Антибиотики — Венгеровский

вания малярией здоровых людей в период их пребывания в энде­

губительное действие на латентную параэритроцитарную стадию развития Plasmodium vivax и P. ovale. Окончательную химиопрофилактику проводят людям, которые уезжают из эндемичного рай­ она. Для радикальной терапии гистошизотропные средства назна­ чают в межприступный период или во время острого приступа малярии совместно с гематошизотропными средствами. Препара­ том выбора является примахин.

Гематошизотропные средства для лечения малярии унич­ тожают эритроцитарные трофозоиты и шизонты плазмодия маля­ рии. При приеме этих препаратов наступает клиническое излече­ ние малярии, так как прерывается цикл шизогонии в эритроци­ тах. Длительная терапия сопровождается полным удалением па­ разитов из крови. Гематошизотропным эффектом обладают все противомалярийные средства, за исключением примахина. Быст­ рое химиотерапевтическое действие характерно для классических препаратов - хинина, хлорохина и их производных - мефлохина, галофантрина, а также для антиоксидантов с противомалярийным влиянием (артемизин). Медленное действие на эритроцитарные шизонты оказывают антибиотики (тетрациклин, доксициклин) и средства, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты (хлоридин, хлорогуанид, сульфаниламиды, сульфоны). Их комбинируют с

гамонты плазмодия в эритроцитах. Хлоридин и хлорогуанид ока­ зывают гамонтостатическое влияние. Примахин является гамонгоцидным средством. Гамонтостатический эффект проявляется по­ вреждением половых клеток в эритроцитах больных с последую­ щим нарушением спорогонии в организме москитов. Под влияни­ ем гамонтоцидных средств половые клетки плазмодия погибают в крови человека. Препараты применяют для предупреждения рас­ пространения малярии в эндемичных очагах.

Не известны противомалярийные средства, способные прекра­ щать спорогонию в теле москитов.

Противомалярийные средства избирательно нарушают метабо­ лические процессы у плазмодия малярии - обезвреживание тема (хлорохин, мефлохин, галофантрин, хинин), синтез фолиевой кис­ лоты из гсара-аминобензойной кислоты (сульфаниламиды и суль­ фоны), восстановление фолата в активный тетрагидрофолат (хло­ ридин, хлорогуанид), синтез белка (тетрациклиновые антибиоти­ ки).

Методы химиопрофилактики и фармакотерапии малярии у лю­ дей, не обладающих иммунитетом к этому заболеванию, представ­ лены в табл. 13.1 и 13.2.

Таблица 13.1

Химиопрофилактика малярии

Химиопрофилактика инфекции, вызванной чувствительными к хлорохину штаммами P. falciparum, P. vivax, P. malariae и P. ovale

Хлорохина фосфат назначают внутрь 1 раз в неделю: взрос­

лым - в дозе 500 мг, детям - в дозе 8,3 мг/кг за 1 нед до поездки в эндемичный район, во время проживания и в течение 4 нед после возвращения домой. Примахина фосфат, подавляющий латентные параэритроцитарные формы P. vivax и P. ovale, показан

цля окончательной химиопрофилактики людям, которые покидают эндемичный район. Его назначают взрослым в дозе 26,3 мг, цетям в дозе 0,53 мг/кг на протяжении последних двух недель приема хлорохина фосфата. По альтернативной схеме взрослым рекомендуется прием 500 мг хлорохина фосфата совместно с 78,9 мг примахина фосфата 1 раз в неделю на протяжении 8 нед, начиная со дня выезда из эндемичного района.

Химиопрофилактика инфекции, вызванной штаммами Р.

falciparum, резистентными к хлорохину и другим лекар­

ственным средствам (выбор режима профилактики зависит от

резистентности плазмодия в конкретной географической зоне)

Преимущественный режим:

Мефлохина гидрохлорид (лариам) назначают внутрь 1 раз в

неделю: взрослым и детям с массой тела больше 45 кг - в дозе 250 мг (1 таблетка) за 1 нед до поездки в эндемичный район, во время проживания и в течение 4 нед после возвращения домой. Детям с массой тела 15-19 кг рекомендуется прием мефлохина в дозе 62,5 мг (0,25 таблетки), детям с массой тела 20-30 кг - в дозе 125 мг, детям с массой тела 31-45 кг - в дозе 187,5 мг. Мефлохин противопоказан при беременности, детям с массой тела меньше 15 кг, на фоне судорожных заболеваний, тяжелых

Продолжение табл. 13.1

психических расстройств, в случае непереносимости производных хинолина.

Другие режимы:

Хлорохина фосфат по рассмотренной выше схеме с дополни­ тельным приемом внутрь хлоридина/сульфадоксина (таблетки

фансидар, содержащие 25 мг хлоридина и 500 мг сульфадоксина). Хлоридин/сульфадоксин показан для однократного самолечения перед предполагаемым приступом лихорадки, если недоступна медицинская помощь. Дозы хлоридина/сульфадоксина: взрослым и детям с массой тела больше 45 кг - 3 таблетки, детям массой тела 5-10 кг - 0,5 таблетки, детям с массой тела 11-20 кг - 1 таблетка, детям массой тела 21-30 кг - 1,5 таблетки, детям с массой тела 31-45 кг - 2 таблетки. Хлоридин/сульфадоксин противопоказан младенцам моложе 2 мес, в последнем триместре беременности, при непереносимости сульфаниламидов. Режим назначения неэффективен в регионах, где плазмодии малярии устойчивы как к хлорохину, так и к комбинации хлоридин/сульфа­ доксин (Таиланд, Африка).

Доксициклин (вибрамицин, доксилан, юнидокс солютаб) прини­

мают внутрь 1 раз в сутки: взрослые - в дозе 100 мг, дети старше 8 лет - в дозе 2 мг/кг (с постепенным увеличением до 100 мг) за 2 дня до поездки в эндемичный район, во время проживания и в течение 4 нед после возвращения домой. Прием доксициклина

должен быть ограничен 4 мес. Доксициклин противопоказан при непереносимости антибиотиков тетрациклинового ряда, беремен­ ности, детям моложе 8 лет.

