Антибиотики — Венгеровский
.pdfПродолжение табл. 15.4
|
Коммерчес |
Активные |
Период |
Показания к |
Способы примене |
Побочные |
|||
Препарат |
полуэлимина |
||||||||
кие названия |
метаболиты |
применению |
ния и дозы |
эффекты |
|||||
|
ции |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ХЛОРАМ- |
ЛЕЙКЕРАН |
Фенилуксус- |
1,5 ч |
Лимфогранулема |
Внутрь 0,1 -0,2 мг/кг 1 |
Умеренные лейко |
|||
БУЦИЛ |
ХЛОРБУТИН |
ный иприт |
|
тоз, неходжкинские |
раз в сутки в течение |
пения и тромбоци- |
|||
|
|
|
|
лимфомы, лимфо- и |
3-6 нед, поддержива |
топения, редко - га- |
|||
|
|
|
|
ретикулосаркома, |
ющую терапию про |
строи нтести нал ь- |
|||
|
|
|
|
хронический лим- |
водят в дозе 2 мг |
ные проблемы, оли- |
|||
|
|
|
|
фобластный лейкоз, |
|
госпермия, амено |
|||
|
|
|
|
волосатоклеточный |
|
рея, фиброз легких, |
|||
|
|
|
|
лейкоз, миеломная |
|
дерматит, судороги, |
|||
|
|
|
|
болезнь, |
макрогло- |
|
патология печени, |
||
|
|
|
|
булинемия Вальден- |
|
вторичный лейкоз и |
|||
|
|
|
|
стрема, рак яични |
|
другие |
злокаче |
||
|
|
|
|
ков, молочных желез, |
|
ственные |
опухоли |
||
|
|
|
|
хорионэпителиома |
|
|
|
||
|
|
|
|
матки, гломеруло- |
|
|
|
||
|
|
|
|
нефрит, |
болезнь |
|
|
|
|
|
|
|
|
Бехчета, ревматоид |
|
|
|
||
|
|
|
|
ный артрит, дерма- |
|
|
|
||
|
|
|
|
томиозит, саркоидоз, |
|
|
|
||
|
|
|
|
увеит |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Производные этилеиимииа |
|
|
|
|||
ТИОТЕПА |
ТИОФОСФА- |
Триэтилени- |
1,2-2 ч |
Рак молочных желез, |
В мышцы и вену: при |
Лейкопения (через |
|||
|
МИД |
минофосфа- |
(тиотепа); |
яичников, |
мочевого |
опухолях кроветвор |
2 нед |
терапии), |
|
|
ТиоТЭФ |
мид |
3-24 ч |
пузыря, мезотелио- |
ной системы - 10 мг |
тромбоцитопения |
|||
|
|
|
(метаболит) |
ма плевры,ретиноб- |
ежедневно или через |
(через 3 нед), ане |
|||
|
|
|
|
ластома, |
злокаче |
день, затем 1 раз в 2- |
мия, тошнота, рвста, |
||
|
|
|
|
ственные |
опухоли |
5 дней с переходом |
алопеция |
|
|
|
|
|
|
мозговых |
оболочек, |
на 1 инъекцию 1 раз |
|
|
|
|
|
|
|
хронический лим- |
в 7-14 дней; при раке |
|
|
||
|
|
|
|
фобластный и мие- |
молочных желез - 15- |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. |
15.4 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Коммерчес |
Активные |
Период |
Показания к |
Способы примене |
|
Побочные |
|
Препарат |
полуэлимина |
|
|
|||||
кие названия |
метаболиты |
применению |
ния и дозы |
|
эффекты |
|
||
|
ции |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лобластный лейкоз, |
30 мг 3 раза в неделю в |
|
|
|
|
|
|
|
лимфогранулематоз, |
течение 2 нед, повтор |
|
|
|
|
|
|
|
лимфо- и ретикуло |
ный курс - спустя 6-8 |
|
|
|
|
|
|
|
саркома |
нед |
|
|
|
|
|
|
|
|
В полость мочевого пу |
|
|
|
|
|
|
|
|
зыря - 60 мг в 60 мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
воды для инъекций 1 раз |
|
|
|
|
|
|
|
|
в неделю в течение 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
нед |
|
|
|
|
|
|
|
|
В полости - 10-65 мг в |
|
|
|
|
|
|
|
|
20-60 мл воды для инъ |
|
|
|
|
|
|
|
|
екций 1 раз в 1 -2 нед |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Алкилсульфоиаты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
БУСУЛЬ- |
МИЛЕРАН |
Метансуль- |
2-3 ч |
Хронический мие- |
Внутрь 2-8 мг в сутки, |
Лейкопения, тром |
||
ФАН |
|
фонат |
|
лобластный лейкоз, |
пока число лейкоцитов |
боцитопения, |
ане |
|
|
|
|
|
истинная полиците- |
не снизится до 10 ООО |
мия, панцитопения, |
||
|
|
|
|
мия, миелофиброз |
клеток/мэ, затем 1-3 |
тошнота, рвота, сни |
||
|
|
|
|
|
мг в сутки |
жение репродуктив |
||
|
|
|
|
|
При подготовке боль |
ной функции, |
гине |
|
|
|
|
|
|
ных к трансплантации |
комастия, фиброз |
||
|
|
|
|
|
костного мозга - 640 |
легких, окклюзия вен |
||
|
|
|
|
|
мг/мг в течение 3-4 |
печени,сухость кожи |
||
|
|
|
|
|
дней |
(до агидроза), гипе- |
||
|
|
|
|
|
|
рурикемия, катарак |
||
|
|
|
|
|
|
та, синдром типа бо |
||
|
|
|
|
|
|
лезни Аддисона, но |
||
|
|
|
|
|
|
без дефицита |
сте |
|
|
|
|
|
|
|
роидов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
КАРМУС- |
|
Ион 2- |
15-90 мин |
Лимфогранулема |
В вену капельно 150- |
Лейкопения, тром |
||
ТИН |
|
хлоэтилкар- |
|
тоз, миеломная бо- |
200 мг/м2 в течение 1 - |
боцитопения (пик - |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Побочные |
эффекты |
через 4-6 нед), тош |
нота, рвота(спустя 2 |
ч после инъекции), |
боль в месте инъек |
ции, гиперемия конъ |
юнктивы и кожи, |
фиброз и гипопла |
зия легких, почечная |
|
|
|
Тошнота,рвота через |
инфузии,послеч3 уме |
выраженныеренно лей |
|
гриппоподобныйпения, |
нейротоксичсиндром, - |
|
СпособыкПоказанияпримене |
инияприменениюдозы |
-инфу |
ранее |
метастамозга,ного |
меланома,мозг,взы |
злокачепечени,рак |
опухолиственные |
кишечно-желудочно |
трактаго |
недостаточность,по печени,вторажение ричныйлейкоз |
8-6венуВЛимфогранулематоз,мг/кг 8-10жеТе интерваломсразболезнь,миеломная2-3 днязлокачественные головногоопухоли вметастазымозга, ракмеланома,мозг, легких |
нитрозомочевины |
г |
||||||
злокачественлезнь, |
головопухолиные |
мг/кг3,5венуВЛимфогранув сут |
дней10-курски,мелалематоз,с по- |
черезвторениемсаркоманома,28 |
250илиднейтканеймягкихмг/м |
сдней5-курсповто |
21черезрениемдень |
гепатотоксичность,ность, гиперемияалопеция, реакциикожныелица, |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- тромбоцито и копения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
следующую |
проводятне |
черезнед6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 ч, зию чем |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Производные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Период полуэлимина ции |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
Фаза-а - 20 |
рмин,-фаза |
ч5- |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Активные |
метаболиты |
бония |
|
|
|
|
|
|
|
|
Тот же |
|
Диазометан |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Коммерчес названиякие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
|
• |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Препарат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Xi |
|
ДАКАРБАЗИН |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
=: |
|
|
|
|
|
|
|
|
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
Противоопухолевые средства группы антиметаболитов включа ют антагонисты фолиевой кислоты, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.
