Антибиотики — Венгеровский

первичное заражение или активация латентной инфекции на фоне депрессии иммунитета. Вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus) вызывает 2 различные по клинической картине патологии - ветря­ ную оспу и опоясывающий герпес (лишай). Последний появляется в результате реактивации латентного вируса, сохранившегося в организме после перенесенной в детстве ветряной оспы. Опоясы­ вающий герпес сопровождается тяжелым болевым синдромом, у половины больных развивается постгерпетическая невралгия. Ин­ фицирование вирусом Эпстайна-Барр сопровождается развитием инфекционного мононуклеоза. Цитомегаловирусная инфекция ха­ рактеризуется появлением гигантских клеток с внутриядерными включениями в слюнных железах, почках, легких, печени, под­ желудочной железе, миокарде и других органах.

Первый препарат для лечения герпеса - видарабин вошел в ме­ дицинскую практику в 1977 г. В настоящее время он используется только при угрожающих жизни состояниях и полирезистентности вирусов. Менее токсичный ацикловир стали применять с 1982 г. Большинство противогерпетических средств представляет собой нециклические гуаниловые нуклеотиды без З'-гидроксила в боко­ вой цени. Механизм их действия можно представить в виде после­ довательных событий (рис. 11.1):

•препараты преобразуются в монофосфаты тимидинкиназой вирусов герпеса и фосфотрансферазой цитомегаловирусов (аффи­ нитет тимидинкиназы вирусов к ацикловиру в 200 раз, к пенцикловиру в 100 раз выше, чем аффинитет клеточного фермента);

•образование дифосфатов и трифосфатов катализируют киназы клеток (концентрация трифосфата ацикловира в 40-100 раз, ганцикловира - в 10 раз, соривудина - в 40 раз больше в инфициро­ ванных клетках по сравнению с концентрацией в здоровых клет­ ках);

•трифосфаты противогерпетических средств конкурируют с эндогенным дезоксигуанозинтрифосфатом за включение в вирус­ ную ДНК;

•препараты, не имеющие З'-гидроксила (ацикловир, ганцикловир), прекращают удлинение молекулы ДНК;

•дефектная нуклеиновая кислота необратимо блокирует ДНКпол имеразу вирусов.

Резистентность вирусов формируется вследствие мутаций генов, кодирующих синтез тимидинкиназы, фосфотрансферазы и ДНК-

о

к х ^ Ч Ацикловир

Вирусная тимидин-

киназа ИКК-Ч

••.•J'IV~? Ацикловир-

O - o c h ^ q I монофосфат

Клеточная ГМФ-киназа

^N I Ацикловир-

Рис. 11.1. Активация и механизм действия ацикловира

полимеразы. Резистентные штаммы вирусов простого герпеса и ветряной оспы чаще выделяются у пациентов с нарушенным им­ мунитетом (у 11-17% больных СПИДом).

АЦИКЛОВИР заслужил признание как эталонное средство те­ рапии герпеса. ВАЛАЦИКЛОВИР - 2-валиновый эфир ацикловира, пролекарство. Гидролиз валацикловира с образованием ацикловира и L-валина происходит в слизистой оболочке кишечника и печени при первом пассаже. Биодоступность валацикловира при приеме внутрь превышает биодоступность ацикловира в 3-5 раз.

Ацикловир эффективно нарушает репродукцию вирусов простого герпеса 1-го типа (МПК - 0,02-0,9 мкг/мл), в 2 раза слабее дей­ ствует на вирусы простого герпеса 2-го типа (0,03-2,2 мкг/мл), в 10 раз слабее - на вирусы ветряной оспы и Эпстайна-Барр (0,8-4 мкг/мл). Не подавляет цитомегаловирусы (> 20 мкг/мл) и в кон­ центрации > 50 мкг/мл не влияет на клетки человека.

Сведения о фармакокинетике противогерпетических средств приведены в табл. 11.2. Ацикловир создает терапевтические кон­ центрации в герпетических везикулах, ликворе, амниотической жидкости, плаценте, грудном молоке. Плохо всасывается с повер­ хности кожи, но легко преодолевает эпителий роговицы.

