Антибиотики — Венгеровский

о

ОI

со

х о

? ™

2 ф со 2

zl

•инфекции полости рта - периодонтит, периостит;

•гастроэнтерит, вызванный кампилобактером (эритромицин);

•эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни (кларитромицин, азитромицин1);

•трахома (азитромицин);

•инфекции, передаваемые половым путем, - хламидиоз, вене­ рическая лимфогранулема, сифилис без поражения нервной систе­ мы, мягкий шанкр;

•болезнь Лайма (азитромицин);

•инфекции, вызванные атипичными микробактериями у боль­ ных СПИДом (кларитромицин, азитромицин);

•паразитарные инвазии - токсоплазмоз (спирамицин), криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин);

•профилактика коклюша у людей, контактировавших с боль­ ными (эритромицин);

•санация носителей менингококков (спирамицин);

•круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на бензилпенициллин (эритромицин);

•профилактика эндокардита в стоматологии (кларитромицин, азитромицин).

Вперспективе макролиды найдут применение в терапии ате­

рируя из легких в сосуды, вызывают хроническое воспаление - экспозицию иммунокомпетентных клеток, окисление липопротеинов низкой плотности, продукцию цитокинов и молекул адгезии, активацию протеолитических ферментов, образование пенистых клеток. Антигены хламидий обнаружены в макрофагах, эндоте­ лии, гладкомышечных клетках, мигрирующих в атеросклеротическую бляшку.

Макролиды оцениваются как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кожной сыпи, крапивницы, эозинофилии.

Эритромицин и в меньшей степени джозамицин и спирамицин как агонисты рецепторов мотилина вызывают диспепсические рас­ стройства. Через 10-20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиваться холестатический гепатит с тошнотой,

1 Азитромицин создает в желудочном соке концентрацию в 2 раза, в ткани желудка в 40 раз более высокую, чем в крови.

рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ро­ стом активности аминотрансфераз в крови. При биопсии печени определяются холестаз, некроз паренхимы, перипортальная кле­ точная инфильтрация. Симптомы проходят спустя несколько дней после прекращения антибиотикотерапии. Необходим дифференци­ альный диагноз между лекарственным гепатитом и острым холе­ циститом. При внутривенном вливании макролидов могут возни­ кать тромбофлебит, обратимое ухудшение слуха, удлинение ин­ тервала QT и другие формы аритмий.

Эритромицин и кларитромицин, ингибируя цитохром Р-450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (транквилизаторы, карбамазепин, вальпроаты, теофиллин, дизопирамид, эргометрин, варфарин, кортикостероиды, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новые макролиды лишь незначительно изменяют метаболизм ксе­ нобиотиков.

Макролиды противопоказаны при гиперчувствительности, бе­ ременности и грудном вскармливании (см. табл. 5.2). У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина снижают в соот­ ветствии с клиренсом креатинина. При тяжелых заболеваниях печени необходима коррекция дозы всех макролидов. На время антибиотикотерапии следует отказаться от употребления алкоголь­ ных напитков.

В последние годы синтезированы производные макролидов - кетолиды. В их структуре L-кладииоза при С, заменена на кетогруппу. МПК кетолидов в отношении грамположительных микроорганизмов ниже, чем МПК макролидов. Они тормозят размножение кокков, резистентных к эритромицину, линкозамидам и стрептограмину. Кетолиды связываются с 50S субъединицей рибосом в 2 участках, тогда как макролиды взаимо­ действуют с одним участком. Дополнительное место связывания с бакте­ риальными рибосомами придает кетолидам выраженное противомикроб­ ное действие на полирезистентные штаммы.

Кетолиды эффективны против легионелл, локализованных в альвео­ лярных макрофагах; подавляют гонококки, менингококки, бактероиды (в 4-10 раз сильнее макролидов), а также резистентные к гликопептидам штаммы энтерококков; угнетают стимулированное пневмококками осво­ бождение окиси азота и интерлейкинов-ip и 6 в просвет альвеол.