Антагонисты фолиевой кислоты
Антифолиевые средства занимают особое место в онкологичес кой химиотерапии, так как вызывают быструю, хотя и кратковре менную ремиссию при остром лимфобластном лейкозе, проявляют высокую эффективность при хорионкарциноме, нейролейкозе и остеосаркоме. Их применяют в качестве иммунодепрессантов при псориазе, дерматомиозите, ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера, болезни Крона, аллогенной пересадке костного мозга и трансплантации внутренних органов.
Основной антифолиевый препарат - ингибитор дигидрофолатредуктазы МЕТОТРЕКСАТ (МЕТОТРЕКСАТ НАТРИЯ, АМЕТОПТЕРИН; НЕКСАТ, ФОЛЕКС). В эксперименте доказана противо опухолевая активность ингибитора тимидилатсинтетазы - 10-про- паргил-5,8-дидеазофолата, ингибитора глицинамид рибонуклеотидтрансформилазы - 5,8-дидеазотетрагидрофолата.
В организме человека восстановленная форма фолиевой (дигидрофолиевой) кислоты - тетрагидрофолат (ТГФ) играет роль акцеп тора одноуглеродных остатков. Они присоединяются к азоту в по ложениях 5 и 10 птеридина или образуют мостик между этими атомами азота с появлением нового пятичленного кольца. В ре зультате ТГФ участвует в реакциях метаболизма азотистых осно ваний (рис. 15.3):
•превращении 2'-дезоксиуридилата в специфический компо нент ДНК - тимидилат (тимидилатсинтетаза катализирует перенос метилена от 5,10-метиленТГФ на дезоксиуридилат, при этом 5,10метиленТГФ окисляется в дигидрофолат);
•включении атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глицинамид рибонуклеотид присоединяет группу -СН- от 5,10-ме- тенилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группу -СНО от 10-формилТГФ).
Вклетках метотрексат присоединяет 6 остатков глутаминовой кислоты. Полиглутаматы метотрексата плохо проникают через
мембраны, поэтому длительно задерживаются в опухолевой тка ни.
Метотрексат обладает высоким аффинитетом к дигидрофолатредуктазе (Kt ~ 0,01-2 нМ). Блокируя этот фермент, он подавляет восстановление дигидрофолата в ТГФ, что сопровождается умень шением содержания коферментных форм ТГФ и накоплением ди гидрофолата. Итогом становится торможение синтеза тимидилата и пуринов с последующим нарушением репликации ДНК и РНК (см. рис. 15.3).
Метотрексат оказывает цитотоксическое действие в фазе S кле точного цикла, наиболее активен в логарифмической фазе роста клеток, нарушает пролиферацию не только опухолей, но и клеток костного мозга и эпителия кишечника.
Механизмы резистентности к метотрексату следующие:
• нарушается транспорт препарата в |
клетки опухолей; |
|
|
СИНТЕЗ ТИМИДИЛАТА |
|
|
ТГФ |
|
^'"-метилен |
|
ДГФ |
ТГФ |
|
|
+ |
Тимидилат- |
+ |
дезоксиУМФ |
синтеза |
ТМФ |
|
|
|
СИНТЕЗ ПУРИНОВ |
|
||
5-фосфорибо- |
|
Глицин- |
|
|
Аминоими- |
|
|
амид рибо- |
|
|
|||
зил-1-пирофосфат |
|
нуклеотид - |
|
|
дазолкарбокс- |
|
+ |
|
|
Транс- |
амид |
||
|
+ |
форми- |
||||
Аспартат |
|
|
М'°-Формил |
+ |
||
|
|
лаза |
||||
|
|
|
ТГФ |
|
|
ТГФ |
|
|
|
|
|
|
|
Аминоимидазол- |
|
|
|
|
Инозинмо- |
|
карбоксамид |
. |
^ |
нофосфат |
|||
. ,,0 . |
. |
|
Траисфор- |
|
|
+ |
N -Формил ТГФ |
|
милаза |
|
|
ТГФ |
Рис. 15.3. Механизм действия метотрексата:
ДГФ - дигидрофолат, ТГФ - тетрагидрофолат, УМФ - уридинмонофосфат, ТМФ - тимидинмонофосфат
•образуется дигидрофолатредуктаза с низким аффинитетом к ингибитору;
•повышается синтез дигидрофолатредуктазы за счет гиперэкс прессии генов, кодирующих этот фермент;
• снижается образование полиглутаматов метотрексата;
• падает активность тимидилатсинтетазы.