Ацикловир предупреждает появление новых элементов сыпи, ускоряет образование корочек, снижает вероятность кожной диссеминации, неврологических и висцеральных осложнений при пер­ вичном герпесе полости рта, губ, половых органов, герпетических конъюнктивите и кератите, опоясывающем герпесе. Терапевтичес­ кое действие менее выражено при рецидиве герпетической инфек­ ции, сохраняется на фоне иммунодефицитных состояний. Прием ацикловира при генитальном герпесе не защищает полового парт­ нера от заражения.

Профилактическое назначение ацикловира необходимо перед трансплантацией костного мозга, внутренних органов, при ВИЧинфекции, больным, получающим иммуносупрессивную терапию. Валацикловир наиболее эффективен при рецидивирующем герпесе половых органов и опоясывающем герпесе, в том числе у пациен­ тов с иммунодефицитными состояниями. Сведения о клиническом применении противогерпетических средств представлены в табл. 11.3.

Ацикловир хорошо переносится большинством больных. При местном применении он может вызывать раздражение. Прием пре-

со

Я

я

я

я

е- са

01

О.

*

о

Я

О)

о.

К

ч

О

ч

«

5!

СГ

X

CD

О.

О.

О

CD

f»

ю

CD Рн Е-

S

О

Рн

о

е«

о

К

Р.

К

S

ICD

парата внутрь изредка сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой, диареей, кожной сыпью. При введении ацикловира в вену у 5% пациентов снижается артериальное давление, возникают кристаллурия и интерстициальный нефрит с почечной недостаточнос­ тью, у 1-4% развиваются делирий, парестезия, тремор, миоклонус, судороги и другие нейротоксические осложнения. Побочное действие валацикловира - нефротоксичность, тромбоцитопенический и гемолитический синдромы.

Циклоспорин усиливает нефротоксические эффекты ациклови­ ра. Пробенецид удлиняет период его полуэлиминации, снижая почечный клиренс. В свою очередь, ацикловир нарушает секре­ цию лекарственных средств (метотрексат) в почечных канальцах.

ГАНЦИКЛОВИР отличается от ацикловира наличием гидроксиметильной группы в боковой цепи. Он в 10-100 раз активнее ацикловира подавляет репродукцию цитомегаловирусов (МПК - 0,2- 2,8 мкг/мл), подобно ацикловиру тормозит развитие вирусов про­ стого герпеса и ветряной оспы. В концентрации, оказывающей противовирусное действие, ганцикловир проявляет миелотоксические свойства и нарушает бластогенез лимфоцитов.

Концентрация трифосфата ганцикловира в клетках, инфициро­ ванных цитомегаловирусами, в 10 раз больше, чем концентрация трифосфата ацикловира. Фосфорилированный метаболит ганцик­ ловира намного длительнее ацикловира, в течение 24 ч задержи­ вается в клетках. Ганцикловир при вливании в вену создает в сет­ чатке глаза такую же концентрацию, как в крови.

Ганцикловир вводят в вену для терапии ретинита, пневмонии, эзофагита цитомегаловирусной этиологии у больных иммунодефицитными состояниями и для профилактики цитомегаловирусной инфекции после пересадки костного мозга и внутренних органов. При СПИДе дозы ганцикловира увеличивают до 30-35 мг/кг. Пос­ ле окончания курса внутривенных инъекций препарат принимают внутрь. Допустимы инъекции ганцикловира в стекловидное тело.

У 15-40% больных ганцикловир вызывает нейтропению через 2 нед лечения. Возможны тяжелые случаи с летальным исходом. У 5-20% пациентов, получавших ганцикловир, возникает тромбоцигопения, у 5-15% наблюдаются нейротоксические осложнения - от головной боли до нарушений поведения, судорог и комы. При вли­ вании препарата в вену описано развитие флебита, гипертермии, анемии, эозинофилии, азотемии. В эксперименте на животных ган­

цикловир в терапевтических дозах оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и гонадотоксическое действие.

Зидовудин потенцирует миелотоксическое влияние ганцикло­ вира, пробенецид и ацикловир снижают его почечный клиренс.

ФАМЦИКЛОВИР - диацетильный эфир пенцикловира, пролекарство. ПЕНЦИКЛОВИР является нециклическим аналогом гуанилового нуклеозида.

Пенцикловир тормозит репродукцию вирусов простого герпеса и ветряной оспы в концентрациях, вдвое больших, чем концентра­ ции ацикловира. В отличие от ацикловира имеет З'-гидроксил, поэтому не ограничивает удлинение молекулы ДНК. Резистент­ ность вирусов к пенцикловиру регистрируется только in vitro, в клинике резистентные штаммы не выделяются.