Хлорогуанида гидрохлорид (прогуанил, бигумаль, палудрин)

совместно с хлорохина фосфатом. Хлорогуанид назначают в

дозах 100-200 мг перед поездкой в эндемичный район, во время проживания и в течение 4 нед после возвращения домой. Хлорохин применяют по обычной схеме.

Таблица 13.2

Химиотерапия малярии

Лечение инфекции, вызванной P. vivax, P. malariae, P. ovale и чувствительными к хлорохину штаммами P. falciparum

Хлорохина фосфат назначают внутрь в таблетках по 250 и

500 мг (150 и 300 мг основания соответственно). Взрослые и дети принимают 16,7 мг/кг (10 мг/кг основания), затем по

8.3 мг/кг (5 мг/кг основания) через 6, 12, 24 и 36 ч до суммарной дозы

50 мг/кг (30 мг/кг основания). При малярии, вызванной P. vivax и P. ovale, необходим повторный прием в дозе 8,3 мг/кг на 7-й и

14-й дни (в России принята следующая схема лечения хлорохина фосфатом: в 1-й день - 1 г, затем спустя 6-8 ч - еще 500 мг, во 2-й и 3-й дни - по 500 мг 1 раз в сутки).

При тяжелом течении малярии или невозможности приема хлорохина фосфата внутрь прибегают к парентеральному введе­ нию хлорохина гидрохлорида. Хлорохина гидрохлорид выпускают

в растворе, содержащем 50 мг/мл соли (40 мг/кг основания). Препарат вливают в вену со скоростью 1 мг/кгч (0,83 мг/кг ч основания) или вводят повторно под кожу или в мышцы по

4.4 мг/кг (3,5 мг/кг основания) до суммарной дозы 31,2 мг/кг (25 мг/кг основания).

Профилактика рецидивов:

Для уничтожения латентных параэритроцитарных форм P. vivax и P. ovale к терапии хлорохином добавляют примахина фосфат в

таблетках, содержащих 13,2 или 26,3 мг соли (7,5 или 15 мг основания соответственно). Лечение примахина фосфатом в дозе 26,3 мг начинают с 4-го дня после приступа лихорадки, продол­ жая его на протяжении 14 дней. Дети получают 0,53 мг/кг прима­ хина фосфата (0,3 мг/кг основания) по аналогичной схеме.

Лечение инфекции, вызванной штаммами P. falciparum,

резистентными к хлорохину и другим лекарственным сред­

ствам (протекает наиболее тяжело и требует химиотерапии до

постановки паразитологического диагноза).

Преимущественный режим:

Взрослым и детям вливают в вену хинидина глюконат, начиная

с ударной дозы 10 мг/кг в 300 мл физиологического раствора натрия хлорида. Длительность инфузии - 1-2 ч, максимальная доза - 600 мг. Затем хинидина глюконат вводят в вену капельно с постоянной скоростью 0,02 мг/кг-мин до того, как станет возмож­ ным прием хинина сульфата внутрь. Необходимо мониторное

Продолжение табл. 13.2

наблюдение за артериальным давлением и ЭКГ (опасность артериальной гипотензии, расширения комплекса QRS и удлине­

ния интервала Q-T). Периодически измеряют уровень глюкозы в крови (опасность гипогликемии). При развитии тяжелых осложне­ ний введение хинидина глюконата прекращают. Длительность лечения - 3-7 дней.

Хинина сульфат назначают внутрь взрослым - в дозе 650 мг 3

раза в сутки, детям - в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 3-7 дней.

Вспомогательная терапия:

Наряду с хинином принимают внутрь другие препараты (в зависимости от географических ареалов и резистентности плазмодия малярии).

Тетрациклин назначают взрослым в дозе 250 мг, детям старше

8 лет - в дозе 5 мг/кг каждые 6 ч в течение 7 дней (противопока­ зан при беременности и детям до 8 лет).

Хлоридин/сульфадоксин (фансидар) принимают однократно:

взрослые - 3 таблетки, дозы для детей указаны в табл. 13.1. Хлоридин в дозе 25 мг 2 раза в сутки на протяжении 2 дней в

комбинации с сульфадиазином в дозе 500 мг 4 раза в сутки в

течение 5 дней.

Доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Другие режимы:

Мефлохина гидрохлорид (лариам) принимают внутрь в дозе

15 мг/кг однократно (максимальная доза - 1000-1250 мг). Повтор­ ный прием допустим только в случае рвоты в течение первого часа после лечения. Имеется опасность нейропсихических ослож­ нений.

Галофантрин (галфан) назначают взрослым в дозе 500 мг,

детям - в дозе 8 мг/кг 3 раза через 6 ч. Курс терапии повторяют спустя 7 дней.

ГЕМАТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Хл о р о х ин

ХЛ О Р О Х ИН (ДЕЛАГИЛ, РЕЗОХИН, ХИНГАМИН) - предста­ витель многочисленной группы производных 4-аминохинолина. Создан в США в годы Второй мировой войны в ходе выполнения широкой научной программы по разработке противомалярийных средств. После того как американский хлорохин завоевал попу­ лярность, стало известно, что такое же соединение (резохин) было синтезировано и изучено в Германии десятилетием ранее, в 1934 г.

Хлорохин образует d-, I- и dZ-изомеры. Они оказывают при­ мерно одинаковое противомалярийное действие, но d-изомер от­ личается меньшей токсичностью.

ГИДРОКСИХЛОРОХИН (ПЛАКВЕНИЛ) - производное хлоро­ хина, имеющее р-гидроксил в одном из N-этильных радикалов. Он подавляет P. falciparum в такой же степени, как хлорохин. При­ меняется также при нетяжелом течении ревматоидного артрита, системной красной волчанки и склеродермии.

Хлорохин оказывает гематошизотропное влияние на P. vivax, P. ovale, P. malariae и чувствительные штаммы P. falciparum. По­ давляет половые клетки первых трех видов плазмодия, не дей­ ствует на гамонты P. falciparum.

