Антибиотики — Венгеровский

• пневмоцитоз (клиндамицин в вену по 600 мг через 6 ч или по 900 мг через 8 ч в сочетании с приемом внутрь примахина по 1530 мг 1 раз в сутки).

При тяжелых инфекциях линкосамиды комбинируют с аминогликозидами для подавления патогенной грамотрицательной мик­ рофлоры.

Линкосамиды вызывают диарею у 2-20% больных, псевдомембранозный колит - у 0,01-1%, кожную сыпь - у 10%, а также ред­ кие побочные эффекты - мультиформную экссудативную эритему, повышение активности аминотрансфераз в крови, нейтропению, тромбоцитопению. При введении антибиотиков в вену известны случаи тромбофлебита. В больших дозах линкосамиды могут вы­ зывать нервно-мышечную блокаду, нарушая стимулируемое иона­ ми кальция освобождение ацетилхолина.

Терапия линкосамидами противопоказана при гиперчувствитель­ ности (в том числе к доксорубицину), заболеваниях пищеваритель­ ного тракта в анамнезе (энтерит, колит, обусловленные приемом антибиотиков), печеночной и почечной недостаточности, грибко­ вых поражениях кожи, полости рта и влагалища, беременности, грудном вскармливании, детям до 1 мес. Парентеральное введение опасно при миастении и на фоне применения миорелаксантов.

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Первый представитель группы оксазолидинонов - ЛИНЕЗОЛИД (ЗИВОКС) разрешен к медицинскому применению в США в 2000 г. для лечения инфекций различной локализации (дыхательные пути, кожа и мягкие ткани), вызванных множественнорезистентными грамположительными микроорганизмами. Клинические испытания проходит новый препарат - эперезолид.

Линезолид активен в отношении:

•стафилококков - метициллинчувствительных и метициллинрезистентных, а также обладающих сниженной чувствительнос­ тью к гликопептидам (МПК - 1-2 мкг/мл);

•энтерококков (Enterococcus faecalis, Е. faecium) - чувстви­ тельных и резистентных к ампициллину и гликопептидам (МПК - 1-4 мкг/мл);

•пневмококков - чувствительных и резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам (МПК - 0,5-2 мкг/мл).

Линезолид действует и на другие грамположительные бакте­ рии (МПК - 1-4 мкг/мл) - коринебактерии дифтерии, листерии, нокардии, анаэробы (клостридии, пептострептококки, бактероиды, превотеллы). К нему менее чувствительны грамотрицательные микроорганизмы (МПК - 4-16 мкг/мл) - менингококки, гонокок­ ки, моракселлы, гемофильная палочка, микобактерии туберкуле­ за и атипичные микобактерии, а также внутриклеточные возбуди­ тели - легионеллы, хламидии, микоплазмы. Природной резистент­ ностью к линезолиду обладают синегнойная палочка, клебсиеллы, протей и энтеробактерии. Постантибиотический эффект сохраня­ ется в течение 0,6-3,7 ч. Резистентность микроорганизмов к лине­ золиду развивается очень редко.

Оксазолидиноны, ингибируя инициацию трансляции, оказыва­ ют бактериостатическое действие. Они необратимо связываются-«> 30S и 50S субъединицами рибосом и предотвращают образование функционального инициирующего комплекса 70S. Участок свя­ зывания оксазолидинонов с рибосомами не перекрывает участки связывания с аминогликозидами, тетрациклинами и макролидами, что исключает перекрестную резистентность. Оксазолидино­ ны, подавляя экспрессию факторов вирулентности, тормозят про­ дукцию коагулазы, а- и р-гемолизинов золотистым стафилокок­ ком, стрептолизина 0 и ДНК-азы - видами стрептококка.

Линезолид быстро и полностью всасывается из кишечника, со­ здавая максимальную концентрацию в крови через 1-2 ч после приема внутрь. Связь с белками крови составляет 3 1 % . Антибио­ тик хорошо проникает в кожу, легочную ткань, сердечную мыш­ цу, через воспаленные менингеальные оболочки. Его концентра­ ция в тканях составляет 70-80%, в головном мозге - 14-23% от концентрации в крови. В печени морфолиновое кольцо линезолида окисляется с образованием 2 малоактивных метаболитов. В те­ чение 7 дней 80-85% дозы выводится с мочой (30% в неизменен­ ном виде), 7-12% - с желчью. Период полуэлиминации линезолида при введении в вену - 4,5-5,5 ч, при приеме внутрь - 3-3,7 ч. При нетяжелой почечной и печеночной недостаточности коррек­ ция дозы не требуется. Зависимость между клиренсом креатинина

иэкскрецией линезолида отсутствует.