Метотрексат в дозах 25 мг/м! и меньше полностью всасывается из ки шечника (биодоступность - 60%). При приеме препарата в больших дозах всасывание ухудшается, что потребует перехода на внутривенные инфузии. После вливания метотрексата в вену наблюдается трехфазная элими нация. Сначала он подвергается перераспределению, во второй фазе быс тро удаляется почками (период полуэлиминации - 2-3 ч). В заключитель ной фазе продолжается экскреция метотрексата с мочой (период полуэли минации - 8-10 ч).
Метотрексат медленно поступает в плевральную и перитонеальную полости, где при наличии плеврального выпота или асцита накапливает ся, длительно сохраняясь в активной форме. Концентрация в централь ной нервной системе составляет 3% от концентрации в крови. Связь ме тотрексата с белками крови - 50%, его вытесняют сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклин, левомицетин и дифенин.
50-90% дозы метотрексата выводится почками в неизмененном виде за 48 ч (максимально - в первые 8-12 ч). Препарат фильтруется в клубоч ках и удаляется канальцевой секрецией, используя переносчики органи ческих кислот. Побочные эффекты метотрексата усиливаются при одно временном назначении нестероидных противовоспалительных средств, ухудшающих почечный кровоток; органических кислот (пиперациллин), потенциально нефротоксических препаратов (цисплатин). Метаболит 7- гидроксиметотрексат обладает нефротоксичностью. Полиглутаматы ме тотрексата сохраняются в почках в течение недель, в печени - на протя жении месяцев, участвуют в энтерогепатической циркуляции.
Метотрексат рассматривают как препарат выбора при следую щих заболеваниях:
• острый лимфобластный лейкоз (внутрь 30 мг 2 раза в неделю, при интенсивной терапии - 20-25 мг ежедневно в течение 5 дней с интервалами между курсами 2-3 нед; в вену капельно 1-2 раза в неделю: взрослым - 10-30 мг, детям в возрасте до 7 лет - 3-5 мг, от 7 до 14 лет - 5-15 мг);
• менингит при лейкозе или лимфоме (в спинномозговой канал 12 мг с интервалами 3-4 дня или в желудочки мозга 1 мг через 1224 ч);
•хорионкарцинома матки (внутрь 50 мг 1 раз в неделю, интер вал между курсами - 1 мес, в вену 20 мг ежедневно в течение 5 дней, проводят 2-4 курса терапии с интервалами 2-4 нед);
•остеосаркома, грибовидный микоз, неходжкинские лимфомы
(в вену от 250 мг до 7,5 мг/м2, длительность инфузий - 6-72 ч);
•тяжелая форма псориаза (внутрь 2,5 мг в сутки в течение 5 дней с перерывом на 2 дня или в вену 10-25 мг 1 раз в неделю);
•ревматоидный артрит (внутрь 5-15 мг 1 раз в неделю, курс лечения - 18 мес).
Кроме того, метотрексат назначают при злокачественных опу холях головы, шеи, молочных желез, яичников, мочевого пузыря.
Для коррекции токсического действия на костный мозг метот
рексата, примененного в большой дозе, вводят в вену или мышцы кальция фолинат (М5-формилТТФ, лейковорин, фолиниевая кис лота, цитроворум-фактор).
Недостаточная избирательность действия метотрексата на опу холевые клетки сопровождается развитием побочных эффектов. Препарат вызывает тромбоцитопению и лейкопению, которые мо гут осложняться угрожающим жизни кровотечением и присоеди нением тяжелых инфекций. Кроветворение восстанавливается спу стя 2 нед после окончания терапии, если у больного не нарушена функция почек. Метотрексат может вызывать алопецию, дерма тит, интерстициальную пневмонию, расстройства репродуктивной функции, поражение почек, тератогенный эффект. При длитель ном назначении метотрексата внутрь больным псориазом и ревма тоидным артритом создается опасность портального цирроза пече ни. Введение метотрексата в спинномозговой канал рискованно изза развития менингеальных симптомов, судорог и комы с леталь ным исходом.
Метотрексат противопоказан при гиперчувствительности, иммунодефицитных состояниях, анемии, лейкопении, тромбоцитопении, заболеваниях печени.
Аналоги пиримидиновых оснований
Аналоги пиримидина нарушают синтез пиримидиновых нуклеотидов и конкурируют с этими естественными метаболитами в про цессе репликации нуклеиновых кислот. Аналоги дезоксицитидина и тимидина ингибируют синтез ДНК, аналоги урацила наруша ют функции РНК, процессинг и синтез тимидилата для ДНК. Сред ства этой группы применяются для терапии злокачественных опу холей, псориаза, грибковых заболеваний и инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами.
Наиболее изучен механизм действия галогенпроизводных пи римидина (5-фторурацил, фторафур, флоксуридин). ФТОРАФУР (ТЕГАФУР) превращается во фторурацил. ФТОРУРАЦИЛ (ФЛУОРОУРАЦИЛ) и ФЛОКСУРИДИН активируются последователь но в реакциях рибозилирования и фосфорилирования с образова нием нуклеотида - 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфата. Этот метаболит образует ковалентно связанный тройной комплекс с гимидилатсинтетазой и ее кофактором - 5,10-метиленТГФ. Блока да фермента препятствует синтезу тимидинтрифосфата - специфи ческого нуклеотида ДНК.
5-Фтор-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфат и 2'-дезоксиуридин-5'- трифосфат включаются в ДНК вместо тимидинтрифосфата с после дующей деструкцией этой нуклеиновой кислоты. 5-Фтор-2'-дезок- сиуридин-5'-трифосфат встраивается также в РНК, нарушая ее процессинг и функции (рис. 15.4).
Фторурацил превращается во фторуридин при участии уридинфосфорилазы, затем уридинкиназа фосфорилирует фторуридин с образованием 5-фторуридин-5'-монофосфата. По альтернативному механизму 5'-фтору- ридин-5'-монофосфат синтезируется в результате присоединения к фторуридину 5-фосфорибозил-1-пирофосфата ферментом фосфорибозилтрансферазой. 5-Фторуридин-5'-дифосфат восстанавливается рибонуклеотидредукгазой в 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-дифосфат. Фторурацил может непос редственно превращаться в 5-фтордезоксиуридин ферментом тимидилатфосфорилазой, затем тимидинкиназа катализирует образование 5-фтор- 2'-дезоксиуридин-5'-монофосфата (рис. 15.4).