Хлорохин и другие производные хинолина как слабые основа­ ния накапливаются в пищеварительных вакуолях малярийного плазмодия. Эти вакуоли заполнены жидкостью с кислым значени­ ем рН. Хлорохин быстро вызывает гистологические нарушения в эритроцитарных шизонтах, спирты с ариламиногруппой (мефло­ хин, галофантрин, хинин) обладают более медленным эффектом.

Как известно, при поступлении гемоглобина в кислую среду пищеварительных вакуолей освобождается гем (феррипротопорфирин IX) - токсический продукт, повреждающий мембраны парази­ тов. Гем обезвреживается полимеризацией в нерастворимый маля­ рийный пигмент - гемазоин. Эту реакцию катализирует специфи­ ческая полимераза малярийного плазмодия. Хлорохин, мефлохин, галофантрин и хинин, ингибируя полимеразу, вызывают накопле­ ние токсического гема.

Предполагается также, что хлорохин вмешивается в синтез РНК и ДНК малярийного плазмодия, снижает активность протеазы гемоглобина и других ферментов за счет прямого связывания с их

активными центрами или сдвига рН жидкости пищеварительных вакуолей в щелочную сторону.

Чувствительные к хлорохину штаммы P. falciparum поглоща­ ют этот препарат намного интенсивнее, чем резистентные штам­ мы. Транспорт хлорохина в клетки малярийного плазмодия ката­ лизирует фермент группы пермеаз. Выведение хлорохина проис­ ходит с помощью системы АТФ-зависимого транспорта. Мутация гена, кодирующего синтез пермеазы, и экспрессия генов, ответ­ ственных за синтез энергозависимого транспортера, создают рези­ стентность к противомалярийным средствам - производным хииолина. Блокаторы кальциевых каналов, замедляя удаление хлоро­ хина, превращают резистентные штаммы в чувствительные.

Хлорохин хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро поступает в кровь при введении под кожу и в мышцы. Медленно распре­ деляется в организме. Очевидный объем распределения очень большой (100-1000 л/кг) из-за поступления хлорохина во многие органы и ткани - печень, селезенку, почки, легкие, клетки, содержащие меланин. Мень­ шая концентрация хлорохина определяется в головном и спинном мозге. Связь с белками крови - 50%. Основной метаболит - монодеэтилхлорохин. Он обладает противомалярийной активностью и создает концентра­ цию в крови, равную 20-35% от концентрации хлорохина. Почечный кли­ ренс хлорохина составляет половину от общего клиренса. Почечная экск­ реция неизмененного хлорохина и деэтилированного метаболита возрас­ тает при кислой реакции мочи. Период полуэлиминации колеблется от нескольких дней до нескольких недель. Следы хлорохина определяются в моче в течение года после проведения курса химиотерапии.

При назначении хлорохина необходимо помнить, что он широко рас­ пределяется в организме. Препарат принимают внутрь в ударной дозе, вливают в вену медленно или вводят дробно под кожу или в мышцы, чтобы в центральной камере не создавалась токсическая концентрация.

Хлорохин - самое известное и широко применяемое противома­ лярийное средство, хотя в последние годы его использование со­ кратилось вследствие распространения резистентных штаммов Р. falciparum. Резистентные к хлорохину штаммы P. vivax появи­ лись в Океании.

Хлорохин как препарат с высокой гематошизотропной актив­ ностью назначают для химиопрофилактики и лечения малярии. У большинства больных после приема хлорохина лихорадка прохо­ дит через 24-48 ч, плазмодии исчезают из эритроцитов спустя 48-72 ч. При инвазии P. vivax и P. ovale после окончания терапии

хлорохином возможен рецидив, но он наступает позже, чем у не­ леченых больных. Рациональна комбинация хлорохина с гистошизотропным средством примахином. При малярийной коме и неукротимой рвоте хлорохин вводят парентерально.

Хлорохин при приеме внутрь в терапевтической дозе оценива­ ют как малотоксичное средство. Побочные эффекты возникают при его быстром парентеральном введении. Развиваются дезориента­ ция, психоз, судороги, артериальная гипотензия, нарушения на ЭКГ, ослабляется сократительная функция миокарда до остановки сердца. Дозы для парентерального введения, превышающие 5 г, являются летальными. Для неотложной терапии отравления хло­ рохином проводят искусственную вентиляцию легких, перитонеальный диализ, форсированный диурез с подкислением мочи, про­ мывают желудок подкисленными растворами, назначают адрена­ лин, добутамин, сибазон (диазепам).

При приеме внутрь хлорохин иногда вызывает преходящую сла­ бую головную боль, диспепсию, крапивницу, кожный зуд (чаще у больных негроидной расы), расстройства зрения. Длительная те­ рапия может осложняться сильной головной болью, помутнением роговицы, диплопией, поседением волос, расширением комплекса QRS и удлинением интервала Q-T на ЭКГ.

При ревматоидном артрите, системной красной волчанке и скле­ родермии хлорохин и гидроксихлорохин в дозах, превышающих 200 мг в сутки, могут вызывать миопатию, кардиомиопатию, пе­ риферическую нейропатию, необратимую потерю слуха и ретино­ патию. Поражение сетчатки обусловлено накоплением хлорохина в пигментных клетках. При наследственном дефекте глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы в эритроцитах возникает опасность массив­ ного гемолиза.

Хлорохин противопоказан или применяется с осторожностью при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта, почек, крови, сердечно-сосудистой и неврологической патологии. У боль­ ных порфиринурией и псориазом прием хлорохина ухудшает тече­ ние поражений кожи. Не рациональна комбинация с бутадионом и препаратами золота из-за опасности дерматита. Лечение хлорохи­ ном запрещено при заболеваниях глаз, беременности, гиперчув­ ствительности. Пациенты должны проходить обследование у оф­ тальмолога и невропатолога каждые 3-6 мес.

МЕФЛОХИН

Производное 4-хинолинметанола МЕФЛОХИН (ЛАРИАМ) создан в США в процессе выполнения Глобальной программы по ликвидации ма­ лярии (1963 г.).