Вконтролируемых многоцентровых исследованиях доказана эффективность линезолида при сепсисе, эндокардите, пневмонии, перитоните, абдоминальном абсцессе, инфекциях мочевыводящих

путей, кожи, мягких тканей, остеомиелите позвоночника, нейтропенической лихорадке, вызванных метициллинрезистентными штаммами золотистого стафилококка и ванкомицинрезистентными штаммами энтерококков. Препарат обеспечивает клиническое излечение в 67-95% случаев и эрадикацию возбудителей у 7286% больных. При пневмонии, вызванной пневмококками, рези­ стентными к бензилпенициллину, успех терапии достигает 100%, бактерии исчезают у 98% пациентов. Особое значение линезолид имеет при инфекционных осложнениях у больных отделений реа­ нимации и интенсивной терапии и онкогематологических стацио­ наров.

При тяжелых инфекциях требуется бактериологическое под­ тверждение этиологии, чтобы избежать назначения линезолида в случаях выделения грамположительных микроорганизмов, чувстви­ тельных к другим антибиотикам, или неполного излечения, если определяется ассоциация грамположительных и грамотрицательных возбудителей.

Линезолид применяют по схеме ступенчатой терапии: вводят в

вену взрослым в дозе 600 мг, детям с массой тела меньше 40 кг - в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки, после стабилизации состояния пере­ ходят на прием внутрь в дозе 200-600 мг 2 раза. Курс лечения - 7- 28 дней, при'остеомиелите - 6 мес.

Побочные реакции при терапии линезолидом наблюдаются ред­ ко и обычно не требуют его отмены. Возможно появление тошно­ ты, рвоты, диареи, кандидамикоза полости рта, боли в месте инъ­ екции. У 2,5% больных, получавших антибиотик в течение 2 нед, возникала обратимая тромбоцитопения. Линезолид, ингибируя моноаминоксидазу, усиливает гипертензивное действие адреномиметиков.

ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА

ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА по химической структуре является тетрациклическим тритерпеноидом. Продуцируется грибами Fusidium coccineum. Применяется с 1962 г. Внимание клиницистов к данному ан­ тибиотику вновь привлекло широкое распространение метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка.

Фузидиевая кислота в концентрациях 0,25-2 мкг/мл оказывает бактериостатическое влияние на золотистый стафилококк, Streptococcus pyogenes и S. epidermidis, включая метициллинрезистентные штаммы, а также на коринебактерии дифтерии, менингококки, гонококки, грампо­

ложительные анаэробы (клостридии, пептококки, пептострептококки)-3 концентрациях, увеличенных в 8-32 раза, проявляет бактерицидные свой­ ства.

Фузидиевая кислота ингибирует синтез бактериальных белков, взаи­ модействуя с фактором элонгации G - белком, участвующим в процессе трансляции на рибосомах. Она связывает в единый комплекс фактор элон­ гации G с органическими фосфатами - гуанозиндифосфатом и гуанозинтрифосфатом, что нарушает их гидролиз. В итоге белковый синтез лиша­ ется энергии. У бактерий имеется только один фактор элонгации, в клет­ ках человека дополнительно функционируют фактор элонгации- Ти и фак­ тор элонгации-1. Это позволяет клеткам человека преодолевать действие антибиотика. В высоких концентрациях фузидиевая кислота тормозит свя­ зывание аминоацил-транспортной РНК с донорским участком рибосом.

Фузидиевая кислота подавляет продукцию интерлейкинов-1, 2, ин­ терферона у, фактора некроза опухоли-а, угнетает хемотаксис нейтрофилов и функции Г-лимфоцитов.

Резистентность микроорганизмов к фузидиевой кислоте обусловлена рядом механизмов:

•происходят структурные изменения фактора элонгации G в резуль­ тате хромосомных мутаций;

•снижается проницаемость клеточной стенки;

•препарат инактивируется эстеразами бактерий.

Частота выделения штаммов золотистого стафилококка, резистентных к фузидиевой кислоте, составляет всего 1-3%.

Биодоступность натриевой соли фузидиевой кислоты (выпускается в форме покрытых оболочкой таблеток) составляет 91%, биодоступность суспензии, содержащей гемигидрат, - 70%. У детей антибиотик всасыва­ ется быстрее, чем у взрослых. Пища замедляет всасывание, не влияя на его полноту. Концентрации фузидиевой кислоты в гнойном отделяемом такие же, как в крови, в синовиальной жидкости составляют 28-78%, в костях -16-24%, в миокарде - 33% от уровня в крови. Препарат поступа­ ет через плаценту и в грудное молоко, плохо проникает в головной мозг, бронхиальную слизь. 95% дозы связано с альбуминами крови. В печени фузидиевая кислота преобразуется в метаболиты - дикарбоксилат, глюкуронид и др. Неизмененная фузидиевая кислота (2%) и ее метаболиты выводятся с желчью.

При нанесении фузидиевой кислоты на кожу только 0,18-2,3% дозы поступает в кровь. Механические травмы и заболевания кожи повышают всасывание. Фузидиевая кислота создает на ожоговой поверхности кон­ центрации, в 1,7-6,4 раза превышающие концентрации в крови. Антиби­ отик, примененный в глазных каплях, проникает через роговицу в пере­ днюю камеру глаза.

