Антибиотики — Венгеровский

Ко-тримоксазол плохо переносят больные СПИДом, принимаю­ щие этот препарат для лечения сопутствующего пневмоцистоза, а также пациенты после трансплантации почки. Он противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам и триметоприму, печеночной и почечной недостаточности, гипербилирубинемии, В^-дефицитной макроцитарной анемии, лейкопении, агранулоцитозе, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, бе­ ременности, детям до 2 мес. На время приема ко-тримоксазола прекращают грудное вскармливание. Не рекомендуется лечение ко-тримоксазолом тонзиллита и фарингита, вызванных р-гемоли- гическим стрептококком группы А, из-за широкого распростране­ ния резистентных штаммов.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Первый препарат группы хинолонов - кислота налидиксовая применялась как уроантисептик при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей. В настоящее время она утратила значение из-за низкой активности и быстрого развития резистентности бак­ терий. На основе структуры кислоты налидиксовой были синтези­ рованы высокоэффективные 4-фторхинолоны для приема внутрь и введения в вену (табл. 8.2). Их клиническое применение началось

в1980-х годах.

Вструктуре фторхинолонов в положении 3 находится карбок­ сил, в положении 6 - фтор, в положении 7 - гетероцикл пиперазина (производные 6-фтор-4-хинолон-3-карбоновой кислоты). В 19852000 годах в медицинскую практику вошли дифторхинолоны и трифторхинолоны, содержащие дополнительные атомы фтора со­ ответственно в положениях 8 или 8 и 1 хинолонового цикла. По­ тенциальные возможности модификации хинолоновой структуры выглядят неисчерпаемыми.

Фторхинолоны отвечают всем требованиям, которые предъяв­ ляются к современным антибактериальным средствам:

• оказывают выраженное бактерицидное влияние на 90% видов патогенных микроорганизмов^преимущественио на грамотрица­ тельные аэробные бактерии (табл. 8.3);

• действуют на микроорганизмы, локализованные внутри кле­ ток;

• к ним медленно формируется приобретенная резистентность, препараты не способствуют селекции резистентных штаммов;

о

CD

U

О

f l

в

S >• о a

St

оg о.

6S

о

оa

J

о61' о' 1I о1

о1 V

СО

о"

о

£с; :

о"

со

о

•эффективны при госпитальных инфекциях, вызванных штам­ мами микроорганизмов с полирезистентностью к химиотерапии;

•характеризуются оптимальной фармакокинетикой;

•хорошо переносятся при длительном применении.

Новые препараты фторхинолонов - моксифлоксацин, спарфлок­ сацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин подавляют также золоти­ стый стафилококк, гемолитические стрептококки, пневмококки, патогенные анаэробы (клостридии, бактероиды), легионеллы, ми­ коплазмы и хламидии, включая штаммы, устойчивые к офлоксацину и ципрофлоксацину.

Механизм бактерицидного эффекта фторхинолонов обусловлен ингибированием субъединицы А ДНК-гиразы, а также топоизомеразы IV микроорганизмов. Эти ферменты катализируют соответ­ ственно отрицательное суперскручивание ДНК и расхождение ее двух нитей. При действии фторхинолонов нити ДНК «раскручива­ ются», что завершается активацией нуклеаз, деструкцией нуклеи­ новых кислот и гибелью микробных клеток. Клетки эукариот не содержат ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Их функции в процессе репликации ДНК выполняет топоизомераза II. Фторхинолоны и н г и б и р у ю т Д Н К - г и р а з у в т е р а п е в т и ч е с к о й к о н ц е н т р а ц и и (0,1-10 мкг/мл), топоизомеразу II - в высокой концентрации (100-1000 мкг/мл). Резистентность к фторхинолонам формируется в результате мутации гена ДНК-гиразы.

Как известно, кольцевая хромосома микроорганизмов (замкнутая мо­ лекула двуспиральной ДНК) находится в клетке в состоянии плотной упа­ ковки. У кишечной палочки ДНК длиной 1100 мкм локализована в клетке, имеющей размеры 1-2 мкм. Это возможно вследствие суперскручивания ДНК - одного поворота витка спирали на 10,4 пар азотистых оснований. Например, ДНК кишечной палочки содержит 4 млн. пар оснований, каж­ дая из двух комплементарных нитей оборачивается вокруг другой 400 000 раз. Часть витков являются отрицательными.

