Антибиотики — Венгеровский

Тикарциллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам эффек­ тивны при госпитальных инфекциях, вызванных полирезистент­ ной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой. Их назнача­ ют при сепсисе, госпитальной пневмонии, эмпиеме плевры, абс­ цессе легких и печени, тяжелых инфекциях кожи, мягких тка­ ней, костей, суставов, мочевыводящих путей, диабетической сто­ пе, интраабдоминальных поражениях, инфекциях органов малого таза, послеродовых гнойно-септических осложнениях, инфекциях у пациентов с агранулоцитозом (табл. 2.5).

Таблица 2.5

Эффективность пиперациллин/тазобактама при лечении больных с инфекцией различной локализации

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Первый антибиотик группы цефалоспоринов был выделен в 1948 г. на острове Сардиния из сточных вод, попадавших в Тир­ ренское море. Сточные воды были загрязнены грибом Cephalosporinum acremonium. В его культуральной среде были обнаруже­ ны 3 антибиотика, получившие название цефалоспорины Р, N и С. Они подавляли in vitro рост золотистого стафилококка, оказывали лечебный эффект в клинике при стафилококковой инфекции и ти­ фозной лихорадке. С начала 1960-х годов синтезировано около 50 цефалоспориновых антибиотиков.

Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспора- новой кислоты (дигидротиазиновое кольцо и р-лактам). Полусин­ тетические препараты получают присоединением боковых цепей к этому основному ядру. Модификация в положении 7 р-лактамного кольца изменяет противомикробный спектр, замещение в положе­ нии 3 - фармакокинетику. Цефамицины по химическому строе­ нию близки к цефалоспоринам, но имеют 7-а-метоксигруппу в Р- лактамном кольце.

Цефалоспорины в зависимости от противомикробного спектра принято разделять на 4 генерации (табл. 2.6):

• I генерация - антибиотики эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, проду­ цирующие р-лактамазы, слабо влияют на грамотрицательные бак­ терии;

1 Указаны микроорганизмы, не включенные в основной противомик­ робный спектр. 2 Кроме штаммов, резистентных к метициллину. 3 Кроме энтерококков. 4 Применяются при менингите, вызываемом гемофильной палочкой (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), менингокок­ ками и пневмококками. 5 Синегнойную палочку подавляют цефоперазон

ицефтазидим.

•II генерация - антибиотики оказывают бактерицидное дей­ ствие на метициллинчувствительные штаммы золотистого стафи­ лококка и грамотрицательные бактерии (моракселлы, гемофиль­ ная палочка, бактероиды);

•III генерация - антибиотики подавляют грамотрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, протей, неко­ торые препараты обладают антипсевдомонадной активностью; сла­ бее цефалоспоринов I генерации действуют на грамположительные кокки, инактивируются р-лактамазами расширенного спект­ ра;

•IV генерация - антибиотики обладают высокой эффективнос­ тью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллинчувствительные штаммы золотистого стафи­ лококка, пневмококки, синегнойную палочку, энтеробактер, ацинетобактер и цитробактер, устойчивы к Р-лактамазам расширен­ ного спектра.

Механизм бактерицидного эффекта цефалоспоринов близок к механизму действия пенициллинов. Цефалоспорины взаимодейству­ ют с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), по конкурентно­ му принципу блокируют транспептидазу и в итоге - прекращают образование поперечных связей между линейными полимерами муреина клеточной стенки.

Резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам обусловле­ на нарушением проницаемости пориновых каналов клеточной стен­ ки, снижением аффинитета ПСБ и гиперпродукцией р-лактамаз. Так, у пневмококков 3 высокомолекулярных ПСБ обладают при­ родной резистентностью к цефалоспоринам, а ПСБ 1А и 2Х приоб­ ретают устойчивость в процессе антибиотикотерапии.

Гиперпродукция хромосомных Р-лактамаз обусловлена мутаци­ ей в регуляторных областях генома. У грамотрицательных бакте­ рий (30-60% штаммов энтеробактера, клебсиелл, серраций) р-лак­ тамазы выделяются в периплазматическое пространство, непосред­ ственно к ПСБ. Антибиотики группы цефалоспоринов не подавля­ ют метициллинрезистентные штаммы стафилококков, пенициллинрезистентные штаммы пневмококка, энтерококки, листерии, легионеллы, микоплазмы, хламидии, грибы.