Мефлохин представляет собой рацемическую смесь четырех оптичес­ ких изомеров, обладающих примерно одинаковой противомалярийной активностью. Эффективно подавляет зрелые трофозоиты и шизонты в эрит­ роцитах. Уничтожает в крови все виды малярийного плазмодия, включая резистентные к другим противомалярийным средствам штаммы Р. falciparum.

Ориентация гидроксилов и аминогрупп позволяет мефлохину устанав­ ливать водородные связи с биомакромолекулами плазмодия. Этот препа­ рат аналогично хлорохину нарушает обезвреживание гема, что сопровож­ дается набуханием пищеварительных вакуолей и гибелью малярийного плазмодия, а также образует комплекс с гемом, разрушающий мембраны. Резистентность к мефлохину P. falciparum обусловлена экспрессией ге­ нов, кодирующих множественную лекарственную устойчивость. Возрас­ тает интенсивность АТФ-зависимого удаления мефлохина из клеток плаз­ модия.

Мефлохин принимают только внутрь. При парентеральном введении он вызывает сильное местное раздражение. Препарат хорошо всасывается из кишечника, пища увеличивает его биодоступность на 40%. Мефлохин подвергается энтерогастральной и энтерогепатической циркуляции. Пик концентрации в крови достигается через 17 ч после приема. Связь с бел­ ками - 98%. Мефлохин проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени преобразуется в неактивный метаболит - 4-карбоновую кислоту. Выводится с желчью, в моче определяются следы мефлохина. Период по­ луэлиминации - около 20 дней. Мефлохин сохраняется в крови в течение месяца после последнего приема.

Мефлохин показан для химиопрофилактики и лечения малярии, выз­ ванной штаммами P. falciparum, резистентными к хлорохину и другим противомалярийным средствам. С профилактической целью прием меф­ лохина рекомендуют неиммунным путешественникам, кратковременно посещающим эндемичные по малярии районы. Препарат не назначают постоянным жителям, чтобы избежать селекции резистентных штаммов плазмодия. При развитии резистентности к мефлохину его дозу увеличи­ вают, что может сопровождаться усилением побочных эффектов. Если в течение первого часа после приема мефлохина была рвота, лечение повто­ ряют в полной дозе.

Мефлохин удовлетворительно переносится при приеме в однократной дозе 1500 мг или в дозе 500 мг 1 раз в неделю. Иногда он вызывает тош­ ноту, рвоту, боль в животе, диарею. Эти побочные эффекты прекращают­ ся после окончания терапии. Их трудно дифференцировать с клиничес­

кими симптомами малярии. У половины пациентов, получавших мефло­ хин, возникают нейротоксические осложнения в виде головокружения, головной боли, обморока, спутанности сознания, дисфории, галлюцина­ ций, расстройств координации движений, зрения и слуха. Тяжелые ос­ ложнения терапии мефлохином - дезориентация, судороги, энцефалопа­ тия. Нейротоксические нарушения обратимы. Неблагоприятное влияние мефлохина на сердечно-сосудистую систему проявляется аритмией, коле­ баниями артериального давления. В большой дозе мефлохин вызывает тератогенез у кроликов, данные о тератогенном действии у человека от­ сутствуют.

Мефлохин противопоказан в I триместре беременности, детям до 2 лет или при массе тела меньше 15 кг, при судорожных и нейропсихических заболеваниях, патологии печени. Недопустимо совместное назначение меф­ лохина с хинином, хинидином и хлорохином из-за опасности потенциро­ вания нейротоксических и кардиотоксических эффектов. Мефлохин раз­ решается принимать через 12 ч после лечения хинином, но хинин запре­ щено назначать после приема мефлохина, так как последний обладает длительным периодом полуэлиминации. Мефлохин ухудшает течение эпи­ лепсии у пациентов, принимающих вальпроаты, ослабляет эффективность иммунизации вакциной против брюшного тифа. Представляет опасность одновременное применение мефлохина и лекарственных средств, нару­ шающих внутрисердечную проводимость. При амбулаторном приеме меф­ лохина запрещено заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и тонкой двигательной координации.

Г а л о ф а н т р ин

В годы Второй мировой войны в США была предложена программа поиска противомалярийных средств среди производных фенантренметанола. Препарат такого химического строения ГАЛОФАНТРИН (ГАЛФАН) был создан в 1960-х годах для воздействия на P. vivax и штаммы Р. falciparum, обладающие резистентностью к хлорохину и множественной лекарственной устойчивостью.

Галофантрин является рацемической смесью (+) и (-)-энантиомеров. Оказывает подобно хлорохину и мефлохину гематошизотропное действие, повреждая в наибольшей степени зрелые шизонты в эритроцитах.

Галофантрин из-за плохой растворимости в воде не пригоден для па­ рентерального введения. При приеме внутрь всасывается медленно и не­ постоянно. Биодоступность повышается при приеме с жирной пищей или в форме микрокапсул. Максимум концентрации в крови создается через 4-8 ч. Галофантрин окисляется в печени в фармакологически активный N-дебутилгалофантрин. Выводится с желчью. Период полуэлиминации колеблется в широких пределах - от 10 до 90 ч. Вариабельная фармакокинетика затрудняет выбор дозы и режима назначения галофантрина в кли ни-

ке, а также оценку результатов терапии. Низкая эффективность лечения чаще всего обусловлена недостаточной биодоступностью галофантрина, а не резистентностью плазмодия малярии. Стандартная доза может вызы­ вать токсические эффекты.

Галофантрин рассматривают как альтернативное хинину и мефлохину средство лечения острых приступов лихорадки при малярии, вызванной резистентными штаммами P. falciparum. Препарат не применяется для химиопрофилактики, так как его длительный период полуэлиминации способствует селекции резистентных штаммов.

Галофантрин обычно хорошо переносится больными. Изредка ои вы­ зывает тошноту, рвоту и боль в животе. На 2-3-й дни терапии возможно присоединение диареи. У представителей Негроидной расы появляются кожная сыпь и зуд. Подобно хинину галофантрин может оказывать аритмогенное действие, удлиняя интервал Q Т. Кардиотоксичность возрастает при нарушениях электролитного баланса и авитаминозе Вг Необходим постоянный электрокардиографический контроль.

