепры. На одном полюсе находится туберкулоидная лепра. Ее проявления - эрозия эпидер­ миса и туберкулоидные гранулемы (лепромы) с полностью разрушенны­ ми нервными волокнами. Такие лепромы состоят из эпителиодных, лимфоидных клеток и гигантских клеток Лангханса, не содержат бацилл. У больных сохраняется нормальный клеточный иммунитет. Лепроминовый тест положительный (кожная аллергическая реакция на введение лепромина - убитой нагреванием ткани лепромы, содержащей микобактерий лепры). Клиническое течение медленное, сопровождается длительными ремиссиями.

На другом конце спектра - лепроматозная лепра. При этой форме по­ являются типичные лепромы, образованные вакуолизированными гисти­ оцитами Вирхова и обогащенные бациллами лепры. Клеточный иммуни­ тет резко снижен, инъекция лепромина не вызывает кожную реакцию. Заболевание протекает тяжело: возникают деструкция крупных нервных стволов с потерей чувствительности, атрофия кожи и скелетных мышц, резорбция костей с последующей самопроизвольной ампутацией конечно­ стей.

В настоящее время больные лепрой могут лечиться в клинике или дома без изоляции от общества. Адекватная терапия приводит в течение нескольких месяцев к исчезновению язвенных поражений кожи и слизи­ стых оболочек. Медленнее рассасываются лепромы. Наиболее сложно из­ лечивать поражение глаз. Для эрадикации микобактерий лепры могут понадобиться годы.

Эффективная терапия лепры предполагает назначение комплекса пре­ паратов. Это уменьшает вероятность появления резистентных форм ми­ кобактерий и сокращает сроки лечения. При лепроматозной лепре с боль­ шим количеством бацилл принимают внутрь дапсон (100 мг в сутки) + клофазимин (100 мг в сутки) + рифампицин (600 мг 1 раз в месяц). Курс лечения - не менее 2 лет. При туберкулоидной форме лепры на протяже­ нии 6 мес применяют по аналогичной схеме дапсон + рифампицин. В случаях рецидива лечение повторяют.

Сульфоны

К классу сульфонов относят производные 4,4'-диаминодифенилсуль- фона. Вначале они привлекли к себе внимание как аналоги сульфанила­ мидов. В 1940-е годы было замечено, что сульфоны оказывают лечебное действие при экспериментальной инфекции, вызванной микобактериями

туберкулеза и лепры. Основные представители сульфонов - ДАПСОН и СУЛЬФОКСОН НАТРИЯ. В концентрациях 1-10 нг/мл эти препараты оказывают бактериостатическое действие на возбудителя лепры, нарушая подобно сульфаниламидам синтез фолиевой кислоты из ПАБК. В зависи­ мости от географического региона первичная резистентность к лечению сульфонами встречается у 2,5-40% пациентов.

Дапсон быстро и полностью всасывается из кишечника. Пик его кон­ центрации в крови достигается через 2-8 ч, связь с белками крови - 70% . Препарат ацетилируется в печени. Скорость этой реакции генетически детерминирована. В течение суток 70-80% дозы дапсона выводится с мо­ чой в виде MoHo-N-глюкуронида, MOHo-N-сульфамата и большого количе­ ства неидентифицированных метаболитов. Пробенецид затрудняет экск­ рецию метаболитов дапсона и в меньшей степени - неизмененного веще­ ства. Сульфоксон отличается низкой биодоступностью.

Сульфоны равномерно распределяются в водной среде организма, про­ никают во все ткани, накапливаясь в печени, почках, коже и скелетных мышцах. Через 3 нед после прекращения терапии в этих органах опреде­ ляются следы препаратов. Для сульфонов характерен длительный период полуэлиминации (20-30 ч), так как они интенсивно участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Дапсон назначают внутрь по 100 мг в сутки. Сульфоксон натрия в суточной дозе 330 мг показан пациентам, которые плохо переносят дап­ сон из-за диспепсических расстройств.

Побочные эффекты сульфонов - гемолиз, метгемоглобинемия, образо­ вание телец Гейнца. Группу риска составляют пациенты с генетическими дефектами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и НАДФ»Н-зависимой метгемоглобинредуктазы. Сульфоны могут также вызывать анорексию, тошно­ ту, рвоту, головную боль, бессонницу, парестезию, обратимую перифери­ ческую нейропатию (дегенерация аксонов), ухудшают зрение. Иногда на фоне терапии возникают гипертермия, психоз, гематурия, кожный зуд, высыпания на коже, синдром типа инфекционного мононуклеоза. У 0,2% больных спустя 5-6 нед после начала лечения развивается «сульфоновый синдром» - гипертермия, слабость, эксфолиативный дерматит, некроз пе­ чени с желтухой, лимфаденопатия, метгемоглобинемия и анемия. При лечении сульфонами лепроматозной лепры может появляться узелковая лепрозная эритема, обусловленная массивным бактериолизом. Эту реак­ цию на препараты сложно отличить от манифестации основной болезни.

Для терапии лепры используют также талидомид (внутрь 100-300 мг в сутки) и этионамид (внутрь 250-375 мг в сутки).

Глава 10 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковые средства подавляют патогенные и условнопатогенные грибы и применяются для лечения микозов (греч. mycos - гриб). Большие трудности возникают при терапии опасных и тя­ жело протекающих инфекций - системного аспергиллеза, криптококкового менингита, диссеминированного гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза. Условно-патогенные грибы (Candida albicans и дру­ гие виды) вызывают тяжелые поражения на фоне иммунодефицитных состояний, при инвазивных, хирургических, инструмен­ тальных вмешательствах, обследовании и протезировании больных. При выборе препаратов основное значение имеют их противогриб­ ковый спектр (табл. 10.1), механизм действия (рис. 10.1), фармакокинетика и токсичность. Различают средства для терапии сис­ темных (глубоких) микозов и дерматомикозов (эпидермомикозов).