Фузидиевую кислоту применяют при следующих заболеваниях:

•гнойничковых поражениях кожи, угревой сыпи, вторично инфици­ рованных атопическом дерматите и экземе, абсцессах, раневой и ожого­ вой инфекции, вторичной инфекции на фоне чесотки и укусов живбтных (эффективность эрадикации золотистых стафилококков - 91-99%, гемо­ литических стрептококков - 75-85%);

•остром и хроническом остеомиелите, септическом артрите, вторич­ ном инфицировании протезов и средств остеосинтеза;

•стафилококковых сепсисе и эндокардите;

•бактериальных конъюнктивите, кератите, блефарите, эндофтальмите. Внутрь назначают натриевую соль фузидиевой кислоты в таблетках,

покрытых оболочкой, по 500 мг 3 раза в сутки, а также гемигидрат фузи­ диевой кислоты в суспензии (50 мг/мл): детям в возрасте до 1 года - 0,3 мл/кг, от 1 до 5 лет - 5 мл, от 6 до 12 лет - 10 мл, взрослым -15 мл 3 раза в сутки. В вену капельно в течение 2-4 ч вливают натриевую соль фузиди­ евой кислоты по 500 мг 3 раза в сутки (растворитель - фосфатно-цитрат- ный буфер). На кожу наносят 2% крем, мазь и гель. При инфекциях глаз применяют 1% глазные капли (ФУЦИТАЛМИК). Выпускают комбиниро­ ванные препараты в форме крема - ФУЦИДИН Г (с гидрокортизона ацета­ том) и ФУЦИКОРТ (с бетаметазона валератом).

Фузидиевая кислота оказывает побочное действие у 11-21% больных. При приеме внутрь она может вызывать тошноту, диарею, абдоминаль­ ную боль, при вливании в вену - тромбофлебит, гемолиз. Известны слу­ чаи гепатотоксических осложнений - рост активности печеночных фер­ ментов в крови, холестаз с желтухой, вытеснение билирубина из связи с белками крови". При назначении антибиотика новорожденным детям воз­ никает риск ядерной желтухи. Очень редко фузидиевая кислота вызыва­ ет обратимые гранулоцитопению и тромбоцитопению вследствие образо­ вания иммуноглобулинов G против форменных элементов. Местное при­ менение фузидиевой кислоты иногда сопровождается раздражением и появлением сыпи.

Фузидиевая кислота противопоказана при гиперчувствительности, за­ болеваниях печени, новорожденным детям. Внутривенное введение зап­ рещено при облитерирующих заболеваниях сосудов.

СПЕКТИНОМИЦИН

СПЕКТИНОМИЦИН продуцирует почвенная актиномицета Strepto­ myces spectabilis. По химической структуре (аминоциклитол) он напоми­ нает аминогликозиды. Подавляет ряд грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, уреаплазмы), но чувствительность микроорганизмов к спектиномицину ниже, чем к другим антибиотикам. В настоящее время спекгиномицин применяют только при гонорее, вызванной штаммами гоно­ кокка, резистентными к пенициллинам, цефтриаксону, цефйксиму, оф-

локсацину или ципрофлоксацину, а также при противопоказаниях к на­ значению этих препаратов. 90% штаммов гонококка резистентно к спектиномицину.

Спектиномицин является бактериостатическим антибиотиком. У гра­ мотрицательных бактерий он взаимодействует с 30S субъединицей рибо­ сом и блокирует синтез белка. В отличие от аминогликозидов спектино­ мицин не нарушает узнавание кодона матричной РНК антикодоном транс­ портной РНК, не оказывает детергентное влияние на цитоплазматическую мембрану.

Взрослым больным гонорейным уретритом, цервицитом, проктитом спектиномицин вводят глубоко в мышцы по 2 г однократно. При диссеминированной гонорее необходимы инъекции по 2 г каждые 12 ч в тече­

концентрации в крови создается через 1-2 ч. Антибиотик незначительно связывается с белками крови, полностью выводится почками в неизме­ ненном виде за 48 ч. Период полуэлиминации - 1-3 ч, при почечной недо­ статочности он значительно удлиняется.

Спектиномицин хорошо переносится, лишь изредка он вызывает кра­ пивницу, гипертермию, тошноту, бессонницу, головокружение, боль и инфильтраты в месте инъекции. Противопоказан при гиперчувствитель­ ности и детям до 1 года, не эффективен при гонококковом фарингите, так как не создает терапевтическую концентрацию в слюне.