Флоксуридин (фтордезоксиуридин) превращается в 5-фтор-2'-дезокси- уридин-5'-монофосфат в реакции, катализируемой тимидинкиназой.
Резистентность опухолей к цитотоксическому влиянию анало гов пиримидина формируется в результате:
• ингибирования ферментов, активирующих фторурацил;
I
"3
|
я |
| |
|
л |
-9- |
л |
^ |
о |
со |
s |
I |
§ &&
Ол S " CD s
•©••А-J Я« i О2 ft n = 0
оi 5 а)
•©• |
5 |
о.1 * |
5 |
|
|
S |
I |
^ ' |
§ |
2 |
s Ю |
|
|
Q. |
S |
|
|
> a. |
a
4
о
•е-
о
a
«
fa «а
§f
e i.
«g
is |
S |
а |
я |
я |
s |
a |
g |
£" s
оe
s .
св Ё
и
I t
* |
3 |
« |
« |
я |
я |
я |
a |
S*
«a
& 2 |
|
|
x |
|
* |
s |
|
is |
я |
<s |
|
3 |
5 |
|
s |
|
о |
2 |
^ |
|
CD |
|
|
* |
|
a |
№ c |
||
Я |
« |
СГ &
я 2
•торможения включения фторурацила в РНК;
•экспрессии генов, кодирующих синтез тимидилатсинтетазы;
•изменения композиции активного центра тимидилатсинтета
зы;
• снижения концентрации 5,10-метиленТТФ.
Фторурацил и флоксуридин вводят в вену, фторафур можно принимать внутрь, хотя он подвергается пресистемной элимина ции. В печени флоксуридин под влиянием тимидинили дезоксиуридинфосфорилазы превращается во фторурацил, фторафур гидролизуется с образованием фторурацила. Последний инактивируется в реакции восстановления пиримидинового кольца при учас тии дигидропиримидиндегидрогеназы. Наследственный дефект это го фермента характеризуется повышением токсичности фторура цила. Продукт восстановления - 5-фтор-5,6-дигидроурацил преоб разуется в а-фтор-Р-аланин.
Период полулиминации фторурацила после введения в вену со ставляет 10-20 мин. 5-10% дозы выводится почками в неизменен ном виде в течение 24 ч.
Фторурацил оказывает лечебное действие у 10-30% пациентов с метастазами злокачественных опухолей в грудной клетке и же лудочно-кишечном тракте. Лучшие результаты получают при те рапии рака полости рта, глотки, печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря, яичников, шейки матки, предстательной желе зы. Препарат вливают в вену в виде болюса или капельно в суточ ной дозе 15 мг/кг ежедневно до появления лейкопении. После восстановления количества лейкоцитов до 3000-4000/м2 вводят 12 мг/кг в сутки 3 дня подряд, затем - 6 мг/кг в 5-й, 7-й и 9-й дни, после этого курса - 5-10 мг/кг 1 раз в неделю.
Фторафур эффективен при гепатоцеллюлярном раке, метаста зах злокачественных опухолей в печень, раке мочевого пузыря, молочных желез, яичников, матки, предстательной железы. Его назначают внутрь в дозах 25-30 мг/кг в 2-4 приема курсом про должительностью не более 2 нед, а также вводят в вену, исполь зуя различные схемы: 10-15 мг/кг в сутки в течение 3-5 дней с интервалом 4 нед; 15 мг/кг в сутки 1 раз в неделю (8-10 доз); 1 мг/м2 в сутки в виде капельной инфузии на протяжении 96-120 ч. При кожной лимфоме и диффузном нейродермите мазь фторафура (2-4 г) наносят на кожу 2 раза в сутки в течение 3-4 мес.
Флоксуридин первоначально был предложен как препарат для вливания в печеночную артерию пациентам с метастатической кар циномой толстого кишечника (курс терапии - 14-21 день). Внутриартериальные инъекции позволяют снизить системную токсичность, но появляется риск развития билиарного цирроза. Флоксуридин вводят также в артерии при злокачественных опухолях головы и шеи.
Фторурацил комбинируют с циклофосфаном, метотрексатом (рак молочных желез), цисплатином (рак головы, шеи, яичников), каль ция фолинатом, левамизолом, интерфероном (рак толстого кишеч ника).
Фторурацил и другие аналоги пиримидина могут вызывать тош ноту, рвоту, стоматит, диарею, язвы желудка и кишечника. У 5% больных ульцерогенное действие сопровождается профузной диа реей, шоком и смертью. Типичный побочный эффект средств этой группы - миелосупрессия с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Максимальное снижение числа лейкоцитов насту пает через 9-14 дней после первой инъекции. При длительной те рапии возникают также алопеция, повреждение ногтей, дерматит, гиперпигментация и атрофия кожи, инфаркт миокарда, нейроток сические осложнения.
ЦИТАРАБИН (ЦИТОЗИНАРАБИНОЗИД, ЦИТОЗАР; 1-р-D-арабино- фуранозилцитозин) представляет собой аналог 2'-дезоксицитидина с 2'-гидроксилом в трокс-положении к З'-гидроксилу арабинозы. 2'-Гид- роксил препятствует ротации пиримидинового основания вокруг нуклеозидной связи.
Цитарабин активируется, образуя нуклеотид-5'-монофосфат под влия нием дезоксицитидинкиназы. Затем 5'-монофосфат последовательно пре вращается в дифосфат и трифосфат ферментами группы нуклеотидкиназ. Цитозин-арабинозидтрифосфат включается в растущую цепь ДНК, что нарушает ее дальнейшее удлинение и вызывает фрагментацию. Встраива ние 5 молекул цитозин-арабинозидтрифосфата на каждые 10* азотистых оснований тормозит репликацию ДНК на 50%. Максимальное цитотокси ческое действие цитарабина проявляется в фазе S клеточного цикла. Оп тимальный интервал между его введениями составляет 8-12 ч. Это обес печивает поддержание терапевтической концентрации активного метабо лита в течение 1 клеточного цикла.