Глава 6 АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО ПРОТИ-

ВОМИКРОБНОГО СПЕКТРА

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Антибиотики группы тетрациклина открыты в результате сис­ тематического исследования почвенных грибов, собранных во всех частях света. Первый препарат - хлортетрациклин предложен для медицинской практики в 1949 г. Вскоре было установлено, что тетрациклины обладают широким противомикробным спектром - подавляют грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии и хламидии. В настоящее время их назначают редко из-за широкого распространения резистентных штаммов микроор­ ганизмов и серьезных побочных эффектов.

лин получают модификацией молекулы хлортетрациклина; докси­ циклин, метациклин и миноциклин - производные окситетрацик­ лина. Тетрациклиновые антибиотики имеют строение полицикли­ ческого нафтаценкарбоксамида.

Тетрациклины подавляют аэробные и анаэробные бактерии, актиномицеты, легионеллы, спирохеты, лептоспиры, микоплазмы, уреаплазмы, риккетсии, хламидии, плазмодии тропической маля­ рии. На моракселлы, возбудителей сибирской язвы, мягкого шан­ кра, туляремии, чумы, мелиоидоза, бруцеллы, холерный вибрион, кампилобактеры, легионеллы, спирохеты, лептоспиры, микоплаз­ мы, риккетсии и хламидии они воздействуют в концентрациях < 4 мкг/мл, для подавления бактероидов необходимы концентра­ ции < 8 мкг/мл, гемофильной палочки и пневмококков - < 2 мкг/мл, гонококков - < 0,25 мкг/мл. К тетрациклинам резистентны энте­ рококки, 70% штаммов стафилококков, 50% штаммов гемолити­ ческих стрептококков, 90% штаммов кишечных бактерий.

Для тетрациклинов характерно бактериостатическое действие в результате нарушения синтеза белка. Они пассивной диффузией проникают через пориновые каналы клеточной стенки, затем пре­ одолевают энергозависимым транспортом цитоплазматическую мембрану. На 30S субъединице рибосом тетрациклины своей гро-

моздкой молекулой занимают акцепторный участок (А), препят­ ствуя присоединению к нему аминоацил-транспортной РНК (рис. 6.1).

Резистентность микроорганизмов развивается ко всей группе тетрациклинов. Ее механизмы:

•нарушение функционирования систем транспорта в клетки микроорганизмов;

•ускоренное удаление из клеток;

•появление белков, ограничивающих связывание с 30S субъе­ диницей рибосом;

•ферментативное расщепление.

Тетрациклины всасываются в кровь в желудке и верхних отделах тон­ кого кишечника. Биодоступность тетрациклина составляет 60-80%, доксициклина и метациклина - 95%, миноциклина - 100%. Тетрациклин принимают натощак (за 1 ч до или через 2 ч после еды), запивая полным стаканом воды. Его всасывание вдвое уменьшают молочные продукты, богатые ионами кальция, а также препараты железа и антацидные сред-

Растущий

полипептид

ПА

Рис. 6.1. Влияние тетрациклинов на синтез белка (А - акцепторный участок, П - пептидный участок)

ства, содержащие магний, алюминий и висмут. Это обусловлено образо­ ванием хелатных комплексов тетрациклина с двух- и трехвалентными металлами. Всасывание доксициклина, метациклина и миноциклина в присутствии пищи не изменяется. Максимальная концентрация тетрацик­ линов в крови развивается через 1-3 ч после приема внутрь.

Тетрациклины широко распределяются в организме, накапливаются в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки, костного мозга, в костях, дентине и эмали зубов, предстательной железе, моче, желчи, экс­ судатах. Концентрация тетрациклинов в спинномозговой жидкости со­ ставляет 10-25% от концентрации в крови. При менингите их поступле­ ние в головной мозг не возрастает. Концентрация антибиотиков в синови­ альной жидкости и гайморовой пазухе такая же, как в крови. Особеннос­ тью миноциклина является создание в слезах и слюне уровня, достаточ­ ного для ликвидации менингококкового носительства. Связь с белками крови тетрациклина - 65%, миноциклина - 76%, доксициклина - 93%.