Биодоступность пенцикловира при приеме внутрь составляет всего 5%. Фамцикловир хорошо всасывается и в слизистой обо­ лочке кишечника деацетилируется с образованием пенцикловира. При этом биодоступность возрастает до 65-7.7%.

Препараты принимают внутрь при рецидивирующем генитальном герпесе, остром опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии у пациентов с нормально функционирующим иммуни­ тетом. Пенцикловир обладает анальгетическим эффектом, так как хорошо проникает в шванновские клетки, окружающие нервные волокна.

Фамцикловир и пенцикловир переносятся лучше других про­ тивогерпетических средств, однако могут вызывать головную боль, тошноту и диарею. В эксперименте установлено их мутагенное, канцерогенное и гонадотоксическое действие. Фамцикловир на 20% повышает концентрацию дигоксина в крови.

СОРИВУДИН - аналог пиримидиновых нуклеозидов, содержит атом брома. В 1000 раз эффективнее ацикловира нарушает репро­ дукцию вирусов ветряной оспы (МПК - 0,0001-0,004 мкг/мл), ак­ тивен также против вирусов простого герпеса 1-го типа и Эпстай- на-Барр. Не влияет на вирусы простого герпеса 2-го типа и цитомегаловирусы.

Образование монофосфата и дифосфата соривудина происходит под влиянием тимидинкиназы вирусов, только третий этап фосфорилирования катализирует киназа клеток. Трифосфат соривудина конкурирует с дезокситимидинтрифосфатом за включение в ви­ русную ДНК, что сопровождается образованием дефектной нукле-

иновой кислоты, ингибирующей ДНК-полимеразу. Резистентность вирусов к соривудину не возникает.

Препарат вводят в вену и принимают внутрь при опоясываю­ щем герпесе на фоне иммунодефицитных состояний, включая ВИЧинфекцию.

Соривудин отличается хорошей переносимостью, хотя может вызывать головную боль, рвоту, диарею, повышает в крови актив­ ность печеночных ферментов. В эксперименте на кроликах уста­ новлено его канцерогенное действие на печень и семенники. Мета­ болит соривудина - бромованилилуридин, ингибируя дигидропиримидиндегидрогеназу, задерживает инактивацию и повышает токсичность фторурацила. При совместном назначении соривуди­ на и фторурацила онкологическим больным возможен летальный исход.

ИДОКСУРИДИН - йодированный аналог тимидина. Тормозит репродукцию вирусов простого герпеса и ветряной оспы (МПК - 2- 10 мкг/мл). В терапевтической концентрации нарушает деление не инфицированных вирусами клеток.

Трифосфат идоксуридина, включаясь как конкурент тимидилата в вирусную ДНК, препятствует ее транскрипции. ДНК, содер­ жащая идоксуридин, легко распадается на фрагменты.

Идоксуридин применяют местно для лечения и профилактики герпетических конъюнктивита и кератита. В редких случаях он вызывает зуд и отек глаз и век, помутнение роговицы, аллерги­ ческие реакции. Глюкокортикоиды ослабляют противовирусный эффект идоксуридина. При комбинации с борной кислотой возрас­ тает его раздражающее действие.

ФОСКАРНЕТ НАТРИЯ - неорганический пирофосфат (тринатрий фосфомоноформат). Подавляет репродукцию цитомегаловирусов в концентрации 100-300 мкмоль, остальных герпесвирусов - в концентрации 80-200 мкмоль. Оказывает действие на штаммы цитомегаловирусов, резистентные к ганцикловиру, а также на ви­ русы простого герпеса и ветряной оспы, устойчивые к ацикловиРУ-

Фоскарнет обратимо блокирует участок связывания пирофосфата на вирусной ДНК-полимеразе. Клеточный фермент в 100 раз менее чувствителен. Резистентность вирусов к фоскарнету обус­ ловлена точечной мутацией ДНК-полимеразы.

При физиологических значениях рН фоскарнет сильно ионизи­ рован, 10-20% его дозы накапливается в костях.

Внутривенные инъекции фоскарнета необходимы при цитоме­ галовирусной ретините и заражении вирусами простого герпеса и ветряной оспы, резистентными к ацикловиру. В отличие от ган­ цикловира фоскарнет не эффективен при цитомегаловирусной ин­ фекции у больных, перенесших пересадку костного мозга.