полимиксины

Полимиксины обладают после всасывания в кровь нейротоксичностью и нефротоксичностью, поэтому их назначают внутрь для местного дей­ ствия в просвете кишечника, а также наносят на кожу и слизистые обо­ лочки. ПОЛИМИКСИН В синтезируется аэробной спорообразующей по­ чвенной бактерией Bacillus polymyxa. ПОЛИМИКСИН Е (КОЛИСТИН) продуцируется Bacillus (Aerobacillus) colistinus, выделенной из почвы префектуры Фукусима (Япония). Эти антибиотики были открыты в 1947 г.

Полимиксины имеют строение низкомолекулярных (1000 Da) амфипатических пептидов. Они оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии - кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, энгеробактер, клебсиеллы, бруцеллы, гемофильную палочку (МПК - 0,5-2 мкг/мл), синегнойную палочку (< 8 мкг/мл).

В структуре полимиксинов находятся липофильный и гидрофильный фрагменты, что придает им свойства поверхностно-активных катионных детергентов. Антибиотики, взаимодействуя с фосфолипидами мембран бактерий, быстро повышают проницаемость мембран и даже вызывают их разрывы. Резистентность характерна для микроорганизмов, окруженных клеточной стенкой, непроницаемой для пептидов. Полимиксины инакти-

вируют эндотоксин А - липополисахарид грамотрицательных бактерий, что ослабляет эндотоксинзависимое выделение интерлейкина-1 и факто­ ра некроза опухоли-а.

Полимиксины плохо всасываются из кишечника, со слизистых оболо­ чек и ожоговой поверхности.

Сульфаты полимиксинов В и Е самостоятельно или в комбинации с другими антибиотиками (грамицидин, неомицин) применяют с целью местного противомикробного воздействия при инфекционных поражени­ ях, вызванных синегнойной палочкой:

•конъюнктивите, кератите, язве роговицы;

•отите, синуситах;

•абсцессе, флегмоне кожи, инфицированных ожогах и пролежнях;

•пневмонии (ингаляция аэрозолей).

Препараты принимают внутрь при инфекционных заболеваниях же­ лудочно-кишечного тракта, а также для деконтаминации кишечника у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и хирургичес­ ких стационарах. Взрослым пациентам назначают 100 мг через 6 ч, детям - 4 мг/кг 3 раза в сутки, курс терапии - 5-7 дней.

При нанесении на кожу и слизистые оболочки полимиксины безопас­ ны, лишь изредка они вызывают кожные аллергические реакции. При приеме внутрь в дозах больше бЬо мг могут вызывать тошноту, рвоту, диарею. Резорбтивное действие полимиксинов характеризуется острым некрозом почечных канальцев с выраженной протеинурией и гематури­ ей, снижением слуха, развитием парестезии, периферической полинейропатии, галлюцинаций, бреда, нервно-мышечной блокады (нарушается кальцийзависимое выделение ацетилхолина).

Полимиксины противопоказаны для местного применения при перфо­ рации барабанной перепонки и обширных поражениях кожи.

МУПИРОЦИН

МУПИРОЦИН (БАКТРОБАН), продуцируемый Pseudomonas fluorescens, по химическому строению представляет собой псевдомониевую кислоту. Он оказывает бактериостатическое действие на стафилокок­ ки, стрептококки (кроме группы D), менее активен против грамотрица­ тельных микроорганизмов (in vitro подавляет гонококки, моракселлы, гемофильную палочку, возбудителя коклюша, кишечную палочку), не изменяет состав нормальной микрофлоры кожи. В кислой среде кожных секретов противомикробный эффект мупироцина возрастает. Механизм его действия обусловлен обратимым связыванием с синтетазой изолей- цил-транспортной РНК и в результате этого - нарушением синтеза белка у бактерий.

Мупироцин незначительно всасывается в кровь с поверхности кожи. В форме 2% мази применяется для профилактики инфекционных осложне­ ний ран, лечения импетиго, фолликулита, фурункулеза, стафилококко­ вой инфекции полости носа. Мазь наносят на пораженный участок 3 раза

всутки на протяжении 10 дней, вводят в передние носовые ходы 2-3 раза

всутки в течение недели.

На месте аппликации мупироцина могут возникать жжение и зуд. Входящий в состав кожной мази полиэтиленгликоль способен всасывать­ ся через поврежденную кожу. Мупироцин противопоказан при гиперчув­ ствительности, беременности, грудном вскармливании, тяжелой почеч­ ной недостаточности (опасность кумуляции полиэтиленгликоля). Назаль­ ную мазь не применяют в офтальмологии.

ФЮЗАФЮНЖИН

ФЮЗАФЮНЖИН (БИОПАРОКС) является продуктом жизнедеятель­ ности Fusarium lateritium. В концентрации 30 мкг/мл он эффективно подавляет золотистый стафилококк (включая метициллинрезистентные штаммы), гемолитические стрептококки, пневмококки, моракселлы, ли­ стерии, клостридии, Propionibacterium acnes, Pasteurella multocida, ми­ коплазмы, нокардии, грибы. Резистентность микроорганизмов к фюзафюнжину не развивается. Продолжительность его противомикробного дей­ ствия - 24 ч. Антибиотик оказывает прямое противовоспалительное влия­ ние, снижая экспрессию молекулы адгезии ICAM1, секрецию интерлей- кинов-1Р, 6, фактора некроза опухоли-а, интерферона -у активированны­ ми макрофагами и Г-лимфоцитами. Тормозит образование супероксиданионо,в в макрофагах.