Концентрация тетрациклинов в крови плода достигает 10%, в амниотической жидкости - 20% от уровня в крови матери. Они в значительной степени поступают в грудное молоко.

Полярные молекулы тетрациклина выводятся в неизмененном виде с мочой (20-60% дозы в течение суток). Более липофильные доксициклин, метациклин и миноциклин элиминируются как с мочой, так и с желчью, участвуют в энтерогепагической циркуляции. 30-60% их дозы метаболизируется в печени. Период полуэлиминации тетрациклина - 6-12 ч, его производных - 16-18 ч.

Характеристика антибиотиков группы тетрациклина представ­ лена в табл. 6 . 1 .

Тетрациклиновые антибиотики применяют для лечения инфек­ ционных заболеваний взрослых и детей старше 8 лет (табл. 6.2), добавляют в пищу домашним животным для стимуляции роста. Использование тетрациклинов в животноводстве привело к катас­ трофическому росту числа резистентных штаммов микроорганиз­ мов.

Кроме того, тетрациклин применяют для профилактики тропи­ ческой малярии и эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.

Тетрациклины ингибируют матриксные металлопротеиназы - цинксодержащие эндопептидазы, разрушающие внеклеточное вещество (коллагеназы, стромелизины, желатиназы, эластазы). Их синтез повышают ин- терлейкин-ip, тромбоцитарный и эндотелиальный факторы роста, фактор некроза опухоли-ос. Естественные ингибиторы металлопротеиназ выделя­ ются фибробластами, хондробластами, эндотелием и гладкими мышцами

*со *\sсо О50)

||1

фоI I I d»со

lisI а асе8

5I _inх 2_ф

с;i fЧо! sis пфЬ Ен

о a cmшо3

ШО5О

х ^ ? 5

тaqQо

ОX 43

JSО о - он

и

wО *в о чai>х я ао

64

Dо. о

о ч

X о

Я Я

ч t»2

Як соо

и

а3

и ш

«

Яч ч о ою яX

X

X ю

чX еосо Як х

ш

яош XК S оЯ

ч

\о

в

ч2 со

Оо a и>я К я о X

сосудов. Изучается возможность применения модифицированных тетрациклинов при остеоартрите, ревматоидном артрите, злокачественных опу­ холях, аневризме брюшной аорты, периодонтите.

Тетрациклиновые антибиотики могут оказывать побочное дей­ ствие. Тетрациклин, раздражая пищеварительный тракт, вызыва­ ет у многих больных жжение в эпигастральной области, тошноту, рвоту, диарею. В тяжелых случаях возникают эзофагит, язвы пище­

вода, панкреатит. Доксициклин вызывает абдоминальный диском­ форт намного реже. При приеме тетрациклина в суточной дозе выше 2 г появляется опасность гепатотоксических осложнений (жировая дистрофия и некроз печени).

Тетрациклин и слабее доксициклин, усиливая катаболизм бел­ ков, вызывают нефротоксические эффекты у пациентов с заболе­ ваниями почек. При приеме тетрациклина с истекшим сроком год­ ности развивается синдром Фанкони - тошнота, рвота, ацидоз, полиурия, протеинурия, аминоацидурия, глюкозурия. Эти наруше­ ния обусловлены повреждением проксимальных извитых каналь­ цев почек.

У 1-2% больных тетрациклины вызывают фотосенсибилизацию, превращаясь в коже в свободные радикалы под влиянием ультра­ фиолетовых лучей.

Назначение тетрациклинов детям в возрасте до 8 лет может сопровождаться желтым или серо-коричневым окрашиванием и деформацией зубов, трещинами эмали, наклонностью к кариесу, замедлением линейного роста костей, так как в зубах и костях откладывается хелатный комплекс тетрациклина и кальция ортофосфата. Прием тетрациклинов беременными женщинами создает угрозу тедатогенного эффекта.