Побочное действие фоскарнета - гипокальциемия (парестезия, тетанические судороги, аритмия), кристаллурия, острый некроз почечных канальцев, интерстициальный нефрит, Повышение уровня креатинина в крови. Риск поражения почек возрастает при быст­ рой инфузии препарата в высокой дозе, дегидратации, почечной недостаточности, приеме потенциально нефротоксических лекар­ ственных средств. Изредка фоскарнет вызывает головную боль, раздражительность, галлюцинации, тремор, гипертермию, анемию, лейкопению, патологию печени, болезненные язвы на половых органах.

ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

К семейству ретровирусов принадлежат вирусы иммунодефи­ цита человека (ВИЧ) 1-го и 2-го типов. Носителем генетической информации у них является РНК, поэтому считывание генетичес­ кого кода происходит способом обратной транскрипции (с РНК на ДНК) при участии обратной транскриптазы (ревертаза, РНК-зави­ симая ДНК-полимераза).

Для ретровирусов характерны длительный латентный период, высокая антигенная изменчивость и способность поражать иммун­ ную систему вплоть до ее полной деструкции. Первичные клеткимишени для ВИЧ содержат С04-рецепторы. Это лимфоциты, мо­ ноциты и дендритные макрофаги (клетки Лангерганса). Дендрит­ ные макрофаги обеспечивают перемещение ВИЧ от одной клетки к другой по отросткам и межклеточным контактам. Увеличенное число дендритных макрофагов у детей и больных сифилисом объяс­ няет злокачественное течение СПИДа у них.

ВИЧ покрыт бислойной липопротеиновой оболочкой, близкой по со­ ставу и строению к клеточной мембране. В оболочку погружено 72 гликопротеиновых шипа. Гликопротеины GP120 у ВИЧ-1 и GP105 у ВИЧ-2 специфически взаимодействуют с Ш)4-рецепторами, что сопровождается каскадным заражением новых клеток. GP41 обеспечивает проникновение содержимого вириона в клетки-мишени.

В CD4-клетках происходит первичная репродукция ВИЧ. Ее этапы - обратная транскрипция вирусной РНК в двуспиральную провирусную ДНК; интеграция копий ДНК в геном человека при участии интегразы вирусов; образование копий матричной РНК для синтеза вирусных белков и фер­ ментов; сборка вирусных частиц. У ВИЧ-1 ферменты и структурные бел­ ки формируются в результате расщепления длинных белковых цепей под влиянием аспартиловой протеазы.

СПИД, впервые описанный в 1981 г. в США, захватывает новые стра­ ны и континенты. Сегодня все человечество может рассматриваться как группа риска по СПИДу. Его распространение происходит половым пу­ тем, через донорскую кровь, шприцы наркоманов и плохо стерилизован­ ные медицинские инструменты. Для заболевания характерен длительный, бессимптомный, но высокозаразный инкубационный период (до 5 лет и более). Затем на фоне полной потери иммунитета развиваются оппорту­ нистические инфекции, вызванные условно патогенными возбудителями

- Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Candida albicans, вирусами простого герпеса, цитомегаловирусами. Развиваются также злокачествен­ ные опухоли (чаще всего - саркома Капоши).

Противоретровирусные средства ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ или протеазу ВИЧ-1. Блокаторы обратной транскриптазы имеют структуру нуклеозидов или ненуклеозидную при­ роду. Современная химиотерапия ВИЧ-инфекции и СПИДа пред­ полагает пожизненное непрерывное применение 3 лекарственных средств. Первое из них - ингибитор вирусной протеазы, два других - ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременной блока­ де репродукции ВИЧ в двух позициях развивается выраженный лечебный эффект в клинике, сохраняющийся в течение многих месяцев (табл. 11.4 и 11.5).