ДНК-гираза имеет тетрамерную структуру (АгВг). Субъединица А раз­ рывает одну нить ДНК для введения отрицательного супервитка. Затем разорванная нить воссоединяется. Субъединица В осуществляет гидролиз АТФ, чтобы обеспечить суперскручивание энергией. Топоизомераза IV катализирует расхождение нитей ДНК. Оба фермента функционируют согласованно: ДНК-гираза - впереди репликативной вилки, топоизомера­ за IV - позади нее.

У кишечной палочки к фторхинолонам более чувствительна ДНКгираза, у золотистого стафилококка - топоизомераза IV. Последний фер-

мент отсутствует у микобактерии туберкулеза, бледной трепонемы и Helicobacter pylori. Реакция фторхинолонов с ДНК-гиразой происходит быстрее, чем с топоизомеразой IV.

Фторхинолоны полностью всасываются после приема внутрь и прони­ кают во все ткани и жидкости организма. Их максимальная концентра­ ция в крови развивается через 1-3 ч. Пища не влияет на биодоступность, хотя и замедляет всасывание. Объем распределения фторхинолонов боль­ шой. Концентрация препаратов в легких, почках, предстательной желе­ зе, миометрии, нейтрофилах, альвеолярных макрофагах, моче выше, в спинномозговой жидкости - ниже, чем в плазме крови. Пефлоксацин и офлоксацин в значительной степени проникают в асцитическую жидкость, пефлоксацин накапливается в сердце и костях, ципрофлоксацин - в жид­ кости кожных волдырей, костях, хрящевой ткани. Связь фторхинолонов с белками крови - 10-50%.

Пути элиминации различаются у отдельных препаратов. Для офлоксацина, левофлоксацина, эноксацина и ломефлоксацина характерен почеч­ ный клиренс. Пефлоксацин выводится с желчью. При почечной недоста­ точности необходима коррекция дозы большинства фторхинолонов, за ис­ ключением пефлоксацина. Напротив, пациентам с печеночной недоста­ точностью не назначают пефлоксацин. Препараты не удаляются при ге­ модиализе и перитонеальном диализе. Период полуэлиминации фторхи­ нолонов - от 3-5 до 10-14 ч.

Фторхинолоны применяют для монотерапии тяжелых инфек­ ций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, а также при непереносимости антибиотиков и ко-тримоксазола (табл. 8.4).

Фторхинолоны могут вызывать тошноту, рвоту, дискомфорт в животе, нарушение вкуса, головную боль, головокружение, кож­ ную сыпь и фотодерматоз. Изредка при их приеме возникают бес­ сонница, галлюцинации, бред и судороги, а также лейкопения, эовинофилия, повышение активности аминотрансфераз и щелоч­ ной фосфатазы в крови. Причина фотодерматоза - образование сво­ бодных радикалов фторхинолонов под влиянием ультрафиолето­ вых лучей, возбуждение обусловлено блокадой рецепторов ГАМК головного мозга (группы риска - больные, принимающие теофиллин или нестероидные противовоспалительные средства). У 0,001- 0,01% больных фторхинолоны, удлиняя интервал Q-T , вызывают аритмию.

В единичных случаях прием фторхинолонов сопровождается развитием тендовагинита ахиллова сухожилия вплоть до е*го раз­ рыва. В этом отношении наиболее опасен пефлоксацин в комбина-

ции с глюкокортикоидами. В сухожилии нарушается синтез пептидогликанов.

В эксперименте на неполовозрелых животных установлено, что фторхинолоны могут проявлять дозозависимые артротоксические свойства. В наибольшей степени артротоксичность выражена у щенков и крыс, слабее реагируют суставы кроликов и обезьян, что коррелирует с накоплением препаратов в хрящевой ткани. В хряще крупных опорных суставов возникают щелевидные расщеп­ ления, гипертрофия хондроцитов, разрежение коллагена и слоя протеогликанов. Биохимический механизм артротоксичности фтор­ хинолонов обусловлен торможением синтеза митохондриальной ДНК в хондроцитах, снижением продукции коллагена и гликозаминогликанов, нарушением структуры протеогликанов, активаци­ ей свободнорадикального окисления. Фторхинолоны, образуя хелатные комплексы с ионами магния, угнетают синтез интегринов - рецепторов, расположенных на мембране хондроцитов. Интегрины обеспечивают связь клеток со структурами матрикса хряща. В педиатрической клинике при назначении фторхинолонов в исклю­ чительных случаях, по жизненным показаниям, повреждающее влияние на суставы не наблюдалось.