Цефалоспорины I-III генераций назначают внутрь (биодоступность - 40-95%), вводят в мышцы и вену, препараты IV генерации предназначе­ ны только для парентерального введения. Связь цефалоспоринов с белка­ ми крови варьирует от 5 до 90%. Они проникают в легкие, печень, поч­ ки, скелетные мышцы, кости, кожу и мягкие ткани, синовиальную, перикардиальную, плевральную и перитонеальную жидкости, среды глаза,

через плацентарный барьер. Цефуроксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим создают концентрацию в центральной нервной системе, достаточную для лечения менингита.

Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводится в неизме­ ненном виде с мочой. При почечной недостаточности требуется коррек­ ция их дозы, пробенецид замедляет экскрецию. Цефалотин и цефотаксим деацетилируются в печени с образованием малоактивных метаболитов. Цефоперазон, цефтриаксон и цефиксим имеют также желчный клиренс. Период полуэлиминации цефалоспоринов - 0,6-3,6 ч, у цефтриаксона он уд­ линен до 8 ч (табл. 2.7).

Цефалоспорины занимают ведущее место при лечении инфек­ ционной патологии в стационаре, им отдается предпочтение в схе­ мах стартовой эмпирической терапии инфекций различной лока­ лизации . Назначение цефалоспоринов возможно у большинства больных, страдающих аллергией на пенициллины. Сведения о кли­ ническом использовании цефалоспориновых антибиотиков пред­ ставлены в табл. 2.8.

Подобно другим антибиотикам группы р-лактамов цефалоспо­ рины вызывают аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм). В тяжелых случаях раз­ виваются анафилактический шок, гемолитическая анемия и агранулоцитоз. Аллергия является перекрестной с пенициллинами у 10% больных, получающих цефалоспорины I генерации, и у 2-3% пациентов, которые лечатся препаратами поздних генераций.

Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) облада­ ли нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Совре­ менные цефалоспорины могут в дозах 8-12 г в сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностью. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном при­ менении с аминогликозидами и «петлевыми» мочегонными сред­ ствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-ал- когольной пробы.

Цефоперазон может вызывать диарею, так к а к в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложне­ нием терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) явля­ ются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении ис-

ф

•е-

о

S

_2

ф

•е-

• X _ Ф Т

•е- 5

х s<» 5

=> 5 s 2 ° ?

жs - ,

* •!

s о 5

*• 5 g

ф

•е-

ф

"О

з -е-

0 V

1 -е-

о

ф

•е-

J= Я

3 Y

ф ф

ф

пользуют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита.

Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов явля­ ется гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой груп­ пы не назначают при беременности, заболеваниях пищеваритель­ ного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения пре­ кращают грудное вскармливание. При применении цефалоспори­ нов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности тре­ буется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина.

КАРБАПЕНЕМЫ

Карбапенемы имеют сопряженную (3-лактам-дигидропирроловую систему колец. В России применяются ИМИПЕНЕМ и МЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ), в Японии - также биапенем и панипенем. Изу­ чаются карбапенемы для приема внутрь - санфетринем и фаропенем.

Первый препарат группы карбапенемов - имипенем появился в клинической практике в 1980 г. Он продуцируется микроорганиз- н Streptomyces cattleya. Меропенем представляет собой стабиль­ ное производное имипенема (N-формидоилимипенем). К настоя­ щему времени известно более 40 природных и синтетических пред­ ставителей карбапенемов.

Карбапенемы обладают ультрашироким противомикробный спек­ тром. Как видно из табл. 2.9, имипенем вызывает эрадикацию

Таблица 2.9

Противомикробная активность карбапенемов (МПК, мкг/мл)

* Карбапенемы могут в отдельных случаях подавлять метициллинре­ зистентные штаммы.

преимущественно грамположительных бактерий, меропенем в боль­ шей степени подавляет грамотрицательные бактерии, включая си­ негнойную палочку, ацинетобактер, бактероиды, возбудителей сапа и мелиоидоза.