Фюзафюнжин применяют ингаляционно (4-6 вдохов через рот или но­ совые ходы каждые 4 ч в течение 10 дней) для лечения ринита, синуси­ тов, фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, бронхита, после опера­ ции тонзиллэктомии. Аэрозоль полностью покрывает дыхательные пути, проникает в синусы и бронхиолы. Концентрации в носовой полости, тра­ хее и бронхах составляют 40-80 мкг/мл, что значительно превышает МПК.

У 15-20% больных фюзафюнжин вызывает раздражение носоглотки, приступы чихания, бронхоспазм, кожную сыпь. Противопоказан при ги­ перчувствительности и детям до 2,5 лет из-за опасности спазма гортани.

БАЦИТРАЦИН

БАЦИТРАЦИН синтезирует Bacillus subtilis (штамм Tracyl). Он был изолирован в 1943 г. из уличной грязи, попавшей в рану открытого пере­ лома у маленькой девочки по имени Трейси.

Бацитрацины являются классом полипептидов, основной компонент коммерческого препарата - бацитрацин А. Бацитрацин в концентрации

0,1 ЕД/мл оказывает бактерицидное действие на грамположительные кок­ ки и палочки, гонококки, гемофильную палочку, в концентрации 0,5-5 ЕД/мл - на актиномицеты и фузобактерии. Антибиотик нарушает синтез клеточной стенки бактерий.

Бацитрацин применяют в формах присыпки, раствора, кожной и глаз­ ной мази, а также в составе комбинированных препаратов, содержащих бацитрацин, неомицин, полимиксины и гидрокортизон в различных со­ четаниях. Показания для назначения бацитрацина - фурункулез, пиодер­ мия, импетиго, инфицированная экзема, карбункул, поверхностный и глу­ бокий абсцессы кожи, гнойный конъюнктивит, язва роговицы. Иногда препараты бацитрацина используют для ликвидации носительства стафи­ лококков в полости носа.

При местном применении бацитрацин изредка вызывает кожную ал­ лергию, при парентеральном введении обладает выраженной нефротоксичностью.

Глава 8 СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ШИРОКОГО

СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

Сульфаниламиды стали первыми в истории эффективными химиотерапевтическими средствами для лечения бактериальных ин­ фекций. Широкое применение этих препаратов, начиная с 1935 г. значительно уменьшило тяжесть течения инфекционной патоло­ гии и летальность больных. Введение в медицинскую практику пенициллинов и других антибиотиков сократило применение суль­ фаниламидов. Однако создание в 1970-х годах бактерицидного сред­ ства, содержащего сульфаметоксазол и триметоприм, вновь верну­ ло им популярность.

В 1932 г. химики компании I. G. Farbenindustrie Кларер и Миетз по­ лучили патент на способ синтеза пронтозила (красный стрептоцид) и дру­ гих азокрасок, содержащих сульфонамидную группу. В экспериментах in vitro этот краситель не оказывал противомикробного эффекта. В 1935 г. фармаколог этой же компании Герхард Домагк установил способность пронтозила защищать от гибели мышей, зараженных летальной дозой стрептококков. Вскоре Ферстер вылечил с помощью пронтозила десяти­ месячного ребенка, заболевшего стафилококковым сепсисом. В 1936 г. английские врачи сообщили о многих случаях успешного применения пронтозила и его активного метаболита - сульфаниламида (белый стреп­ тоцид) при послеродовом сепсисе и менингите. За открытие химиотерапевтического действия сульфаниламидов Домагк в 1939 г. был удостоен Нобелевской премии. В дальнейшем у противомикробных сульфанилами­ дов были обнаружены новые фармакологические свойства, что привело к созданию мочегонных и противодиабетических средств.

Сульфаниламиды являются производными пара-аминобензолсульфо- намида. Они плохо растворяются в воде, но их натриевые соли обладают хорошей растворимостью. Для противомикробной активности основное значение имеет аминогруппа (ее азот обозначают как N4), присоединен­ ная к бензольному кольцу в пара-положении к группе -SOjNH^N1). Заме­ щение одного из водородов при N4 на радикал возможно, если в организ­ ме происходит гидролиз с освобождением аминогруппы. Сульфонамидная группа -SOeNH2 должна быть непосредственно присоединена к бензолу.

Ее водород можно заменять на радикал, что сопровождается модифика­ цией антибактериальной активности и фармакокинетических свойств пре­ паратов. Высокоактивные сульфаниламиды содержат при М'гетероциклы или ароматические кольца.