Цитарабин стимулирует дифференцировку опухолевых клеток. Такой механизм объясняет способность препарата в малой дозе вызывать ремис сию при остром миелобластном лейкозе.
Механизмы резистентности опухолей к цитарабину обусловлены сни жением его транспорта через клеточную мембрану; уменьшением функ ции фермента активации - дезоксицитидинкиназы; ростом активности цитидиндезаминазы, превращающей цитарабин в арабинозилурацил, ли шенный цитотоксических свойств; интенсивной продукцией конкурент ного антагониста - дезоксицитидинтрифосфата.
При приеме внутрь всего 20% дозы цитарабина поступает в кровоток. Препарат вводят в вену. Связь с белками крови - 15%, около 10% дозы выводится почками в неизмененном виде за 12-24 ч, остальное количе ство покидает организм в виде неактивного дезаминированного метаболи та - арабинозилурацила. Элиминация включает быструю фазу перерасп ределения (10 мин) и фазу медленной экскреции (2,5 ч). Цитарабин про никает в центральную нервную систему (больше при постоянной внутри венной инфузии). При введении в спинномозговой канал длительно за держивается в мозговой ткани (период полуэлиминации - 2 ч).
При остром миелобластном лейкозе цитарабин назначают согласно стан дартным схемам: 1) быстро вливают в вену 100-200 мг/м! каждые 12 ч в течение 5-7 дней; 2) проводят непрерывную инфузию 100-200 мг/м! на протяжении суток курсом 5-7 дней. Для поддерживающей терапии вво дят под кожу 1 мг/кг 1 раз в неделю или через неделю. При нейролейкозе цитарабин вводят в спинномозговой канал в дозе 30 мг/мг 1 раз в 4 дня в течение 2 нед.
Цитарабин может вызывать тяжелые лейкопению, тромбоцитопению, макроцитарную анемию. Другие проявления нежелательного действия - гастроинтестинальные нарушения, стоматит, конъюнктивит, обратимая патология печени, интерстициальная пневмония, дерматит. При инъек ции цитарабина в спинномозговой канал возможно развитие судорог.
Аналоги пиримидина противопоказаны при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, кровотечении, системных инфек циях, язвенной болезни, заболеваниях печени и почек.
Аналоги пуриновых оснований
Аналоги пуриновых оснований впервые были исследованы Hitchings в 1942 г. С тех пор в медицинскую практику вошли многие представители этой группы - противоопухолевые (меркаптопурин, тиогуанин), иммунодепрессивные (азатиоприн), противо вирусные (ацикловир, ганцикловир, видарабин, зидовудин), противоподагрические (аллопуринол) средства.
МЕРКАПТОПУРИН (ПУРИНЕТОЛ) и ТИОГУАНИН представ ляют собой соответственно гипоксантин и гуанин, у которых оксогруппа в положении 6 пуринового кольца замещена на серу.
Активный метаболит меркаптопурина - 6-тиоинозин-5'-фосфат на рушает ключевые реакции синтеза аденин- и гуаниннуклеотидов - превращение инозината (инозинмонофосфат) в аденилосукцинат и в дальнейшем - в аденозин-5'-фосфат, а также окисление инозинага в ксантилат при участии инозинатдегидрогеназы. Меркаптопурин в виде тиогуанин-дезоксирибонуклеотида включается в ДНК.
Активная форма тиогуанина - 6-тиогуанозин-5'-трифосфат встра ивается в нуклеиновые кислоты; необратимо блокирует инозинатдегидрогеназу, нарушает продукцию мембранных гликопротеинов.
Монофосфаты тиоинозина и тиогуанозина как «ложные» мета болиты блокируют по принципу отрицательной обратной связи важный этап синтеза пуринов - образование рибозамин-5-фосфата.
Резистентность к пуриновым антиметаболитам возникает вслед ствие снижения активности фермента их фосфорилирования - ги- поксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, роста активности щелочной фосфатазы, ускоренной биотрансформации препаратов в метаболически инертные метаболиты.
Как известно, нуклеозидкиназа клеток превращает аденозин и 2'-де- зоксирибонуклеозиды гуанина, гипоксантина, аденина в соответствующие 5'-монофосфаты, но не катализирует фосфорилирование инозина, гуанозина, 2'-дезоксиинозина и 2'-дезоксигуанозина. Последние вначале фосфорилируются при участии пуриннуклеозидфосфорилазы, затем преобра зуются в рибонуклеозид-5'-монофосфаты гипоксантин-гуанин-фосфорибо- зилтрансферазой. Данный фермент активирует также меркаптопурин с образованием 6-тиоинозин-5'-фосфата и превращает тиогуанин в 6-тиогу- анозин-5'-фосфат. Метаболит меркаптопурина не является субстратом для гуанилилкиназы, поэтому не переходит в дифосфат. 6-Тиогуанозин-5'- фосфат медленно превращается в 6-тиогуанозин-5'-трифосфат.
При приеме внутрь биодоступность меркаптопурина колеблется от 5 до 37% вследствие пресистемной элиминации. Для рационального дози рования обязательно определяют концентрацию препарата в крови. Пе риод полуэлиминации меркаптопурина составляет всего 50 мин. Он пере распределяется в клетки, выводится в неизмененном виде почками, быс тро метаболизируется в печени. Основной путь биотрансформации - мети лирование сульфгидрильной группы под влиянием тиопуринметилтрансферазы. 15% жителей Великобритании имеют наследственный дефект этого фермента. Меркаптопурин также подвергается десульфированию (с мо чой выводится неорганическая сера) или окисляется ксантиноксидазой в неактивную 6-тиоуровую кислоту. Токсичность меркаптопурина значи тельно повышается при совместном назначении с ингибитором ксантиноксидазы - аллопуринолом.
Тиогуанин плохо всасывается из кишечника, его концентрация в кро
ви может отличаться у разных больных в 10 раз. Препарат метилируется и в меньшей степени - дезаминируется и десульфируется в печени. Про дукты биотрансформации - 2-амино-6-метилтиопурин, 6-тиоуровая кис лота и неорганическая сера выводятся почками. Токсичность тиогуанина не возрастает при совместном приеме с аллопуринолом.