Лечение начинают у пациентов с уровнем клеток CD4+ менее 350 в 1 мм3 и количеством РНК ВИЧ от 5000 до 10000 копий/мл. Контроль за результатами противоретровирусной терапии прово­ дят вначале через 4, 8 и 12 нед, затем каждые 3-4 мес. Число

Таблица 11.4

Стандартная начальная терапия ВИЧ-инфекции

Таблица 11.5

Комбинации противоретровирусных средств

Эффективные комбинации

Зидовудин -I- ламивудин + индинавир, ритонавир или саквинавир Зидовудин + зальцитабин + ритонавир или саквинавир Зидовудин + ламивудин + нелфинавир, абакавир или ифавиренц Ставудин + ламивудин + индинавир Индинавир + ифавиренц + ингибитор обратной транскриптазы

Саквинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Саквинавир + нелфинавир + ингибитор обратной транскриптазы Нелфинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Зидовудин + диданозин + невирапин Ставудин + нелфинавир + невирапин Зидовудин + ламивудин + делавердин Ампренавир + другие ингибиторы протеазы Абакавир + ингибиторы протеазы

Нерациональные комбинации

Зидовудин + ставудин Зальцитабин + диданозин, ставудин или ламивудин Ифавиренц + невирапин Ифавиренц + делавердин Делавердин + невирапин

клеток CD4+ должно возрастать на 100 и более в 1 мм3, содержа­ ние копий РНК - снижаться до 20-50. При очень высокой виремии или развитии резистентности ВИЧ число комбинируемых лекар­ ственных средств может быть увеличено до 4-5. В случаях неэф­ фективности лечения целесообразно сменить все комбинируемые препараты.

Ведется поиск новых препаратов для профилактики и лечения ВИЧинфекции. Перспективными противоретровирусными средствами являют­

ся:

•блокаторы взаимодействия вирусных гликопротеинов с Сй4-рецеп- торами;

•ингибиторы GP41, препятствующие поступлению вирусов в клетки;

•природные ингибиторы обратной транскриптазы - каланолиды (пиранокумарины листьев тропического дерева Calophyllum);

•ингибиторы интегразы (доксорубицин, тиазолотиазепины, короткие одноцепочечные олигонуклеотиды);

•блокаторы гликозилирования и миристилирования вирусных белков (ингибиторы а-гликозидазы, ферментов синтеза холестерина, раститель­ ные терпеноиды);

•высокополимерные полианионные природные пептидогликаны и по­ лисахариды, способные избирательно адсорбировать вирусные частицы.

И н г и б и т о ры обратной транскриптазы - нуклеозиды

Препараты этой группы представляют собой пуриновые пли пиримидиновые основания, соединенные N-гликозидной связью с D-рибозой, аналоги 2',3'-дидезоксинуклеозидов.

Противоретровирусные средства-нуклеозиды не только ингибируют обратную транскриптазу, но и являются ее субстратами. После включения в ДНК препараты из-за отсутствия З'-гидроксила бло­ кируют удлинение молекулы этой нуклеиновой кислоты. Несмот­ ря на общий механизм действия, противоретровирусные средства отличаются по фармакокинетике, путям внутриклеточной актива­ ции и побочным эффектам.

ЗИДОВУДИН (З'-азидо-З'-дезокситимидин) применяется для лечения ВИЧ-инфекции с 1987 г. Этот аналог тимидина подавляет ВИЧ-1, ВИЧ-2, человеческий Т'-лимфотропный вирус, вирус Эп­ стайна-Барр. В концентрации < 0,001-0,04 мкг/мл зидовудин на­ рушает острую фазу развития ВИЧ-1 в Т'-лимфоцитах. Менее чув­ ствительны вирусы, локализованные в моноцитах/макрофагах. Препарат подавляет репродукцию ВИЧ в макрофагах головного мозга.

После проникновения в клетки зидовудин фосфорилируется при участии клеточной тимидинкиназы (медленнее протекает этап син­ теза дифосфата). Трифосфат зидовудина блокирует обратную транс­ криптазу и к а к конкурентный антагонист тимидинтрифосфата включается в ДНК.

К зидовудину наиболее чувствительна обратная транскриптаза ВИЧ, в 20-30 раз слабее он ингибирует ДНК-полимеразы клеток человека. Резистентность вирусов к зидовудину коррелирует с тяже­ стью инфекции, количеством клеток CD4+ и длительностью приме­ нения препарата. Спустя год лечения у 90% больных СПИДом чув­ ствительность штаммов ВИЧ уменьшается на 30%. Резистентность обусловлена точечной мутацией гена обратной транскриптазы.

Фармакокинетика зидовудина и других противоретровирусных средств представлена в табл. 11.6. Зидовудин создает концентра­ цию в крови новорожденных и амниотической жидкости более высокую, чем в крови матери. Уровень зидовудина в крови возра­ стает втрое при циррозе печени.