В последнее время серьезное внимание обращается на кардиотоксичность и гепатотоксичность фторхинолонов. В 1999 г. были запрещены для применения грепафлоксацин и тровафлоксацин.

Грепафлоксацин может значительно удлинять интервал Q-T на . ЭКГ и вызывать внезапную смерть вследствие аритмии типа «пи­ руэт» (torsade de pointes). При терапии тровафлоксацином было

зарегистрировано несколько случаев некроза печени, потребовав­ шего трансплантации.

Фторхинолоны угнетают метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, теофиллина и других ксантинов, повышают токсичность антидепрессантов, нейролептиков, противоаритмических и противогистаминных средств.

Фторхинолоны противопоказаны при гиперчувствительности, эпилепсии, предрасположенности к судорогам, психозах, цереб­ ральном атеросклерозе, аритмии, застойной сердечной недоста­ точности, заболеваниях печени и почек, генетическом дефекте глю- козо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, псевдомембранозном колите, беременности, в детском и подростковом возрасте (до 1-5- 18 лет). На время приема фторхинолонов прекращают грудное вскармливание, не следует находиться на солнце, употреблять ал­ когольные напитки, управлять автомобилем и заниматься деятель­ ностью, требующей повышенного внимания.

диоксидин

Отечественный препарат ДИОКСИДИН является производным ди-И-окиси хиноксалина с широким антибактериальным спектром и бактерицидным эффектом. Его максимальная активность направлена |Г|ютив анаэробных бак­ терий - клостридий (МПК - 0,5-3 мкг/мл), бактероидов (0,06-2), пептострептококков (0,5-2), актиномицет (2). Диоксидин подавляет также золо­ тистый стафилококк (62,5-250), кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей (1,95-31,2), микобактерий туберкулеза (7,8- 15,6). В условиях анаэробиоза возрастает действие препарата на факуль­ тативно аэробные микроорганизмы. Две группы NO диоксидина в анаэ­ робной среде вступают в окислительно-восстановительные реакции, при этом образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК бактерий. Ре­ зистентность микроорганизмов к диоксидину развивается медленно, она не является перекрестной с антибиотиками.

Диоксидин интенсивно поступает в кровь с раневой поверхности и слизистой оболочки полостей, поэтому при его местном применении не­ обходим тщательный контроль за дозами. После введения в вену диокси­ дин хорошо проникает в органы и ткани, выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации.

Диоксидин назначают местно (0,1; 0,5 и 1% растворы, 5% мазь) для лечения гранулирующих ран после глубоких ожогов, открытых перело­ мов с обширными повреждениями и гнойной инфекцией мягких тканей, остеомиелита, трофических язв, цистита, синуситов. Применение диок­ сидина после пересадки кожи уменьшает частоту гнойных асдо,жне.н.ий и отторжения трансрлантатрв. ТДри гнойном воспалении легких и плевры

препарат вводят внутриплеврально или эндобронхиально, при перито­ ните вливают в брюшную полость (10-50 мл 1% раствора через катетер).

Внутривенные капельные инфузии 0,1-0,2% растворов диоксидина допустимы только при тяжелой анаэробной инфекции и заражении синегнойной палочкой, когда возбудители резистентны к основным анти­ бактериальным средствам (растворители - изотонические растворы глю­ козы или натрия хлорида; высшая разовая доза - 300 мг, суточная доза - 600 мг). Терапия диоксидином продолжается 8-14 дней, при септических процессах - до 25 дней.

Серьезный недостаток диоксидина - установленное в эксперименте на животных повреждающее влияние на надпочечники. Дозы, в 10 раз пре­ вышающие терапевтическую дозу для человека, вызывают деструкцию коры надпочечников с торможением синтеза глюкокортикоидов. Инток­ сикация диоксидином в клинике также сопровождается поражением над­ почечников.

При вливании в вену диоксидин вызывает у 7-10% больных диспеп­ сию, головную боль, озноб, судороги икроножных мышц, кожную сыпь. Эндобронхиальное введение опасно из-за развития бронхоспазма. Диок­ сидин противопоказан при гиперчувствительности, недостаточности над­ почечников, во время беременности и лактации, детям раннего возраста (выявлены тератогенный, эмбриотоксический и мутагенный эффекты).

АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ И ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Уроантисептик ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИН (МЕТЕНАМИН, УРОТ­ РОПИН) медленно освобождает в водной среде формальдегид, денатури­ рующий белки микроорганизмов:

NH4(CH2)„ + 6Н20 + 4Н+ -> 4NH/ + 6НСНО

При рН > 7,4 распад молекулы гексаметилентетрамина прекращается. 6% от максимально возможного количества формальдегида выделяется при рН=6 и 20% - при рН=5. Таким образом, для того чтобы гексаметилентетрамин оказал антисептический эффект, необходимо создавать кис­ лую реакцию мочи,

К формальдегиду в концентрации > 20 мкг/мл чувствительны почти все микроорганизмы. Виды протея, часто вызывающие инфекции мочевыводящих путей, повышают рН мочи. Это ослабляет действие гексаме­ тилентетрамина. Резистентность бактерий не развивается.

Гексаметилентетрамин хорошо всасывается после приема внутрь, но 10-30% его молекул разлагается в кислой среде желудочного сока. Раци­

онально использовать таблетки с кишечнорастворимым покрытием. При рН=6 и суточном объеме выделяемой мочи 1000-1500 мл доза 2 г создает концентрации формальдегида в моче, равные 18-60 мкг/мл. Для подкисления мочи используют миндальную кислоту (МАНДЕЛАМИН) или гиппуровую кислоту (УРЕКС). Период полуэлиминации гексаметилентетра­ мина - 4,3 ч.

При хронической инфекции мочевыводящих путей гексаметилентет­ рамин принимают внутрь по 0,1-1 г 2 раза в сутки или вливают в вену 5-10 мл 40% раствора. Максимальный лечебный эффект наблюдается при заражении кишечной палочкой и золотистым стафилококком. рН мочи поддерживают на уровне 5,5.

Гексаметилентетрамин в дозах больше 500 мг может вызывать дис­ пепсические расстройства. При его приеме в течение 3-4 нед в суточных дозах 4-8 г возникают частое болезненное мочеиспускание, альбумину­ рия, гематурия, кожная сыпь. Побочное действие миндальной кислоты - кристаллурия.

Препарат противопоказан при печеночной недостаточности из-за осво­ бождения аммиака, больным почечной недостаточностью может быть на­ значен только самостоятельно, без сопутствующего приема кислот. Дру­ гие противопоказания - гиперчувствительность и дегидратация организ­ ма. Отсутствуют данные о безопасности гексаметилентетрамина при бере­ менности и у детей до 6 лет. На период лечения прекращают грудное вскармливание. Между гексаметилентетрамином и сульфаниламидами - взаимный антагонизм.

ФУРАДОНИН (НИТРОФУРАНТОИН) - синтетический нитрофуран для профилактики и лечения инфекций мочевыводящих путей. В кон­ центрации 32 мкг/мл тормозит размножение кишечной палочки и видов энтерококка. К фурадонину резистентно большинство штаммов протея, синегнойной палочки, энтеробактера и клебсиелл, устойчивость возника­ ет быстро. Фурадонин при участии нитроредуктаз восстанавливается в активный метаболит, повреждающий ДНК микроорганизмов. Превраще­ ние препарата в большей степени катализируют ферменты бактерий, чем ферменты клеток млекопитающих.

Фурадонин быстро и полностью всасывается из кишечника, особенно при приеме в микрокристаллической форме. Не создает в крови противомикробную концентрацию вследствие ускоренной элиминации. Проника­ ет через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, поступает в груд­ ное молоко. 40% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, обычная концентрация в моче - 200 мкг/мл. Для усиления антисептического эф­ фекта рН мочи снижают до 5. Период полуэлиминации фурадонина - 0,3-1 ч.

Фурадонин применяют при пиелонефрите, цистите, уретрите и для профилактики инфекционных осложнений после цистоскопии, катетери­ зации, удаления предстательной железы. Обычно назначают внутрь 100-

150 мг 3 раза в сутки во время еды и перед сном. Альтернативная схема терапии - 5-7 мг/кг в 4 приема (не более 400 мг в сутки). Дозы для детей - 5-7 мг/кг в сутки, при длительном курсе лечения -1 мг/кг. Максималь­ ный срок приема фурадонина ограничен 5-8 днями.