При введении доксициклина в вену иногда возникает тромбоф­ лебит. В редких случаях тетрациклины при длительном примене­ нии вызывают тромбоцитопению, лейкопению, появление атипич­ ных лимфоцитов, токсической зернистости в гранулоцитах. Тет­ рациклины могут обратимо повышать внутричерепное давление с выпячиванием родничков у грудных детей (синдром псевдоопухо­ ли мозга). Миноциклин оказывает вестибулотоксическое действие в виде головокружения, тошноты и атаксии.

Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются редко и носят перекрестный характер ко всем препаратам группы. При гиперчувствительности появляются кореподобная сыпь, крапив­ ница, эксфолиативный дерматит, конъюнктивит, атрофический или гипертрофический глоссит, бронхоспазм, зуд во влагалище и зад­ нем проходе, вагинит, эозинофилия. Эти симптомы аллергии мо­ гут сохраняться недели и месяцы после прекращения терапии. Известны случаи ангионевротического отека и анафилактического шока.

Тетрациклины как антибиотики широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору, могут вызывать кандидамикоз полости рта, влагалища, системный кандидамикоз.

У 2-5% больных, получавших тетрациклины, дисбактериоз про­ текает в виде псевдомембранозного колита. Его этиологическим фактором являются энтеротоксины А и В, выделяемые Clostridium difficile («трудная» клостридия). Осложнение дебютирует через 1 нед после начала антибиотикотерапии. Характерны диарея (часто­ та стула - 15-30 раз в день), схваткообразная или постоянная боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, гипоальбуминемия вследствие потери белка с калом. Перфорация кишечника бывает редко. На слизистой оболочке толстого кишечника появляются язвы, покры­ тые беловатым налетом, который напоминает дифтеритический. Необходим дифференциальный диагноз с диареей другой этиоло­ гии (табл. 6.3).

При развитии псевдомембранозного колита тетрациклины от­ меняют, проводят эрадикацию Clostridium difficile с помощью ван­ комицина, тейкопланина, бацитрацина или метронидазола (табл. 6.4)

Тетрациклин противопоказан детям до 8 лет, при беременнос­ ти, грудном вскармливании, тяжелых заболеваниях печени и по­ чек, порфирии, лейкопении. Противопоказания к терапии доксициклином те же, но его можно с осторожностью применять при

Таблица 6.4

Лечение псевдомембранозного колита

Первичная инфекция

1.Препараты для приема внутрь:

•ванкомицин по 125 мг 4 раза в сутки в течение 7-14 дней

•метронидазол по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7-14 дней

•бацитрацин по 25 ООО ЕД 4 раза в сутки в течение 7-14 дней

2.Препараты при тяжелом состоянии и динамической кишечной непроходимос­ ти:

•ванкомицин по 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд

•метронидазол по 500 мг в вену каждые 6 ч

Множественные редицивы

1. Ванкомицин или метронидазол внутрь в течение 10-14 дней, затем

• колестирамин по 4 г 3 раза в сутки + лактобактерии по 1 г 4 раза в сутки в течение 3 нед

•ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед

2.Ванкомицин + рифампицин в течение 7-14 дней:

3.Экспериментальные методы:

•Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед

•иммуноглобулин по 400 мг/кг в вену 1 раз в 3 нед

•ректальные инстилляции смешанной бактериальной копрокультуры от здорового донора

ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)

Продуцентом левомицетина является микроорганизм Strepto­ myces venezuelae, выделенный в 1947 г. из почвы Венесуэлы. Тог­ да же левомицетин был успешно применен для лечения больных брюшным тифом во время эпидемии в Боливии и больных сыпным тифом в Малайзии. С 1948 г. выпускают синтетический препарат левомицетина. В настоящее время применение этого антибиотика ограничено из-за выраженного токсического влияния на кроветво­ рение с летальными исходами.

Левомицетин представляет собой производное нитробензола и имеет уникальное строение в группе антибиотиков. Биологичес­ кой активностью обладает только i-изомер.