Сульфаниламиды обладают широким противомикробный спек­ тром, который включает:

•бактерии - гемолитические стрептококки, пневмококки, ме­ нингококки, гонококки, гемофильную палочку, возбудителей мяг­ кого шанкра, сибирской язвы, клостридии газовой гангрены, коринебактерии дифтерии, кишечную палочку, шигеллы дизентерии, холерный вибрион, нокардии и актиномицеты;

•хламидии;

•простейшие - токсоплазмы и плазмодии малярии.

МПК сульфаниламидов варьирует от 0,1 мкг/мл (хламидии) до 4-64 мкг/мл (кишечная палочка), обычная концентрация в крови - 100-200 мкг/мл.

Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов обусловлен их структурным сходством с пара-аминобензойной кис­ лотой (ПАБК). Сульфаниламиды конкурируют с ПАБК за включе­ ние в фолиевую (птероилглутаминовую) кислоту. В результате они связывают птеридин вместо ПАБК, что ведет к образованию неак­ тивного соединения. Кроме того, сульфаниламиды ингибируют дигидроптероатсинтетазу - фермент, необходимый для включения ПАБК в дигидроптероевую кислоту (предшественник фолата) (рис. 8.1).

Микроорганизмы, чувствительные к сульфаниламидам, синте­ зируют фолиевую кислоту из ПАБК. Млекопитающие и микроор­ ганизмы, обладающие природной резистентностью, используют готовую фолиевую кислоту как витамин.

Синергистом сульфаниламидов является триметоприм. Он из­ бирательно блокирует дигидрофолатредуктазу - фермент, восста­ навливающий фолиевую кислоту в активную форму тетрагидрофолат. Антагонистами являются местные анестетики-эфиры ПАБК (новокаин, дикаин, анестезин). Бактериостатический эффект суль­ фаниламидов ослабляется при их нанесении на гнойные раны, так как в процессе распада нейтрофилов выделяется большое количе­ ство ПАБК.

Бактерии приобретают резистентность к сульфаниламидам вслед­ ствие случайных мутаций. Затем происходит селекция устойчи-

Рис. 8.1. Влияние сульфаниламидов и триметоприма на синтез фолиевой кислоты (Q- блокада фермента)

вых штаммов. Информация передается плазмидами при конъюга­ ции . Резистентные штаммы не отличаются от чувствительных ни по вирулентности, ни по антигенным свойствам. Механизмы при­ обретенной резистентности следующие:

• ускорение синтеза ПАБК в 70-100 раз;

•изменение аффинитета дигидроптероатсинтетазы;

•повышенная инактивация сульфаниламидов;

•переход на потребление готовой фолиевой кислоты.

Биодоступность сульфаниламидов, предназначенных для резорбтивного действия, составляет 70-100%. Максимальная концентрация в крови оп­ ределяется через 2-6 ч. Основное место всасывания - тонкий кишечник, хотя небольшая часть дозы поступает в кровь из желудка. Всасывание сульфаниламидов со слизистых оболочек влагалища, бронхов и с повреж­ денной кожи непостоянное и незначительное.

Степень связывания сульфаниламидных средств с альбуминами крови зависит от их липофильности и рК,. При физиологических значениях рН препараты с высоким значением рК_ меньше связываются с белками крови и наоборот. Сульфаниламиды проникают во все ткани и жидкости организма. Концентрация в плевральной, перитонеальной, синовиальной и внутриглазной жидкостях достигает 50-80% от концентрации в крови. В этих жидкостях из-за низкого содержания белка сульфаниламиды на­ ходятся в виде свободной фракции.

Содержание сульфаниламидов короткого действия в головном мозге - 50-80% от уровня в крови, содержание сульфаниламидов с длительным эффектом - только 5-10%. Большинство препаратов легко преодолевает плацентарный барьер. Их концентрация в тканях плода достаточна для развития антибактериального и токсического эффектов.

В печени аминогруппа сульфаниламидов подвергается ацетилированию. Основное количество дозы выводится гломерулярной фильтрацией в виде ацетилированных метаболитов, небольшая часть удаляется в неиз­ мененном виде. М4-ацетилированные метаболиты лишены антибактери­ альной активности, плохо растворяются в воде при кислых значениях рН и могут образовывать в моче микрокристаллы.

Сульфаниламиды классифицируют на 3 группы (табл. 8.1):

•средства, применяемые для резорбтивного действия;

•средства, действующие в просвете кишечника;

•средства для местного применения.

Показания к назначению сульфаниламидов следующие:

•пиелонефрит, пиелит, цистит (уросульфан, этазол);

•нокардиоз (сульфазин в суточной дозе 6-8 г на протяжении нескольких месяцев совместно с ампициллином, эритромицином или стрептомицином);

•токсоплазмоз (сульфазин по 1 г каждые 6 ч в комбинации с хлоридином и фолиниевой кислотой в течение 3-6 нед);

•профилактика ревматической лихорадки;

•бациллярная дизентерия, энтероколит, колит, профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде (сульгин, фта­ лазол в сочетании с ампициллином и витаминами группы В);

•конъюнктивит, блефарит, язва роговицы, трахома, профилак­

тика бленнореи у новорожденных детей (сульфацил-натрий);

• раневая инфекция после первичной обработки раны (мафенид, сульфазина серебряная соль).