Карбапенемы аналогично другим антибиотикам группы р-лак­ тамов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез кле­ точной стенки микроорганизмов. Они легче других р-лактамов проникают через порины клеточной стенки, так как имеют в мо­ лекуле положительный и отрицательный заряды, измененное по­ ложение атома серы и разветвленную боковую цепь. В результате в периплазматическом пространстве создается высокая концент­ рация антибиотиков. На цитоплазматической мембране карбапе-

немы связываются не только с обычной мишенью р-лактамов - ПСБ 2-го типа, но и с ПСБ 1р, 4 и 7. Такая полирецепторность обеспе­ чивает бактерицидное действие даже в отношении резистентных возбудителей.

Терапевтический эффект карбапенемов зависит не от максималь­ ной концентрации, а от времени поддержания ее выше МПК для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную кон­ центрацию антибиотиков в крови на уровне 2-4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина разо­ вой дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов типично длительное постантибиотическое действие в отношении грамотри­ цательных бактерий. Они препятствуют выделению бактериаль­ ных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения.

Преимуществом меропенема является способность проникать в макрофаги и усиливать их фагоцитарную активность. Под влия­ нием меропенема ускоряется уничтожение фагоцитированных мик­ роорганизмов.

Природная резистентность к карбапенемам характерна для флавобактерий, приобретенная резистентность возникает редко (вы­ явлена только у 7% штаммов синегнойной палочки).

В структуре карбапенемов гидроксил находится в троне-по­ ложении, поэтому они устойчивы к р-лактамазам расширенного спектра, разрушающим цефалоспорины I-III генераций. Однако кар­ бапенемы инактивируются под влиянием карбапенемаз (металло-

Р-лактамазы классов А, В и D, информация о которых кодирована

вплазмидах и хромосомах). Карбапенемазы продуцируют шигел-

Резистентность синегнойной палочки к карбапенемам обуслов­ лена продукцией карбапенемазы IMP-I и утратой пориновых бел­ ков D2 клеточной стенки (скорость проникновения в микробные клетки снижается с 736 до 6 нм/с). В развитии резистентности не участвует повышенный выброс антибиотиков из клеток (эфлюкссистема), поэтому у карбапенемрезистентных штаммов синегной-

| 0 Й палочки сохраняется реакция на цефалоспорины и аминогли­ козиды.

Имипенем быстро гидролизуется дегидропептидазой I в щеточ- 1 0 Й каемке проксимальных извитых канальцев почек. Его приме­ няют совместно с ингибитором данного фермента - циластатином (оказывает также нефропротективное влияние). Комбинированный Препарат ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (ТИЕНАМ) вводят в вену капельно, так как при инъекции болюса возникают тошнота и рво­ т а . Режим назначения взрослым - 250-1000 мг каждые 6-12 ч, детям - 15 мг/кг через 6 ч. Меропенем вливают в вену в виде болюса по 0,5-1 г 3 раза в сутки (при менингите - по 2 г, детям - по 10-20 мг/кг).

Карбапенемы в минимальной степени (2%) связываются с бел­ к а м и крови, проникают во все ткани и среды организма, включая епинномозговую жидкость и некротизированную ткань поджелу­ дочной железы. 70% их дозы выводится с мочой в неизмененном •иде (меропенем образует в печени 1 неактивный метаболит). Пе­ риод полуэлиминации - 1 ч. При почечной недостаточности кли­ ренс карбапенемов снижается пропорционально уменьшению кли­ ренса креатинина. Антибиотики удаляются из организма при ге­ модиализе.

Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых Мвбольничных и госпитальных инфекций, вызванных полирезисгентной микрофлорой. В большинстве случаев монотерапия карба- ••Яемами заменяет комбинированное применение 3 препаратов - Цвфалоспорина III генерации, аминогликозида и метронидазола. Иффективность лечения с помощью карбапенемов составляет 70- 1 0 % . Показания к их назначению следующие:

•госпитальная пневмония (в том числе у больных с искусстМнной вентиляцией легких);

•легочный сепсис при муковисцидозе;

•осложненные инфекции мочевыводящих путей;

•внебольничные и госпитальные интраабдоминальные инфек­

ци и (80% случаев - деструктивные поражения органов брюшной волости, 20% - оперативные вмешательства и травмы);

•гинекологические и акушерские инфекции;

•инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

•диабетическая стопа;

•нейтропеническая лихорадка;

•эндокардит, сепсис;

•менингит и абсцесс мозга (назначают только меропенем);

•профилактика инфекционных осложнений наркоза и периоперационных инфекций.