Левомицетин, оказывая бактериостатическое действие на боль­ шинство микроорганизмов, является бактерицидным антибиоти­ ком в отношении менингококков, пневмококков и гемофильной палочки. Микроорганизмы считают чувствительными к левомицетину при МПК < 8 мкг/мл. В таких концентрациях он подавляет 70% штаммов золотистого стафилококка, стрептококки, гонокок­ ки, менингококки, клостридии, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, чумы, коклюша, сальмонеллы, шигеллы, гемофильную палочку, бруцеллы, холерный вибрион, бактероиды, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, риккетсии и хламидии. В кон­ центрации 12,5 мкг/мл левомицетин активен против 90% штам­ мов протея, 75% штаммов клебсиелл, 50% штаммов энтеробактера, 33% штаммов серраций.

Левомицетин поступает в цитоплазму микроорганизмов облег­ ченной диффузией. Он обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом и ингибирует в пептидном участке пептидилтрансферазу - фермент, катализирующий включение аминокислот в растущую полипептидную цепь (рис. 6.2). В результате нарушается синтез белка у микроорганизмов.

Резистентность к левомицетину обусловлена продукцией ацилтрансферазы, так как ацилированный антибиотик не способен свя­ зываться с рибосомами. Информация о 3 изоферментах ацилтрансферазы кодирована в плазмидах и передается в процессе конъю­ гации. Другие механизмы резистентности - снижение проницае­ мости клеточной стенки и цитоплазматической мембраны, мута­ ции рибосомальных белков.

При приеме внутрь основание левомицетина хорошо всасывается (7590%), создавая пик концентрации в крови через 2-3 ч. Пища не влияет иа биодоступность. Для маскирования чрезвычайно горького вкуса левоми­ цетин используют в виде эфира с пальмитиновой кислотой. В двенадца­ типерстной кишке левомицетина пальмитат быстро подвергается гидро­ лизу липазой поджелудочной железы. В мышцы и вену вводят раствори­ мый в воде препарат - левомицетина сукцинат натрия. Гидролиз этого эфира катализируют гидролазы печени, почек и легких. 30% левомице­ тина сукцината натрия выводится с мочой в неизмененном виде, до гид­ ролиза.

Левомицетин поступает во все органы и ткани, проникает через пла­ центарный барьер и в грудное молоко. Его концентрация в спинномозго­ вой жидкости составляет 60% от уров.ня в крови. При менингите прони­ цаемость гематоэнцефалического барьера для левомицетина увеличивает­ ся. В крови 60-80% молекул антибиотика связано с белками.

В печени левомицетин конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Глюкуронид и неизмененный препарат (5-10%) элиминируются почками. За

Растущий

полипептид

ПА

Рис. 6.2. Влияние левомицетина на синтез белка (А - акцепторный участок, П - пептидный участок)

сутки с мочой выводится 75-90% принятой дозы. При циррозе печени необходимо снижать дозу левомицетина из-за замедления метаболизма. Индукторы биотрансформации - фенобарбитал, дифенин и рифампицин ускоряют его глюкуронирование. Период полуэлиминации левомицетина - 4 ч. Мониторинг концентрации этого антибиотика в крови требуется проводить у новорожденных детей, младенцев, при заболеваниях печени и почек, гипопротеинемии, назначении индукторов метаболизма.

Применение левомицетина оправдано только в тех случаях, когда успех терапии инфекционных заболеваний выше риска раз­ вития побочных эффектов (табл. 6.5). Препарат назначают внутрь за 30 мин до еды: взрослым - 250-500 мг 3-4 раза в сутки, детям старше 1 года - 50-75 мг/кг в сутки в 4 приема. В мышцы и вену вводят левомицетина сукцинат натрия: взрослым и детям старше 1 мес - 50-75 мг/кг в сутки в 4 инъекции. На кожу наносят 5-10% линимент синтомицина (смесь равных количеств левомицетина и неактивного декстрамицетина). При гнойно-воспалительных забо­ леваниях глаз применяют 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях или 1% линимент синтомицина.