У больных с количеством клеток CD4+ > 200/мм3 и бессимп­ томным течением ВИЧ-инфекции зидовудин предотвращает раз-

и

о

«

к

п

о

со

ч

Й

>»

а

Я

а

и

>.

&

се

н

и

ч

а

о

X

а

«

о

>»

а

я

I о

-е-

i

S

ои

а

о"

s

о

CD —

• ю S о

витие клинических проявлений СПИДа и уменьшает летальность на протяжении 2 лет. При СПИДе и ассоциированной с ним пато­ логии (неврологические заболевания, тромбоцитопения, псориаз, интерстициальная пневмония) зидовудин удлиняет срок жизни, защищает от инфекционных осложнений, в плазме крови увели­ чивает уровень клеток CD4+ и других иммунных факторов, сни­ жает содержание вирусной РНК и антигена р24. Противовирус­ ный спектр, пути введения, дозы и противопоказания к примене­ нию противоретровирусных средств приведены в табл. 11.7.

Зидовудин вводят в вену беременным женщинам, инфициро­ ванным ВИЧ (500 мг/сут, с 14-й по 34-ю нед беременности), а затем препарат назначают новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 ч, начиная через 8-12 ч после родов). Риск передачи ВИЧ падает на 6 8 % . Не доказано профилактическое действие зидовудина при переливании ВИЧ-инфицированной крови и инъекциях заражен­ ными иглами.

Совместное назначение зидовудина и ацикловира увеличивает продолжительность жизни больных СПИДом, хотя не снижает у них частоту развития герпеса и не ускоряет рост числа клеток CD4+. При комбинированной фармакотерапии необходимо учиты­ вать опасность потери сознания и развития летаргии.

У 30-40% больных зидовудин вызывает тяжелые гранулоцитопению и анемию. Ответственность за эти нарушения несет минор­ ный метаболит - З'-амино-З'-дезокситимидин. Риск миелотоксичности увеличивается при низком содержании клеток CD4 + и дли­ тельном использовании препарата в высоких дозах. Для коррек­ ции гранулоцитопении назначают гранулоцитарный и макрофагаль- но-гранулоцитарный колониестимулирующие факторы. При ане­ мии может потребоваться заменное переливание крови и введение рекомбинантного эритропоэтина.

В начале терапии зидовудином возможно появление тяжелой головной боли, тошноты, рвоты, бессонницы, боли в мышцах. Эти нарушения становятся слабее, несмотря на продолжение лечения. Иногда наблюдаются пигментация ногтей, миопатия, нейротокси­ ческие симптомы, гепатит, язвы пищевода, макулярный отек кожи. Прием зидовудина во время беременности может вызывать ане­ мию и задержку роста у ребенка, но при этом не возникает терато­ генный эффект.

«3

I

о 2i

S О.

CD

X

а

к

и

оан

а

о

ю

s

S 3

n I-

Миелотоксическое действие зидовудина усиливают ганцикловир, флуконазол (ингибирует глюкуронирование) и пробенецид (тор­ мозит почечную экскрецию). Рифабутин и рифампицин являются индукторами ферментов метаболизма зидовудина в печени. Кларитромицин уменьшает его всасывание из кишечника.

ДИДАНОЗИН (2\3'-дидезоксиинозин) - аналог пуриновых нуклеозидов. Подавляет штаммы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, резистентные к зидовудину. Диданозин в 10-100 раз слабее зидовудина оказывает противовирусное и цитотоксическое влияние на активированные макрофаги, но сильнее дей­ ствует на неделящиеся моноциты/макрофаги. Не токсичен в отношении клеток-предшественников гемопоэза и лимфоцитов.

В клетках диданозин фосфорилируется в активный метаболит - 2',3'- цидезоксиаденозинтрифосфат. Эту реакцию катализирует на начальном этапе 5'-нуклеотидаза. Трифосфат, ингибируя по конкурентному принци­ пу обратную транскриптазу ВИЧ, нарушает синтез ДНК. К метаболиту диданозина менее чувствительны клеточные ДНК-полимеразы, хотя он тормозит синтез митохондриальной ДНК. Трифосфат длительно сохраня­ ется в клетках, что создает возможность редкого назначения диданозина.