Меркаптопурин и тиогуанин принимают внутрь для лечения острого лейкоза у взрослых и детей, истинной полицитемии, бо лезни Крона. При хроническом миелобластном лейкозе меркапто пурин и тиогуанин необходимы для индукции ремиссии и поддер живающей терапии после развития эффекта цитарабина и других противоопухолевых средств.
Стартовая доза меркаптопурина составляет 2,5 мг/кг в сутки, после улучшения гематологических показателей дозу снижают до поддерживающей - 1,5-2 мг/кг. Если в течение 4 нед терапии не наступает ремиссия, дозу увеличивают до 5 мг/кг. Тиогуанин на значают в дозе 2 мг/кг с возможным ее повышением до 3 мг/кг.
Меркаптопурин при длительном приеме может вызывать лей копению, тромбоцитопению и анемию. У 25% пациентов терапия меркаптопурином сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, хотя стоматит и диарея возникают редко. Опасным побочным эф фектом является желтуха, свидетельствующая о холестазе и не крозе печени. Меркаптопурин, повышая освобождение пуринов из клеток и нарушая превращение инозиновой кислоты в предше ственники нуклеиновых кислот, может вызывать гиперурикемию. Тиогуанин менее токсичен, чем меркаптопурин.
Меркаптопурин и тиогуанин противопоказаны при гиперчув ствительности, угнетении костномозгового кроветворения, инфек ционных заболеваниях, заболеваниях печени и почек, подагре, мочекаменной болезни, а также после предшествующей лучевой терапии.
ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ (ФЛУДАРА) является фторсодержащим, устойчивым к дезаминированию аналогом противовирусного средства видарабина. Он быстро дефосфорилируется мембранной 5'-эктонуклеотида- зой, в виде нуклеозида флударабина проникает в клетки, где вновь фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием трифосфата. Этот активный метаболит встраивается в ДНК и РНК, ингибирует ДНК-поли- меразу, ДНК-примазу и рибонуклеотидредуктазу.
Фладарабина фосфат вливают в вену. Период его полуэлиминацни - 10 ч. Препарат выводится почками, 23% дозы - в неизмененном виде.
Флударабина фосфат оценивают как препарат выбора при хроничес ком В-клеточном лимфобластном лейкозе и неходжкинской лимфоме низ-
кой степени злокачественности. Ремиссия наступает у 32-48% больных. Суточная доза флударабина для внутривенной капельной инфузии состав ляет 20-30 мг/м!, курс лечения рассчитан на 5 дней, повторные 2-3 цикла химиотерапии проводят с интервалами 4 нед. При почечной недостаточ ности дозу снижают пропорционально изменению клиренса креатинина.
Побочные эффекты флударабина такие же, как у других противоопу холевых средств. Он может угнетать кроветворение, вызывать анорексию, тошноту, рвоту, озноб, лихорадку, слабость, периферическую нейропа тию, неврит зрительного нерва, расстройства сознания, судороги. Нейротоксичность чаще возникает у пожилых пациентов. При лечении флударабином снижается количество CD4'-лимфоцитов, что создает опасность инфекционных осложнений.
ПЕНТОСТАТИН (НИПЕНТ; 2'-дезоксикоформицин) был получен из культуры бактерий Streptomyces antibioticus. Этот антиметаболит, бло кируя аденозиндезаминазу, вызывает накопление в клетках аденозиновых и дезоксиаденозиновых нуклеотидов - блокаторов рибонуклеотидредуктазы (фермент синтеза ДНК). Дезоксиаденозин согласно механизму отрицательной обратной связи ингибирует S-аденозилгомоцистеингидро- лазу, что нарушает реакции метилирования. В организме накапливается токсичный для лимфоцитов S-аденозилгомоцистеин. Пентостатин также вмешивается в синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД), в виде нуклеоизидтрифосфата включается в ДНК.
Пентостатин вводят в вену. Период полуэлиминации, обусловленный перераспределением в клетки, составляет 11 мин, конечный период полу элиминации - 5,7 ч. Препарат выводится почками, при почечной недоста точности дозу уменьшают.
Пентостатин вызывает ремиссию у 90% больных волосатоклеточным лейкозом, в том числе у пациентов, безуспешно лечившихся интерферо ном альфа. В вену в виде болюса или капельно вливают 4 мг/м2 1 раз в неделю. До и после инъекции пентастатина вводят 500 мл 5% раствора глюкозы.
При терапии пентостатином в дозе 4 мг/м2могут возникать миелосупрессия, гастроинтестинальные проблемы, кожная сыпь, дисфункция пе чени. Он угнетает иммунитет, что угрожает присоединением инфекцион ных осложнений. В дозе 10 мг/м! пентостатин нарушает функции почек и проявляет нейротоксические свойства. Комбинация пентостатина и флу дарабина чрезвычайно опасна из-за повреждения легких с летальным ис ходом.
КЛАДРИБИН (ЛЕУСТАТИН; 2-хлордезоксиаденозин) после фосфорилирования дезоксицитидинкиназой клеток встраивается в ДНК, вызывая ее разрывы. Препарат подавляет синтез НАД и АТФ, оказывает цитоток сическое действие на неделящиеся клетки.
Кладрибин вводят в вену (биодоступность после приема внутрь - 55%). Периоды полуэлиминации: начальный - 35 мин, конечный - 6,7 ч. Препа рат выводится почками.
Показания к применению кладрибина - волосатоклеточный лейкоз (ре миссия - у 80% больных), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, лимфомы с низкой степенью злокачественности, кожная 7'-клеточная лимфома. Его вводят в вену постоянно в течение дня в дозе 0,09 мг/кг, продолжительность 1 курса терапии - 7 дней.
Кладрибин может вызывать лейкопению, тромбоцитопению, тошноту, головную боль, слабость, кожную сыпь, лихорадку. Возможны инфекци онные осложнения и синдром лизиса опухоли. Кладрибин слабее пентос татина угнетает иммунитет и реже вызывает неврологические расстрой ства.
Флударабина фосфат, пентостатин и кладрибин противопоказаны при гиперчувствительности, заболеваниях почек, декомпенсированной гемо литической анемии, их не назначают детям.
АНТИМИТОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
А л к а л о и ды барвинка
Лечебное действие барвинка розового (Vinca rosea)1 - растения семейства кутровых воспето в фольклоре разных регионов мира. Экстракт барвинка был рекомендован для терапии сахарного диа бета. В начале 1960-х годов из экстракта были выделены 4 димерных алкалоида - винбластин, винкристин, винлеурозин и винрозидин. Противоопухолевой активностью обладают винбластин, вин кристин, а также винорелбин.
Алкалоиды барвинка розового тормозят митозы в метафазе. Они избирательно связываются с р-тубулином и блокируют его поли меризацию в микротрубочках. При инкубации клеток с винбластином на месте микротрубочек появляются микрокристаллы, со держащие 1 моль алкалоида на 1 моль тубулина. Хромосомы, не прикрепленные к нитям веретена, хаотично располагаются в ци топлазме или группируются в виде звезд и шаров. Торможение митозов ускоряет апоптоз опухолевых клеток.
Микротрубочки не только участвуют в митозе, но и регулируют клеточное движение, фагоцитоз, аксональный транспорт. Наруше ние этих процессов лежит в основе побочных эффектов препаратов барвинка.
1 Новое название барвинка розового - катарантус розовый (Catharanthus roseus).
Резистентность опухолей развивается вследствие интенсивного удаления алкалоидов барвинка из клеток при участии гликопротеина Р. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) восстанав ливают чувствительность. Кроме того, при длительном назначе нии винбластина и винкристина возникают мутации гена, кодиру ющего синтез Р-тубулина.
В медицинской практике применяют винбластин, винкристин и винорелбин. Они характеризуются низкой биодоступностью (30%). Дозы для введения в вену в 3 раза меньше, чем дозы для приема внутрь. Препараты метаболизируются в печени и в виде конъюгатов выводятся с желчью. При заболеваниях печени, когда уровень билирубина в крови превышает 3 мг/дл, дозу снижают на 75%. 15% дозы выводится почками в неизме ненном виде. Период полуэлиминации винбластина - 3-23 ч, винкристина - 1-20 ч, винорелбина - 1-45 ч.
Препараты барвинка вводят в вену. При случайном попадании раство ров под кожу возникают сильная боль, некроз и изъязвление. Другие побочные эффекты - угнетение кроветворения и нейротоксичность. Коли чество лейкоцитов в крови максимально снижается через 7-10 дней и нор мализуется спустя неделю после прекращения химиотерапии. Препараты барвинка могут вызывать онемение и покалывание в конечностях, сла бость скелетных мышц, подавляют глубокие сухожильные рефлексы. Редко при их применении возникают паралич голосовых связок и дисфункция наружных мышц глаза.
ВИНБЛАСТИН (ВЕЛБАН, ВЕЛСАР) показан при онкологических заболеваниях крови и раке семенников. При лимфогранулематозе, хрони ческом лейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме начальная доза составляет 0,3 мг/кг. Если количество лейкоцитов через неделю не становится ниже 3000 клеток/мм3, вводят еще 0,15 мг/кг. Поддерживающая доза - 0,15 мг/кг 1 раз в 1-2 нед. Больным раком семенников вливают в вену 0,3 мг/кг каждые 3 нед.
При лимфогранулематозе и других формах лимфом терапевтическое действие винбластина отмечается у 50-90% пациентов, даже в случаях резистентности опухоли к алкилирующим средствам. При метастазах рака семенников винбластин комбинируют с блеомицином и цисплатином. Винбластин применяют также при нейробластоме, раке молочных желез, хорионкарциноме, саркоме Капоши у больных СПИДом.
Винбластин может вызывать гематологические и неврологические ос ложнения, анорексию, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, дерматит, ало пецию, ишемию миокарда, синдром неадекватной секреции антидиурети ческого гормона, лихорадку.
ВИНКРИСТИНА СУЛЬФАТ (ВИНКАЗАР, ОНКОВИН) применяют для лечения острого лимфобластного лейкоза, лимфогранулематоза, неходж-
кинских лимфом, саркомы костей и мягких тканей, саркомы Юинга, нейробластомы, опухоли Вильмса, рака молочных желез, легких и мочевого пузыря. Вливают в вену взрослым 1-1,4 мг/м2, детям - 1,5 мг/м21 раз в неделю в течение 4-6 нед.
Винкристин в группе антимитотических средств характеризуется наи большей нейротоксичностью. Кроме того, в дозах, превышающих 2 мг/м!, он вызывает тяжелый запор. У 20% больных развивается обрати мая алопеция. Напротив, винкристин реже винбластина вызывает лейко пению, ишемию миокарда, неадекватную секрецию антидиуретического гормона, лихорадку. Быстрое цнтотоксическое действие алкалоидов бар винка на опухоли создает опасность гиперурикемии.
ВИНОРЕЛБИН (НАВЕЛЬБИН) используют для химиотерапии немелкоклеточного рака легких, рака молочных желез и яичников. Препарат вводят в вену в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю, продолжительность инфузии - 6-10 мин. При комбинированном применении с цисплатином доста точно 1 инъекции в 4-6 нед. Винорелбин может вызывать лейкопению, но не повреждает нервную систему.
Т а к с а н ы
ПАКЛИТАКСЕЛ (МИТОТАКС, ТАКСОЛ) выделен из коры тиса за падного и тиса европейского в 1971 г. Он является дитерпеноидным со единением, в центре молекулы находится кольцо таксана, к которому в положении С13 присоединена боковая цепь. Новый противоопухолевый препарат этой группы - ДОЦЕТАКСЕЛ (ТАКСОТЕР).
Таксаны избирательно активируют сборку микротрубочек из димеров Р-тубулина и препятствуют деполимеризации этого белка. При их дей ствии микротрубочки в интерфазе располагаются в виде пучков, во время митоза образуют множественные звездчатые сгущения (астеры). Такой эффект сопровождается прекращением митозов. Резистентность опухолей обусловлена избыточной экспрессией гена mdr-1, кодирующего синтез гликопротеина Р, мутацией генов Р-тубулина. Клетки, резистентные к действию таксанов, проявляют высокую чувствительность к алкалоидам барвинка.