В эксперименте на крысах обнаружена эмбриотоксичность галофант­ рина, поэтому он противопоказан при беременности, грудном вскармли­ вании, детям до 1 года. Интервал между приемом галофантрина и мефло­ хина должен составлять не менее 3 нед.

Х и н ин

Х И Н И Н применяется в медицинской практике более 350 лет. Это алкалоид коры хинного дерева (виды Cinchona), произрастаю­ щего в горных лесах Южной Америки. Естественные заросли хин­ ного дерева невелики. Оно культивируется во многих странах - Индонезии, Индии, Шрн-Ланке. В России попытки введения хин­ ного дерева в культуру делались в начале XX в. в Батумском бота­ ническом саду.

Кора хинного дерева получила названия: «перувианская», «фебрифуговая», «кора иезуитов», «кора кардинала». На языке индейцев кечуа «кина-кина» - кора дерева. В 1633 г. монах-августинец из Лимы (Перу) Каланха писал, что порошок коры хинного дерева, «приготовленный в виде напитка, защищает от лихорадки». С 1640 г. кора хинного дерева известна в Европе, спустя 3 года она впервые упоминается в медицинс­ кой литературе. Кору привозили в Европу монахи-иезуиты («кора иезуи­ тов»). В Риме ее применение пропагандировал знаменитый философ кар­ динал Хуан де Луго («кора кардинала»). В 1677 г. кора хинного дерева под названием «перувианская кора» включена в Лондонскую фармако­ пею.

Происхождение латинского названия хинного дерева «цинхона» опи­ сано итальянским историком Себастьяном Бадо. В 1638 г. 39-летняя жена

испанского вице-короля Перу графиня де Хинхон заболела тяжелой ли­ хорадкой. Коррехидор города Лоха прислал графине порошок хинного дерева, приняв который, она быстро выздоровела. Спустя 2 года супруги де Хинхон привезли большое количество целебного порошка в Испанию. Добрая графиня щедро раздавала новое лекарственное средство больным лихорадкой в окрестностях Мадрида. Романтический вариант этой леген­ ды повествует, что тяжелой лихорадкой заболел вице-король и жена дол­ гие два года терпеливо лечила его неизвестным порошком. В память сво­ его исцеления граф Луис де Хинхон воздвигнул в Лиме католический храм.

Долгие годы в медицине применяли нативный порошок коры хинного дерева. В 1820 г. Ж. Пеллетье и Э. Кавенту выделили алкалоиды хинин и цинхонин. Через три года в Лондоне организовали коммерческое произ­ водство хинина, который в больших количествах требовался колониаль­ ным войскам в Индии и Африке. Только к концу XIX в. хинин стал деше­ вым и доступным лекарственным средством.

Синтез хинина осуществлен, но его, как и 200 лет тому назад, получа­ ют из коры хинного дерева. Кора содержит около 20 алкалоидов, в том числе цинхонидин, цинхонин, оптические изомеры хинин {I) и хинидин

(d). В структуре хинина хинолин присоединен посредством вторичного спирта к хинуклидиновому кольцу. Хинолин имеет виниловый радикал, к кольцу хииуклидина присоединена метоксигруппа. Хинидин является правовращающим стереоизомером хинина. Он обладает выраженным про­ тивомалярийным действием, лучше растворяется в воде, но более токси­ чен, чем хинин.

Хинин оказывает гематошизотропное влияние на все виды плаз­ модия малярии. В слабой степени подавляет преэритроцитарные формы и спорозоиты. Нарушает жизнедеятельность гамонтов Р. vivax и P. malariae, но не P. falciparum.

Хинин уступает по эффективности хлорохину, хуже переносит­ ся. Хинину отдается предпочтение только при лечении тропичес­ кой малярии, вызванной резистентными штаммами P. falciparum. Механизм его действия такой же, как у хлорохина. Возможно, хинолиновая группа хинина, связываясь с железом, нарушает транспорт электронов в дыхательной цепи эритроцитов, что умень­ шает обеспечение плазмодия энергией. При помощи водородных связей хинин образует комплекс с двойной спиралью ДНК. В ре­ зультате нарушаются репликация ДНК и синтез белка.

Хинин и другие алкалоиды хинного дерева расслабляют ске­ летные мышцы по типу эффекта антидеполяризующих миорелаксантов. При действии алкалоидов ослабляется тетаиический ответ

скелетных мышц на. электрическое раздражение, введение ацетилхолина и физостигмина. Иногда хинин применяют для лечения спастичности. Он противопоказан при миастении из-за опасности дисфагии и паралича дыхательных мышц.

При приеме внутрь хинин всасывается из верхних отделов тонкого кишечника, его биодоступность составляет 80% даже на фоне сопутству­ ющей диареи. Максимальная концентрация в крови достигается через 3 ч. Очевидный объем распределения у здоровых людей - 1,5 л/кг, при малярии он уменьшается. Связь с белками крови - 80%. Содержание хи­ нина в эритроцитах составляет 33-40%, в спинномозговой жидкости - 2- 5% от уровня препарата в плазме кровИ. Хинин хорошо проникает через плацентарный барьер.

Концентрация хинина в крови 15-20 мг/л не вызывает токси­ ческие эффекты у тяжело больных жителей Таиланда. При при­ еме хинина с целью самоубийства тяжелое отравление наступает уже при концентрации 10 мг/л. В организме больных малярией образуется с^-гликопротеин, связывающий хинин. Свободная фрак­ ция хинина при этом сйижается с 15 до 5-10% (МПК - 0,2-2 мг/л). По мере выздоровления продукция aj-гликопротеина ослабляется, возрастают объем распределения и общий клиренс хинина, умень­ шается его концентрация в крови.