Самые распространенные побочные эффекты фурадонина - тошнота, рвота и диарея (микрокристаллическая форма переносится лучше). Ги­ перчувствительность характеризуется развитием гипертермии, озноба, лейкопении, гранулоцитопении, гемолитической анемии (при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), холестатической желтухи и гепатоцеллюлярного некроза. Редкими осложнениями терапии являются хроничес­ кий активный гепатит, острая пневмония, интерстициальный фиброз лег­ ких. Их патогенез обусловлен продукцией свободных радикалов кислоро­ да в процессе восстановления препарата. У части больных фурадонин вы­ зывает макроцитарную анемию и неврологические расстройства - голов­ ную боль, головокружение, сонливость, боль в мышцах, нистагм. Полинейропатия может стать необратимой, если наступит демиелинизация чувствительных и двигательных нервов. При этом возникают денервация и атрофия скелетных мышц. Группы высокого риска развития нейропатии - пациенты с почечной недостаточностью и люди, длительно прини­ мающие фурадонин. Фурадонин окрашивает мочу в коричневый цвет.

Фурадонин противопоказан при гиперчувствительности, генетическом дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, острой порфирии, заболеваниях печени, почечной недостаточности (клиренс креатинина < 40 мл/мин), беременным женщинам и детям моложе 1 мес (опасность генотоксического действия).

Глава 9 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ЛЕПРЫ

В настоящей главе рассмотрены лекарственные средства, при­ меняемые для лечения инфекций, вызванных микобактериями - облигатными внутриклеточными паразитами, представителями класса кислотоустойчивых бацилл. Данная группа заболеваний включает туберкулез, лепру, а также инфекции, возбудителями которых являются Mycobacterium avium и другие атипичные ми­ кобактерии (табл. 9.1). Их фармакотерапия представляет значи­ тельную сложность, так как широко распространены штаммы, ре­ зистентные ко многим препаратам. Туберкулез и инфекции, выз­ ванные атипичными микобактериями, приобретают характер пан-

Таблица 9.1

Лекарственные средства для лечения туберкулеза, инфекций, вызванных атипичными микобактериями, и лепры

демии у ВИЧ-инфицированных людей и больных СПИДом. Забо­ левания протекают хронически и требуют длительного приема ле­ карственных средств. В связи с этим особого внимания заслужива­ ет проблема побочного действия препаратов аллергической и не­ аллергической природы.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязан­ ных факторов - подавления микобактериальной популяции с по­ мощью химиотерапевтических средств и регресса изменений в по­ раженных органах с ускорением репаративных процессов. Клини­ ческая эффективность противотуберкулезных средств определяет­ ся количеством микобактерий в организме, интенсивностью их размножения, чувствительностью к химиотерапии, способностью препаратов создавать терапевтическую концентрацию в очагах ту­ беркулезной инфекции и проникать внутрь макрофагов для воз­ действия на фагоцитированные бациллы. В результате лечения уменьшаются или исчезают клинические и рентгенологические проявления туберкулеза, прекращается выделение микобактерий.

Большинство противотуберкулезных средств оказывает бактериостатическое действие, но изониазид, рифампицин и фторхино­ лоны проявляют бактерицидные свойства в отношении размножа­ ющихся микобактерий (табл. 9.2). Предложена следующая клас­ сификация противотуберкулезных средств:

гол, стрептомицин, пиразинамид, этионамид, циклосерин, канамицин, амикацин, флоримицин, капреомицин, фторхинолоны (оф­ локсацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, спар­ флоксацин);

Для успешного лечения туберкулеза необходима регулярная комбинированная химиотерапия под контролем медицинского пер­ сонала. Клинические формы туберкулеза мало влияют на ее мето­ дику. Тактику применения препаратов определяет величина мик­ робной популяции (табл. 9.3).

Впервые выявленным больным проводят шестимесячный курс лечения (схема DOTS): сначала 2 мес назначают изониазид, ри­ фампицин, пиразинамид и этамбутол (или стрептомицин), затем 4 мес - изониазид и рифампицин. Интенсивный курс необходим для уменьшения микробной популяции за счет быстро размножающихся микобактерий, поддерживающий курс требуется для уничтожения медленно размножающихся и персистирующих бацилл. Возможна также терапия комбинацией изониазида и рифампицина в течение 9 мес.

Больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также пациентам с рецидивом туберкулеза рекомендуется назна-

Примечание. Первая цифра - продолжительность лечения в месяцах, Н - изониазид, R - рифампицин, Е - этамбутол, S - стрептомицин, Z - пирази­ намид, А - амикацин, Р - протионамид или этионамид, F - фторхинолон, индекс 3 - возможен прием препаратов через день.

чение в интенсивной фазе 5 химиопрепаратов в течение 2 мес, за­ тем еще 1 мес они принимают 4 противотуберкулезных средства (отменяется стрептомицин). Во 2-й фазе химиотерапии этой кате­ гории больных назначают 3 препарата ежедневно или через день на протяжении 5 мес. Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены микобактерии туберку­ леза, интенсивную фазу химиотерапии проводят 3-4 основными противотуберкулезными средствами, после чего их переводят на прием 2 препаратов в течение 4 мес.

При полирезистентности микобактерии и у ВИЧ-инфицирован­ ных пациентов допустимо назначение 5-6 противотуберкулезных средств (добавляют амикацин, канамицин, протионамид, этиона­ мид, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, с п а р ф л о к с а ц и н , циклосерин, ф л о р и м и ц и н , капреомицин или ПАСК). Фторхинолоны особенно показаны при присоединении вто­ ричных неспецифических инфекций и выраженной интоксикации.

В случаях недостаточной эффективности химиотерапии через 2-3 мес изменяют комбинацию препаратов, их дозы, пути введе­ ния, дополнительно назначают средства патогенетической терапии.

Для контролируемой терапии удобно применять 2-4 основных химиотерапевтических средства в 1 таблетке. Выпускают следую­ щие комбинированные препараты:

•майрин - изониазид + рифампицин + этамбутол;

•майрин-П • изониазид + рифампицин + этамбутол + пиразинамид;

•рифакомб плюс, рифатер, трикокс - изониазид + рифампицин

+пиразинамид;

•рифинаг, тибитекс - изониазид + рифампицин.

Включение в химиотерапию нескольких препаратов не сопро­ вождается ростом их токсичности. При приеме 3 противотуберку­ лезных средств побочные реакции наблюдаются у 17% пациентов, 4 препаратов - у 18%, 5 - у 22% . У 69% больных удается устра­ нять побочное действие без отмены препаратов (используют плазмаферез, глюкокортикоиды и другие противоаллергические сред­ ства). Только у 3 1 % больных пришлось заменять противотуберку­ лезное средство, вызвавшее серьезный побочный эффект.

Важное клиническое значение имеет феномен лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза. По прогнозу Всемир­ ной организации здравоохранения к 2004 г. в мире заболеют ту­ беркулезом более 12 миллионов человек, из них у 20-30% мико­

бактерии будут резистентны к основным химиотерапевтическим средствам. В большой размножающейся популяции всегда нахо­ дятся мутанты, не реагирующие на химиотерапевтические сред­ ства. По мере уменьшения бактериальной популяции на фоне ле­ чения изменяется соотношение чувствительных и резистентных штаммов. Размножаются преимущественно резистентные бацил­ лы, вызывая рецидив туберкулеза. Частота появления мутантов с лекарственной устойчивостью: 10 6 - для изониазида, Ю М О 8 - для рифампицина, 109 - для фторхинолонов.

В 1998 г. был расшифрован геном микобактерии туберкулеза (более 4000 генов). У них в отличие от большинства патогенных бактерий в геноме имеется только по одной копии генов рибосомальной РНК. В результате одна мутация в гене уже ведет к доми­ нированию резистентного фенотипа: все рибосомы не реагируют на ингибиторы белкового синтеза. Множественность копий рибосомальных генов у других микроорганизмов снижает вероятность формирования резистентного фенотипа, так как требуется появле­ ние мутаций в каждой копии.

По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН (1999 г.), у каждого впервые выявленного нелеченого больного деструктивным туберкулезом легких в мокроте определяются резистентные мико­ бактерии, у 27,7% пациентов бациллы устойчивы к изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберку­ лезе частота выявления резистентных штаммов микобактерии ту­ беркулеза возрастает до 95,5%. В мире было уже несколько эпиде­ мий туберкулеза, вызванного полирезистентными штаммами ми­ кобактерии. Механизмы резистентности микобактерии к противо­