У20% больных инъекции имипенема сопровождаются побоч­ ными эффектами - тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаях они являются перекрестными с други­ ми (5-лактамами). При заболеваниях центральной нервной систе­ мы и почечной недостаточности появляется риск тремора и судо­ рог вследствие антагонизма с ГАМК. Меропенем переносится зна­

чительно лучше - не вызывает диспепсические нарушения и су­ дороги.

Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к р- лактамным антибиотикам, беременности, младенцам до 3 мес. На период лечения отказываются от грудного вскармливания.

МОНОБАКТАМЫ

Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические р-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium uiolaceum. Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бак­ терицидным эффектом.

Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру ами­ ногликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резис­ тентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется р-лактамазами грамположительных бактерий и расширенно­ го спектра, но устойчив к р-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.

Азтреонам вводят в вену или мышцы: взрослым - 3-8 г в сутки в 3-4 введения (при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, - 12 г, при инфекциях мочевыводящих путей - 1-3 г), детям старше 1 мес - 30 мг/кг каждые 6-8 ч (при муковисцидозе - 50 мг/кг через 6 ч). Препарат равно­ мерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60-75% дозы выводится в неиз­ мененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит. Период полуэлиминации в норме - 1,5-2 ч, при почечной недостаточности - 6-8 ч, при заболеваниях печени - 2,5-3,5 ч.

Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:

• при обострении хронического бронхита, внебольничной и госпиталь­ ной пневмонии;

•интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;

•инфекциях мочевыводящих путей;

•инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;

•сепсисе.

Побочные эффекты азтреонама - боль в животе, тошнота, рвота, диа­ рея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтре­ онам реже других р-лактамов вызывает аллергические реакции (возмож­ на перекрестная аллергия с цефтазидимом).

Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскарм­ ливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.

Глава 3 ГЛИКОПЕПТИДЫ

Антибиотики группы циклических гликопептидов представле­ ны ванкомицином и тейкопланином. ВАНКОМИЦИН (ВАНКОЛЕД, ЭДИЦИН) продуцируется актиномицетом из почвы Индии и Ин­ донезии - Streptomyces orientalis. Он был выделен в 1956 г. и вне­

Препараты оказывают медленное бактерицидное влияние пре­ имущественно на грамположительные бактерии - метициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка, стрептококки, клостридии, дифтероиды, листерии, актиномицеты, а также бактериостатическое действие на энтерококки. Тейкопланин подав­ ляет большинство микроорганизмов сильнее ванкомицина (табл. 3.1). Как известно, грамположительные бактерии вызывают 50% инфекций в отделениях интенсивной терапии, создавая серьезные проблемы из-за множественной резистентности к антибиотикам, фторхинолонам и ко-тримоксазолу.

Таблица 3.1

Противомикробная активность ванкомицина и тейкопланина в отношении грамположительных бактерий (МПК, мкг/мл)

Механизм действия гликопептидных антибиотиков обусловлен блокадой синтеза клеточной стенки делящихся бактерий в резуль­ тате связывания фрагмента муреина - 1)-аланин-Х)-аланина (рис. 3.1). Синергистами гликопептидов являются аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин).

Полная резистентность стафилококков к ванкомицину не раз­ вивается, к тейкопланину - появилась в последние годы. Штаммы энтерококков, резистентные к ванкомицину, выделяются у 13-15% больных. Некоторые из них сохраняют чувствительность к тей­ копланину. Резистентность обусловлена синтезом фермента, моди­ фицирующего структуру предшественника клеточной стенки. При этом снижается аффинитет предшественника к антибиотикам. Ген, кодирующий продукцию фермента, локализован в плазмидах и передается в процессе конъюгации.

Гликопептид

полимер

Гликопептид

полимер

МурЛ/Ац

Рис. 3.1. Нарушение синтеза клеточной стенки микроорганизмов под влиянием гликопептидов