После введения в вену таксаны большей частью (80-98%) связываются с белками, накапливаются в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, скелетных мышцах, окисляются в печени изоферментами ЗА и 2С цитохрома Р-450. Основной метаболит паклитаксела - б-ОН-паклитаксел. 6-10% дозы таксанов выводится почками в не измененном виде, остальное количество - с желчью в виде метаболитов. Клиренс паклитаксела снижается при увеличении дозы и скорости введе ния, соответственно удлиняется период полуэлиминации (табл. 15.5). При наличии в печени метастазов размером более 2 см и повышенном уровне билирубина в крови дозу паклитаксела снижают на 50-75%. Доцетаксел
|
|
|
Таблица 15.5 |
|
Клиренс и период полуэлиминации паклитаксела |
||||
|
|
|
|
|
Схема |
Скорость |
Клиренс, мл/м! |
Период полуэлими |
|
инфузии, |
||||
введения |
за 1 мин |
нации, ч |
||
мг/мг за 1 ч |
||||
|
|
|
||
175 мг/м! за 3 ч |
58 |
212 |
0,2 |
|
175 мг/мг зв 24 ч |
7 |
393 |
см |
|
175 мг/м! за 96 ч |
1,5 |
471 |
20 |
характеризуется трехфазным периодом полуэлиминации (фаза а - 4 мин, фаза р - 36 мин, фаза у - 11, 4 ч).
Паклитаксел вливают в вену в дозах 135-175 мг/м2в виде непрерыв ной капельной инфузии в течение 3, 24 или 96 ч для химиотерапии мета статического рака яичников, молочных желез, немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи, переходноклеточного рака мочевого пузыря, рака пищевода, саркомы Капоши. Интервалы между курсами - 3 нед. Больным раком желудка паклитаксел вводят по 200-210 мг/м2 на протяжении 3 или 24 ч (рациональны комбинации с фторурацилом и цисплатином).
Доцетаксел применяют при раке молочных желез, яичников, немелкоклеточном раке легких. Вводят в вену медленно 100 мг/м21 раз в 3 нед. При диссеминированном раке желудка терапевтический эффект у 50-60% пациентов достигается при назначении режимов ТС и TCF каждые 3 нед:
•режим ГС: доцетаксел + цисплатин по 75 мг/м2 1 день;
•режим TCF: доцетаксел + цисплатин по 75 мг/м21 день + фторура цил в суточной дозе 750 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1-5 сут.
Таксаны оказывают токсическое влияние на костный мозг, сердце и нервную систему. Через 8-11 дней после начала лечения развиваются лей копения, тромбоцитопения и анемия, еще раньше могут появляться брадикардия или желудочковая тахикардия, миалгия, сенсорная нейропатия.
Антимитотические средства противопоказаны при гиперчувствитель ности, гипоплазии костного мозга, бактериальных и вирусных инфекци ях, заболеваниях нервной системы и печени. Винбластин назначают по жилым больным только в исключительных случаях. Таксаны не приме няют при аритмии и ишемической болезни сердца.
ЭПИПОДОФИЛЛОТОКСИНЫ
Подофиллотоксин экстрагируют из корня мандрагоры. Это растение американские индейцы и первые колонисты США использовали в каче стве рвотного, слабительного и противогельминтного средства. Полусин
тетические производные подофиллотоксина ЭТОПОЗИД (ВЕПЕЗИД) и ТЕНИПОЗИД (ВУМОН) обладают противоопухолевой активностью. Они образуют тройной комплекс с топоизомеразой II и ДНК. Это сопровожда ется разрывами двойной спирали ДНК, которые не восстанавливаются топоизомеразой II. Опухоли наиболее чувствительны к эпиподофиллотоксинам в фазах S и Gt клеточного цикла. Резистентность обусловлена уве личением числа копий гена mdr-1, кодирующего синтез гликопротеина Р, мутацией или низкой экспрессией генов топоизомеразы II и белка р53, участвующего в процессах апоптоза.
Биодоступность этопозида при приеме внутрь составляет всего 50%. Связь с белками крови - 90%, в головной мозг проникает 1-10% дозы. Около 40% дозы выводится в неизмененном виде почками. Период полу элиминации двухфазный, конечная фаза продолжается 6-8 ч. У пациен тов с нарушенной функцией почек необходимо снижать дозу пропорцио нально клиренсу креатинина.
При раке семенников этопозид вливают в вену капельно в дозах 50100 мг/м2 в сутки в течение 5 дней или по 100 мг/м2 через день 3 раза (рациональна комбинация с блеомицином и цисплатином). Больным мел коклеточным раком легких этопозид вводят в вену в суточной дозе 50-120 мг/м2 на протяжении 3 дней или назначают внутрь 50 мг в сутки в тече ние 21 дня. Курсы химиотерапии повторяют через 3-4 нед. Этопозид при меняют также при хорионкарциноме, саркомах Юинга и Капоши, нейробластоме, рабдомиосаркоме, раке молочных желез, неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе, остром миелобластном лейкозе.
Этопозид на 10-14-й дни терапии обычно вызывает лейкопению. Реже возникает нетяжелая тромбоцитопения. У 15% пациентов, получавших внутривенные инъекции этопозида, и у 55% больных, принимавших пре парат внутрь, появляются тошнота, рвота, стоматит и диарея. Другие побочные эффекты - лихорадка, гепатит, обратимая алопеция, флебит, дерматит и аллергические реакции, включая анафилактический шок. При введении этопозида детям, страдающим острым лимфобластным лейко зом, через 1-3 года может развиться моноцитарный лейкоз вследствие мутации локуса Щ23 хромосомы 11 в стволовых клетках костного мозга.
Тенипозид после введения в вену обладает многофазной элиминацией. Начальный период полуэлиминации продолжается 4 ч, конечный -10-40 ч. 80% дозы превращается в печени в неактивные метаболиты. Неизменен ный препарат и продукты биотрансформации выводятся почками.
Тенипозид назначают детям при остром лимфобластном лейкозе и моноцитарном лейкозе, если не эффективны другие противоопухолевые сред ства. Вводят в вену 50 мг/м2 в сутки в течение 5 дней или 165 мг/м2 дважды в неделю. Тенипозид может вызывать лейкопению, тошноту и рвоту.
Эпиподофиллотоксины противопоказаны при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, заболеваниях печени и почек.