Алкалоиды хинного дерева подвергаются метаболизму в пече­ ни. Неизмененный хинин (20%) и его метаболиты удаляются из организма с мочой. Почечная экскреция ускоряется вдвое при кислой реакции мочи. Период полуэлиминации - 11 ч. Хинидин отличается от хинина меньшим связыванием с белками крови, увеличенным объемом распределения, более высоким системным клиренсом и укороченным периодом полуэлиминации.

Хинин сохранил значение как средство терапии малярии при резистентности плазмодия к хлорохину и множественной лекар­ ственной устойчивости. При тяжелом течении приступов лихорад­ ки хинин или хинидин вливают в вену в ударной дозе. Для потен­ цирования лечебного действия хинина дополнительно назначают тетрациклин и сульфаниламиды. Дозы хинина в Африке ниже, чем дозы в Юго-Восточной Азии, вследствие различий чувстви­ тельности P. falciparum и особенностей фармакокинетики у ко­ ренных жителей.

Летальная доза хинина для взрослых составляет 2-8 г. Картина отравления хинином получила название «цинхонизм». В легких

случаях возникают шум в ушах, головная боль, тошнота, наруша­ ется зрение. При продолжающемся приеме хинина или употребле­ нии препарата в высоких дозах присоединяется патология нервной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и кожи.

Ктоксическому действию хинина наиболее чувствительны слух

изрение. Функциональные расстройства восьмой пары черепномозговых нервов характеризуются шумом в ушах, головокруже­ нием, снижением слуха. Симптомы зрительных нарушений - не­ четкое видение, диплопия, светобоязнь, ночная слепота, наруше­ ние восприятия цветов, сокращение полей зрения, расширение зрачков. Итогом может становиться полная слепота. В сетчатке глаза хинин вызывает спазм артериол, что сопровождается ише­ мией, отеком и атрофией зрительного нерва. В спинальных ганг­ лиях возникает дегенерация нейронов.

Для цинхонизма характерны также тошнота, рвота, боль в жи­ воте, диарея как результат местного раздражающего действия хи­ нина. Тошнота и рвота могут иметь центральное происхождение.

Хинин и хинидин даже в терапевтических дозах стимулируют секрецию инсулина из р-клеток островков поджелудочной желе­ зы. Это приводит к гиперинсулинемии и угрожающей жизни ги­ погликемии. Осложнение особенно опасно на фоне беременности и хронических инфекций.

Сердечно-сосудистая патология при приеме хинина в терапев­ тических дозах возникает редко. Быстрое вливание препарата в вену может провоцировать артериальную гипотензию. В токсичес­ ких дозах хинин вызывает аритмию - остановку синусного узла, атриовентрикулярную блокаду, желудочковые тахикардию и фиб­ рилляцию. У людей с наследственным дефектом глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы может развиться гемолиз.

Аллергические реакции на хинин проявляются гиперемией к о ж и , сыпью, зудом, потливостью, лихорадкой, желудочными расстройствами, шумом в ушах, ухудшением зрения. Реже возни­ кают гемоглобинурия, тромбоцитопеническая пурпура, лейкопе­ ния и бронхиальная астма.

Тяжелый вариант гиперчувствительности к хинину получил название «лихорадка темной воды». Он включает триаду симпто­ мов - массивный гемолиз, гемоглобинурию и почечную недоста­ точность с анурией. Летальность достигает 25-50%.

При приеме во время беременности хинин стимулирует сокра-

щения матки и оказывает тератогенное действие. К недостаткам хинина можно отнести чрезвычайно горький вкус.

Хинин противопоказан при беременности, гиперчувствительно­ сти, особенно при ее кожных, сосудистых, зрительных и слуховых проявлениях. В случае развития гемолиза лечение хинином сразу прекращают. Препарат не назначают больным невритом зритель­ ного нерва, миастенией, пациентам с жалобой на шум в ушах. Хинин с осторожностью, под контролем ЭКГ, применяют при арит­ мии. При почечной недостаточности проводят коррекцию дозы.

Сильный раздражающий эффект исключает введение хинина под кожу. При введении в мышцы и вену создается опасность соответ­ ственно абсцессов и тромбофлебита.

Всасывание хинина из кишечника ухудшают антацидные сред­ ства, содержащие алюминий. Хинин и хинидин повышают кон­ центрацию в крови сердечного гликозида дигоксина и антикоагу­ лянта непрямого действия варфарина. Хинин является синергистом антидеполяризующих миорелаксантов и уменьшает стимули­ рующий эффект ацетилхолина и антихолинэстеразных средств на скелетные мышцы . Почечный клиренс хинина снижает блокатор

Я2-рецепторов гистамина циметидин.

Хл о р и д и н

Вначале 1950-х годов было установлено, что производные 2,4-диами- нопиримидина (хлоридин, триметоприм), проявляя антагонизм с фолие­ вой кислотой, нарушают рост Lactobacillus casei. Затем была открыта их активность в отношении многих патогенных микроорганизмов, включая плазмодий малярии.

ХЛОРИДИН (ПИРИМЕТАМИН) - медленно действующее противо­ малярийное средство с гистошизотропным (на преэритроцитарные фор­ мы), гематошизотропным и гамонтостатическим эффектами. Он подавля­ ет P. falciparum, P. vivax и P. malariae в большей степени, чем хлорогуа­ нид, так как действует исходной молекулой и имеет продолжительный период полуэлиминации. В большой дозе, при применении совместно с сульфадиазином, хлоридин нарушает жизнедеятельность Toxoplasma gondii, вызывающей токсоплазмоз у взрослых людей с ослабленным им­ мунитетом и у детей.

Хлоридин ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодия малярии в концентрации, значительно меньшей, чем концентрация, необходимая для снижения активности аналогичного фермента в клетках млекопитающих. Дигидрофолатредуктаза плазмодия отличается от фермента млекопитаю­

щих тем, что обладает активностью тимидилатсинтетазы. В результате ингибирования дигидрофолатредуктазы нарушается восстановление дигидрофолата в активный тетрагидрофолат, участвующий в синтезе ДНК. Прекращается деление малярийного плазмодия в печени и эритроцитах, блокируется половой цикл развития поврежденных гамонтов в организме москитов. Противомалярийное действие хлоридина потенцируют сульфа­ ниламиды и сульфоны. Эти конкурентные антагонисты л<у>а-аминобен- зойной кислоты тормозят синтез дигидроптероевой кислоты - предшествен­ ника дигидрофолата. Резистентность P. falciparum к действию хлоридина обусловлена мутацией гена дигидрофолатредуктазы. Вблизи активного центра фермента заменяется одна аминокислота, что снижает аффинитет к хлоридину. Резистентные штаммы распространены в Индокитае.