Левомицетин, нарушая синтез белка при участии пептидилтрансферазы на внутренней мембране митохондрий, является антибио­ тиком с выраженным токсическим влиянием на организм челове­ ка. Как известно, митохондриальная пептидилтрансфераза вклю-

Продолжение табл. 6.5

чает субъединицы цитохром с оксидазы, убихинон с редуктазы и Н+-АТФ-азу.

Наиболее опасное побочное действие левомицетина - пораже­ ние костного мозга:

•дозозависимая реакция в виде обратимых анемии, лейкопе­ нии, тромбоцитопении;

•идиосинкразия с развитием апластической анемии и фаталь­ ной панцитопении.

Дозозависимая гемотоксичность обусловлена нарушением в клет­ ках эритропоэза митохондриального синтеза белка, захвата двух­ валентного железа и его включения в гем. Она возникает при концентрации левомицетина в крови 25 мкг/мл и выше. Через 5-7 дней терапии появляется ретикулоцитопения, снижаются количе­ ство эритроцитов и содержание гемоглобина, повышается уровень

свободного железа в плазме. Вскоре присоединяются лейкопения и тромбоцитопения.

Частота панцитопении - 1 случай на 30 000 пациентов, прини­ мавших левомицетин, летальность - 50%. Группу риска составля­ ют больные, получавшие несколько курсов антибиотикотерапии, а также лица с патологией печени и почек. После выздоровления сохраняется риск заболеть острым миелобластным лейкозом.

Левомицетин чаще нарушает кроветворение при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением. Возможно, его нитрогруппа метаболизируется бактериями кишечника с образованием гемотоксических интермедиатов. При терапии левомицетином ана­ лиз крови проводят 1 раз в 3 дня.

У новорожденных детей левомицетин через 2-9 дней терапии может вызывать «серый» синдром {gray baby syndrome). В первые сутки после развития этого осложнения наблюдаются рвота, нере­ гулярное частое дыхание, цианоз, жидкий стул зеленоватыми мас­ сами. В последующие сутки ребенок отказывается от сосания, ста­ новится вялым. Кожа приобретает пепельно-серую окраску, тем­ пература тела снижается, возникают сердечная недостаточность, вазомоторный коллапс и метаболический ацидоз. Летальность при «сером» синдроме новорожденных достигает 40% . Его патогенез - недостаточное глюкуронирование левомицетина вследствие низкой активности глюкуронилтрансферазы печени в первые 3-4 нед жиз­ ни ребенка и неадекватная экскреция неконъюгированного препа­ рата с мочой. При этом концентрация свободного левомицетина в крови возрастает до 75-100 мкг/мл.

Среди других побочных эффектов левомицетина - горький вкус во рту, тошнота, рвота, диарея, неясное видение, парестезия. У 3-5% детей, страдающих муковисцидозом, левомицетин вызывает неврит зрительного нерва с атрофией ганглиозиых клеток сетчатки и во­ локон зрительного нерва.

Гиперчувствительность к левомицетину наблюдается редко. У единичных больных возникают макулярная или везикулярная кож­ ная сыпь, лихорадка, ангионевротический отек. Терапия левоми­ цетином сифилиса, брюшного тифа и бруцеллеза может сопровож­ даться массивным бактериолизом и освобождением эндотоксинов (токсическая реакция Яриша - Герксгеймера).

Левомицетин является ингибитором биотрансформации ксено­ биотиков, имеющих метаболический клиренс. Он противопоказан при гиперчувствительности, заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, порфирии, генетическом дефекте глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, псориазе, экземе, грибковых заболеваниях кожи, беременности, детям в первые месяцы жизни. На период приема левомицетина прекращают грудное вскармливание.

Глава 7 АНТИБИОТИКИ УЗКОГО ПРОТИВОМИКРОБНОГО СПЕКТРА

ЛИНКОСАМИДЫ

В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетическое производное клиндамицин (транс- L-4-л-пропилгигриновая аминокислота, присоединенная к серосо­ держащему кольцу октозы). Эти препараты имеют значение как средства второго ряда для терапии инфекций, вызванных _ггдамдоложительными кокками и неспорообразующей анаэробной микро­ флорой.