Частота побочных эффектов сульфаниламидов - 5%. Ацетилированные метаболиты препаратов первой генерации, плохо раство­ римые в воде, могут вызывать кристаллурию - образование в по­ чечных канальцах микрокристаллов (табл. 8.1). Высокий риск кристаллурии отмечается у больных СПИДом, принимающих сульфазин в связи с развитием токсоплазмоза головного мозга. Для про­ филактики кристаллурии необходимо ежедневно выпивать 1200 мл воды. Моча должна иметь слабощелочную реакцию, чтобы по­ высить растворимость сульфаниламидов.

Другим серьезным недостатком сульфаниламидов является их токсическое влияние на систему крови. Препараты этой группы могут вызывать острую гемолитическую анемию в результате ал­ лергической реакции или на фоне генетического дефекта глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. Гемолиз реже (в 0,05% случаев) возникает при приеме сульфазина. У 0,1% пациентов те­ рапия сульфаниламидами сопровождается развитием агранулоцитоза, апластической анемии и тромбоцитопении. Эти осложнения обусловлены прямым миелотоксическим действием и могут быть фатальными.

Гиперчувствительность к сульфаниламидам характеризуется появлением кожных реакций - сыпи как при кори или скарлати­ не, эризипелоида, пузырчатки, крапивницы, петехий, эксфолиативного дерматита, фотосенсибилизации, синдромов СтивенсаДжонсона (мультиформная эритема) и Бехчета (афтозно-язвенное поражение полости рта и половых органов). Аллергическая пато­ логия кожи возникает обычно на первой неделе терапии. Больные также страдают от слабости, лихорадки и зуда. Особенно тяжело аллергия на сульфаниламиды протекает у больных СПИД0М1.

У 0 , 1 % пациентов через 3-5 дней приема сульфаниламидных средств развивается очаговый или диффузный некроз печени с гепатомегалией и желтухой. 1-2% больных жалуются на отсутствие

аппетита, тошноту и рвоту. У новорожденных детей, чаще у недо­ ношенных, сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с аль­ буминами крови, что может сопровождаться поступлением били­ рубина в базальные ганглии и субталамические ядра головного мозга. Такая форма энцефалопатии получила название ядерной жел­ тухи.

Сульфаниламиды потенцируют фармакологические эффекты дифенина, антикоагулянтов непрямого действия и противодиабегических средств группы производных сульфонилмочевины, так как занимают места связывания этих препаратов на альбуминах и ингибируют ферменты их биотрансформации.

Прием сульфаниламидов противопоказан при гиперчувствитель­ ности, недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, анемии, лейкопении, заболеваниях почек, патологии печени с гипербилирубинемией, тиреотоксикозе, беременности, детям до 3 мес (сред­ ства длительного действия можно назначать детям старше 14 лет). Сульфаниламиды не наносят на глубокие гнойные раны и ожоги с выраженной экссудацией. На время лечения прекращают грудное вскармливание.

КО-ТРИМОКСАЗОЛ

КО-ТРИМОКСАЗОЛ (ТРИМЕТОПРИМ/СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ, БАКТРИМ, БЕРЛОЦИД, БИСЕПТОЛ, ГРОСЕПТОЛ, ДУО-СЕП- ТОЛ, ОРИПРИМ, СУМЕТРОЛИМ) - комбинированный бактерицид­ ный препарат, содержащий сульфаниламидное средство сульфамегоксазол и производное диаминопиримидина триметоприм в соот­ ношении доз 5:1 (в одной таблетке - 400-800 мг сульфаметоксазола + 80-160 мг триметоприма, в 5 мл сиропа и суспензии - 200 мг сульфаметоксазола + 40 мг триметоприма).

Противомикробный спектр триметоприма такой же, как у суль­ фаниламидов, но триметоприм в 20-100 раз активнее. Ко-тримок­ сазол подавляет пневмококки, менингококки, моракселлы, коринебактерии дифтерии, листерии, бруцеллы, псевдомонады сапа, клебсиеллы, иерсинии псевдотуберкулеза, нокардии, хламидии, легионеллы, от 50 до 95% штаммов золотистого стафилококка, гемолитических и зеленящих стрептококков, гемофильной палоч­ ки, возбудителя мягкого шанкра, кишечной палочки, энтеробакгера, протея, сальмонелл, шигелл и серраций. Метициллинрезис-

тентные штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к суль­ фаниламидам и триметоприму в отдельности, могут реагировать на ко-тримоксазол. Для кишечной палочки МПК сульфаметоксазола составляет 3 мкг/мл, триметоприма - 0,3 мкг/мл, при комби­ нированном применении этих препаратов (20:1) МПК сульфаметоксазола снижается до 1 мкг/мл, триметоприма - до 0,05 мкг/мл. К ко-тримоксазолу чувствительны также простейшие - токсоплазмы и пневмоцисты.