Репродукция резистентных штаммов ВИЧ нарушается при концентра­ ции диданозина, увеличенной в 2-25 раз. Механизм резистентности - му­ тации обратной транскриптазы (кодоны 741, 135 или 184). Спустя 6 мес терапии резистентные штаммы выделяются у половины больных, через 1 год у 2/3 пациентов чувствительность ВИЧ-1 снижается в 2-14 раз.

Диданозин предпочтительнее принимать натощак в таблетках, содер­ жащих буферные системы, так как он разрушается в кислой среде желу­ дочного сока (в присутствии буфера биодоступность повышается на 2025%). Препарат особенно показан больным, ранее принимавшим зидову­ дин 4 мес или длительнее.

При приеме диданозина в дозе > 750 мг в сутки на протяжении 3-6 мес возможно развитие болезненной периферической нейропатии и панк­ реатита. Нейропатия характеризуется парестезией, онемением, болью в ногах. Панкреатит возникает у 2-7% больных. Другие побочные эффекты - диарея, кожная сыпь, бессонница, судороги, неврит зрительного нерва, повышение в крови активности аминотрансфераз и содержания мочевой кислоты, печеночная недостаточность, кардиомиопатия. У детей описаны редкие случаи депигментации сетчатки.

В эксперименте на животных у диданозина выявлено эмбриотоксическое действие (повреждения пищеварительного тракта, костного мозга, печени и почек), но не установлено тератогенное влияние. Безопасность препарата при беременности не доказана.

1 При мутации в кодоне 74 возрастает чувствительность вирусов к зидовудину.

Диданозин в таблетках с буферной системой нарушает всасывание ке­ токоназола, итраконазола, дапсона, тетрациклина и фторхинолонов.

ЗАЛЬЦИТАБИН(2',3'-дидезоксицитидин) представляет собой аналог цитозина. Он тормозит репродукцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы, резистентные к зидовудину. В большей степени, чем зидовудин, защища­ ет от вирусов покоящиеся моноциты/макрофаги.

Зальцитабин проникает в клетки облегченной диффузией. Сначала он фосфорилируется дезокситимидинкиназой, затем - другими ферментами клеток. В итоге образуется блокатор обратной транскриптазы - дидезок- сицитидин-5'-трифосфат. Этот активный метаболит также ингибирует клеточную ДНК-полимеразу р и митохондриальную ДНК-полимеразу у.

Для подавления резистентных штаммов ВИЧ необходимо повышать концентрацию зальцитабина в 7-14 раз (возникают мутации кодонов 65,

69или 184 обратной транскриптазы).

У30% пациентов зальцитабин вызывает обратимую периферическую нейропатию. В первые месяцы его приема известны случаи кожной сыпи, лихорадки, рвоты, язвенных стоматита, фарингита и эзофагита, головной боли. У 10% пациентов возможно развитие агранулоцитоза. В больших дозах зальцитабин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на экспериментальных животных.

ЛАМИВУДИН является (-)-энантиомером 2'-дезокси-3'-тиацитидина. У этого производного зальцитабина углерод в позиции 3' рибозы заменен на серу. (-)-Энантиомер обладает меньшей цитотоксичностью по сравне­ нию с (+)-энантиомером. Трифосфат ламивудина, ингибируя обратную транскриптазу и нарушая в присутствии 5'-монофосфата удлинение моле­ кулы ДНК, подавляет репродукцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин используют также для лечения хронического гепатита В с доказанной репликацией вируса (наличие в крови HBeAg и анти-ЯВе). Профилактически препарат назначают больным, ожидающим трансплан­ тацию печени. При этом гарантируется минимальный риск инфицирова­ ния пересаженного органа.

Ламивудин не вызывает периферическую нейропатию, но к нему быс­ тро формируется резистентность вирусов вследствие мутации кодона 184 обратной транскриптазы (замена изолейцина на валин).

Аналог тимидина СТАВУДИН (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситими- дин) нарушает репродукцию ВИЧ-1, в том числе штаммов, резистентных к зидовудину. Для клеток гемопоэза он в 10 раз менее токсичен, чем зидовудин.

В клетках, зараженных ВИЧ, ставудин подвергается начальному фосфорилированию при участии тимидинкиназы. Монофосфаты быстро пре­ вращаются в ди- и трифосфаты. Трифосфат ставудина ингибирует обрат­ ную транскриптазу ВИЧ как конкурентный антагонист дезокситимидинтрифосфата, а также снижает активность ДНК-полимераз р и у. Резистен-