После приема внутрь хлоридин в достаточной степени, хотя и медлен­ но, всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови ус­ танавливается через 4-6 ч. Препарат связывается с белками крови и на­ капливается в почках, печени, легких и селезенке. Неизмененный хлори­ дин и его метаболиты выводятся почками. Период полуэлиминации - 80-95 ч, терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 2 нед. Хлоридин поступает в грудное молоко.

Хлоридин оценивают как средство второго ряда для химиопрофилак­ тики и лечения малярии, вызванной резистентными к хлорохину штам­ мами P. falciparum. Выпускают таблетки ФАНСИДАР, содержащие хло­ ридин и сульфаниламидное средство с длительным эффектом сульфадоксин. Путешественникам в Африку рекомендуют принимать фансидар без назначения врача однократно перед предполагаемым приступом малярии. Хлоридин совместно с сульфаниламидом короткого действия сульфадиа­ зином используют для вспомогательной терапии приступов лихорадки. Лечение проводят дополнительно к приему хинина сульфата.

Втерапевтических дозах хлоридин вызывает минимальные побочные эффекты - кожную сыпь, тромбоцитопению, лейкопению. При приеме больших доз хлоридина возможно развитие макроцитарной анемии вслед­ ствие дефицита тетрагидрофолата. После прекращения терапии хлоридином и под влиянием кальция фолината (№-формилтетрагидрофолат, лейковорин, фолиниевая кислота, цитроворум-фактор) эритропоэз нормали­ зуется.

Вэксперименте было установлено тератогенное действие хлоридина, в клинике оно не подтвердилось.

Сульфаниламиды и сульфоны значительно повышают токсичность хло­ ридина. Хлоридин в комбинации с сульфадоксином вызывает у 1 из 50008000 больных тяжелые осложнения - гепатит, мультиформную эритему, эпидермальный некролиз и синдром Стивенса - Джонсона (эритематозные пятна и пузыри с геморрагическим содержимым на коже и слизистых оболочках).

Хлоридин противопоказан при гиперчувствительности, заболеваниях кроветворных органов и почек, в I триместре беременности, младенцам

до 2 мес На время лечения хлоридином прекращают грудное вскармлива­ ние.

Х л о р о г у а н и д

ХЛОРОГУАНИД (другое международное непатентованное название - ПРОГУАНИЛ; БИГУМАЛЬ, ПАЛУДРИН) является производным бигуанида. Препарат был создан в Великобритании в 1945 г. Противомалярий­ ной активностью обладает триазиновый метаболит хлорогуанида - циклогуанил. Он оказывает гистошизотропное (на преэритроцитарные формы), гематошизотропное и гамонтостатическое влияние на P. falciparum и Р. vivax.

Активный триазиновый метаболит хлорогуанида избирательно инги­ бирует бифункциональный фермент плазмодия малярии - дигидрофолат- редуктазу-тимидилатсинтетазу. Это сопровождается нарушением зависи­ мого от тетрагидрофолата синтеза ДНК. Резистентность P. falciparum к действию хлорогуанида и хлоридина развивается по одному и тому же механизму.

При приеме внутрь хлорогуанид полностью, но медленно всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови достигается через 5 ч, содер­ жание препарата в эритроцитах втрое'больше, чем в плазме крови. Хло­ рогуанид окисляется изоферментом 2С цитохрома Р-450. Данный изофермент отсутствует у 3% коренных жителей Кавказа, у 20% аборигенов Азии и Кении. В процессе окисления образуются 2 метаболита хлорогуа­ нида - активный метаболит с триазиновым кольцом и неактивный 4-хло- рофенилбигуанид. 40-60% дозы выводится с мочой в виде неизмененного хлорогуанида и его метаболитов. Период полуэлиминации - 20 ч.

Хлорогуанид применяют для химиопрофилактики малярии, вызван­ ной резистентными к хлорохину штаммами P. falciparum, если невоз­ можно применить мефлохин. В Африке хлорогуанид назначают для хи­ миопрофилактики малярии, вызванной совместно P. falciparum и P. vivax. Резистентные к хлорогуаниду штаммы P. falciparum встречаются в Таи­ ланде и Новой Гвинее.

Хлорогуанид в профилактических дозах 200-300 мг редко вызывает побочные эффекты (тошнота, диарея). В дозах, превышающих 1 г, препа­ рат может вызывать рвоту, боль в животе, диарею, гематурию, появление в моче эпителиальных клеток и цилиндров. Хлорогуанид можно прини­ мать во время беременности.

Артемизин

мый аналог артемизина - артезунат для приема внутрь и введения в вену, жирорастворимые препараты артеметер и артеэтер для приема внутрь и внутримышечных инъекций.

Артемизин по неустановленному механизму оказывает губительное влияние на эритроцитарные шизонты всех видов плазмодия малярии, включая резистентные к хлорохину штаммы P. falciparum. Особенно по­ казано назначение препарата при церебральной форме тропической маля­ рии.

Артемизин быстро и полностью всасывается из кишечника. Пик кон­ центрации в крови развивается уже через 1 ч. Превращается в активный метаболит дигидроартемизин. Оба вещества широко распределяются в организме. Период полуэлиминации - 4 ч.

Побочное действие артемизина ограничивается умеренным снижени­ ем числа ретикулоцитов крови. В эксперименте обнаружены тератоген­ ный и эмбриотоксический эффекты, поэтому препарат противопоказан во время беременности.