Взаимодействие сульфаметоксазола и триметоприма носит ха­ рактер потенцированного синергизма, так как они блокируют раз­ личные этапы синтеза тетрагидрофолата. Сульфаниламид препят­ ствует включению ПАБК в фолиевую кислоту, триметоприм нару­ шает восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат (см. рис. 8.1). Эта активная форма фолиевой кислоты транспортирует одноуглеродные остатки на предшественники для синтеза пуриновых, пиримидиновых оснований и аминокислот. Триметоприм ингибирует дигидрофолатредуктазу микроорганизмов в 100 000 раз силь­ нее, чем аналогичный фермент человека.

Резистентность бактерий к ко-тримоксазолу формируется мед­ леннее, чем к его компонентам. Происходит селекция штаммов, устойчивых к сульфаметоксазолу и триметоприму. Механизм ре­ зистентности к триметоприму - мутация гена, кодирующего ди­ гидрофолатредуктазу. У большинства микроорганизмов этот ген локализован в плазмидах, у золотистого стафилококка - в хромо­ сомах.

При приеме внутрь ко-тримоксазола триметоприм всасывается быстрее сульфаметоксазола. Пик концентрации в крови триметоп­ рима достигается через 2 ч, сульфаметоксазола - спустя 4 ч. Три­ метоприм быстро проникает в ткани и жидкости организма, вклю­ чая ликвор и мокроту. Связь с белками крови триметоприма - 40%, сульфаметоксазола - 6 5 % . Очевидный объем распределения три­ метоприма в 9 раз превышает объем распределения сульфаметок­ сазола. Оба вещества накапливаются в желчи. В печени происхо­ дит их ацетилирование. В течение суток /с мочой выводится 60% дозы триметоприма и 25-50% дозы сульфаметоксазола ('/, - в ацетилированной форме). Период полуэлиминации триметоприма - 11 ч, сульфаметоксазола - 10 ч.

Ко-тримоксазол применяют в медицинской практике при ряде заболеваний:

•пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите, мягком шанк­ ре (взрослым - 800 мг сульфаметоксазола + 160 мг триметоприма каждые 8 ч, детям - 40 мг/кг сульфаметоксазола + 8 мг/кг триме­ топрима через 12 ч, курс лечения - 10 дней);

•остром среднем отите, гайморите, бронхите, бронхоэктатической болезни, пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры (8001200 мг сульфаметоксазола + 160-240 мг триметоприма 2 раза в сутки в течение 7-10 дней);

•дизентерии, брюшном тифе, паратифах А и Б, холере, гастро­ энтерите, холецистите (800 мг сульфаметоксазола + 160 мг триме­ топрима каждые 12 ч, курс терапии - 15 дней, при носительстве сальмонелл - 3 мес);

•пневмоцистозе - пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у больных СПИДом (при тяжелом течении - 100 мг/кг сульфаметок­ сазола + 20 мг/кг триметоприма ежедневно в 3-4 приема, при лег­ ком течении - 800 мг сульфаметоксазола + 160 мг триметоприма 2 раза в сутки);

•нокардиозе, бруцеллезе (800 мг сульфаметоксазола + 160 мг триметоприма 3 раза в сутки на протяжении недели, затем в той же дозе 1 раз в сутки 2 нед).

Ко-тримоксазол в терапевтической дозе не вызывает дефицит фолатов в организме, но в токсической дозе снижает их уровень, что сопровождается развитием макроцитарной анемии, лейкопе­ нии и тромбоцитопении. Широта терапевтического действия пре­ парата небольшая. Другие гематологические осложнения при те­ рапии ко-тримоксазолом - апластическая или гемолитическая ане­ мия, агранулоцитоз, кровотечения, геморрагический васкулит, сульфгемоглобинемия.

75% случаев нежелательного действия ко-тримоксазола при­ ходится на кожные аллергические реакции, хотя он вызывает кож­ ную аллергию втрое реже сульфаниламидов. При терапии ко-три­ моксазолом описаны только единичные случаи эксфолиативного дерматита, синдромов Стивенса - Джонсона и Лайелла (токсичес­ кий эпидермальный некролиз). Группа риска - пожилые люди. Котримоксазол м^жет вызывать тошноту, рвоту, глоссит, стоматит, панкреатит, холестатический гепатит аллергической природы. Иногда при его приеме возникают нарушения со стороны цент­ ральной нервной системы - головная боль, депрессия, бред и гал­ люцинации. У пациентов с заболеваниями почек возможно ухуд­ шение их выделительной функции вследствие кристаллурии.