Линкосамиды обладают узким противомикробный спектром. Микроорганизмы оценивают как чувствительные к ним при МПК < 5 мкг/мл. В концентрации 0,04 мкг/мл линкосамиды нарушают размножение метициллинчувствительных золотистых стафилокок­ ков, пневмококков, гемолитических и зеленящих стрептококков, хотя в последнее время появилось большое количество резистент­ ных штаммов. Для подавления клостридии и неспорообразующих анаэробных бактерий (бактероиды, фузобактерии, пептококки, пептострептококки) необходимы концентрации 0,1-2 мкг/мл (клин­ дамицин в 2-10 раз эффективнее линкомицина). Резистентность к линкосамидам наблюдается у 3-9% штаммов бактероидов и 10-20% штаммов клостридии. Линкосамиды умеренно активны против актиномицет и нокардий. Клиндамицин дополнительно тормозит развитие простейших - токсоплазм, пневмоцист, плазмодиев ма­ лярии .

Линкосамиды, связываясь с 50S субъединицей рибосом, нару­ шают синтез белка у микроорганизмов и оказывают бактериостатическое действие. Известна конкуренция между линкосамидами, левомицетином и макролидами за связь с рецептором на 50S субъе­ динице, несмотря на то, что эти антибиотики имеют различное химическое строение. Резистентность к линкосамидам обусловле­ на метилированием бактериальной РНК в области 50S субъедйницы рибосом.

При приеме внутрь биодоступность линкомицина составляет 30%, клиндамицина - 90%. Максимальная концентрация препаратов в крови создается через 1-2 ч. В присутствии пищи всасывание линкомицина умень­ шается, клиндамицина - существенно не изменяется. Используемый в педиатрической практике клиндамицина пальмитат подвергается в ки­ шечнике гидролизу при участии панкреатической липазы. Препараты для введения в мышцы и вену линкомицина гидрохлорид и клиндамицина фосфат освобождают свободное основание под влиянием гидролаз тканей.

Линкосамиды поступают во все органы и ткани, за исключением цен­ тральной нервной системы. Создают высокую концентрацию в костях, нейтрофилах, альвеолярных макрофагах, бронхиальной слизи, желчи, про­ никают через плаценту и в грудное молоко. Связь линкосамидов с белка­ ми крови - 90%.

Линкомицин и клиндамицин окисляются в печени, в частности, клин­ дамицин превращается в N-деметилированный метаболит и сульфоксид. Продукты биотрансформации и неизмененные антибиотики выводятся с мочой (10-30%) и желчью. Период полуэлиминации линкомицина - 4-6 ч, клиндамицина - 2,5-3 ч. При заболеваниях печени требуется коррекция доз и частоты приема линкосамидов. Их противомикробный эффект со­ храняется в течение 5 дней после окончания курса терапии, рост патоген­ ных микроорганизмов в кишечнике не происходит в течение 2 нед после отмены препаратов.

Антибиотики группы линкосамидов принимают внутрь, вводят в мышцы и вену при инфекциях, вызванных аэробными грамположительными кокками и неспорообразующими анаробными бакте­ риями (табл. 7.1). Клиндамицин назначают также при токсоплазмозе, пневмоцитозе и тропической малярии. Показания к назна­ чению линкозамидов следующие:

•инфекции нижних дыхательных путей (аспирационная пнев­ мония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

•инфекции кожи и мягких тканей, диабетическая стопа;

•интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцесс);

•инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, абс­ цесс);

•острый и хронический остеомиелит;

•угревая сыпь;

•хлорохинрезистентная тропическая малярия (клиндамицин совместно с хинином);

•токсоплазмоз (клиндамицин в вену по 1200 мг через 6 ч со­ вместно с приемом внутрь хлоридина: на первый прием - 200 мг, в последующие дни - 75 мг 1 раз в сутки);

I

А

О

ВС S

я

ее

и

О

К

«

S

ч

Я

а

а

>.

s

х

S

н

о

S

ю

•Sн

<«