ГИСТ0ШИ30ТР0ПНЫЕ СРЕДСТВА

П р и м а х и н

В1891 г. Пауль Эрлих открыл противомалярийную активность метиленового синего. Это исследование побудило к направленно­ му поиску противомалярийных средств среди производных 8-ами- нохинолина, имеющих метоксигруппу и замещенную аминогруп­ пу. Первым препаратом этого класса стал памахин. В годы Второй мировой войны были созданы более активные и относительно бе­ зопасные средства - пентахин, изопентахин, хиноцид и примахин.

Всовременной медицине применяется только примахин. ПРИМАХИН вызывает деструкцию в печени латентных пара-

эритроцитарных форм P. vivax и P. ovale, что придает препарату исключительно важное значение для радикального излечения ре­ цидивирующей малярии. Примахин оказывает также гамонтоцидное влияние на половые клетки всех четырех видов плазмодия. Появились штаммы P. vivax, резистентные к примахину.

Производные 8-аминохинолина, включая примахин, превраща­ ются в электрофильные прооксиданты, повреждающие ДНК плаз­ модия малярии. В дыхательной цепи паразитов прооксиданты на­ рушают транспорт электронов.

АРТЕМИЗИН (КИНГХАОСУ) - сесквитерпеновый лактоноэндопероксид, препарат китайской традиционной медицины. Применяется как жа­ ропонижающее средство на протяжении 2000 лет. Созданы водораствори­

Примахин принимают только внутрь (при парентеральном введении возникает выраженная артериальная гипотензия). Всасывание примахина из кишечника почти полное, пик концентрации в крови развивается

через 3 ч. Препарат подвергается интенсивной биотрансформации в пече­ ни, образуя три малоактивных окисленных метаболита - 8-(3-карбоксил- 1-метилпропиламино)-6-метоксихинолин, 5-оксипримахин и 5-окси-6-де- метилпримахин. Концентрация в крови карбоксильного производного в 10 раз превышает концентрацию примахина. Два последних метаболита вызывают гемолиз и образование метгемоглобина в большей степени, чем примахин. Метаболиты и небольшое количество неизмененного примахи­ на выводятся с мочой. Период полуэлиминации - 6 ч.

Примахина фосфат применяют как средство окончательной хи­ миопрофилактики и радикального излечения малярии, вызванной P. vivax или P. ovale (назначают совместно с гематошизотропным средством хлорохином). В дозе 45 мг примахин принимают одно­ кратно для общественной химиопрофилактики малярии в эндемич­ ных очагах.

Примахин в терапевтических дозах переносится хорошо. В боль­ ших дозах при длительном приеме он может вызывать боль в эпигастральной области и диспепсию. Эти нарушения менее выраже­ ны при приеме препарата во время еды. Изредка возникают ане­ мия, метгемоглобинемия и лейкоцитоз. Дозы, превышающие 60240 мг в день, вызывают выраженные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, тяжелую метгемоглобинемию и лей­ копению до агранулоцитоза, артериальную гипертензию, аритмию, нейротоксические эффекты. Образование метгемоглобина усили­ вается при недостаточной активности НАД Н-зависимой метгемоглобинредуктазы в эритроцитах.

Токсическое действие примахина более выражено у представи­ телей негроидной расы, итальянцев, коренного населения Сарди­ нии, греков, евреев-сефардов, у которых чаще встречается наслед­ ственный дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. Прием примахина в суточной дозе 15 мг пациентами с энзимопатией может вызывать тяжелую гемолитическую анемию.

Примахин противопоказан при лейкопении, ревматоидном арт­ рите, системной красной волчанке, недостаточности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы эритроцитов. При приеме примахина в дозе 15 мг и больше необходимо периодически проводить анализ крови и определять наличие гемоглобина в моче. Не рекомендуется со­ вместный прием примахина и лекарственных средств, побочными эффектами которых являются гемолитические реакции и угнете­ ние лейкопоэза в костном мозге.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА С ПРОТИВОМАЛЯРИЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Противомалярийной активностью обладают сульфаниламиды, сульфоны (дапсон) и тетрациклины. Способность сульфанилами­ дов подавлять плазмодии малярии была замечена вскоре после открытия этих препаратов Герхардом Домагком. Противомалярий­ ные свойства дапсона были установлены в 1943 г.

Сульфаниламиды и сульфоны, блокируя синтез дигидрофолата из яара-аминобензойной кислоты, являются гематошизотропными средствами с замедленным эффектом. Они сильнее нарушают жизнедеятельность P. falciparum, чем P. vivax. Обычно использу­ ются комбинации с хлоридином. Сульфадиазин совместно с хлоридином (ДАРАПРИМ) дополняет терапию хинином острых при­ ступов лихорадки при малярии, вызванной резистентными к хло­ рохину штаммами P. falciparum. Сульфаниламидное средство с длительным эффектом сульфадоксин комбинируют с хлоридином (ФАНСИДАР) для химиопрофилактики малярии в Африке. Ком­ бинированный препарат дапсона и хлоридина МАЛОПРИМ в на­ стоящее время не применяется из-за высокой токсичности.

Тетрациклин показан для терапии острых приступов тропичес­ кой л и х о р а д к и в случаях лекарственной резистентности Р. falciparum. Лечебное действие антибиотика наступает медленно, поэтому рационально совместное назначение с хинином. Докси­ циклин иногда используют путешественники для кратковремен­ ной химиопрофилактики малярии. Антибиотики группы тетрацик­ лина, связывая кальций, нарушают формирование костей и зубов. Они противопоказаны при беременности и детям до 8 лет. При длительном приеме создается опасность фотосенсибилизации и дисбактериоза.

Наибольшие проблемы возникают при лечении тропической малярии, вызванной штаммами P. falciparum с множественной лекарственной резистентностью. Летальный исход при тропичес­ кой малярии «злокачественного течения» наступает в течение 96 ч, поэтому стремятся как можно быстрее создать химиотерапевтическую концентрацию препаратов в крови. В случае невозможнос­ ти экстренного лабораторного исследования быстро получают тон­ кие мазки и толстые капли крови и, не дожидаясь результатов лабораторного анализа, начинают превентивное лечение.