Антибиотики — Венгеровский

тные штаммы ВИЧ-1 с мутацией в кодоне 75 реагируют на ставудин в 7- 30 раз слабее.

Подобно другим противоретровирусным средствам ставудин может вызывать периферическую нейропатию (у 15-20% больных) и панкреатит (у 1%). Известны также случаи анемии, артралгии, лихорадки, кожной сыпи, роста активности аминотрансфераз в крови. При эксперименталь­ ном исследовании ставудин в терапевтических дозах лишен эмбриотоксических и тератогенных свойств, но вызывает хромосомные аберрации. Безопасность препарата при беременности не доказана.

И н г и б и т о ры обратной транскриптазы н е н у к л е о з и д н о й природы

Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной структу­ ры (ифавиренц, невирапин, делавердин, ловирид) подавляют реп­ родукцию ВИЧ-1 в наиомолярной концентрации. Они эффективны против штаммов ВИЧ-1, резистентных к зидовудину, но не дей­ ствуют на ВИЧ-2 и клеточные ДНК-полимеразы. Препараты этой группы, не подвергаясь фосфорилированию, вызывают деструкцию активного центра обратной транскриптазы. Резистентность ретровирусов возникает быстро, через 2-6 нед терапии. Появляются то­ чечные мутации генов с заменой аминокислот в активном центре фермента.

ИФАВИРЕНЦ характеризуется высокой биодоступностью и создает максимальный уровень в крови в течение 5 ч. Прием жирной пищи уве­ личивает всасывание на 50%. Связь с белками крови - 99%. В печени препарат окисляется изоферментами цитохрома Р-450 ЗА4 и 2В6 с обра­ зованием неактивных метаболитов. В неизмененном виде выводится с мочой только 1% дозы. Период полуэлиминации - 40-55 ч. Ифавиренц как индуктор цитохрома Р-450 ускоряет инактивацию мидазолама, цисаприда, астемизола, эрготамина.

Ифавиренц оценивают как адекватную замену ингибитора протеазы в комплексной терапии ВИЧ-инфекции. Обычно его комбинируют с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

У 52% больных, получавших ифавиренц, возникают обратимые не­ врологические и психические расстройства - головокружение, сонливость или бессонница, галлюцинации, депрессия, нарушается концентрация внимания. 27% пациентов страдают от кожных аллергических реакций (сыпь, пузыри, десквамация, язвы). У детей ифавиренц может вызывать диарею и нейтропению.

НЕВИРАПИН в дозе 400 мг/сут создает в крови концентрацию, по­ давляющую резистентные штаммы ВИЧ-1, что сопровождается ростом количества клеток CD4* и исчезновением антигена р24.

Невирапин полностью всасывается из кишечника (биодоступность - 93%), быстро распределяется по тканям и жидкостям организма, преодо­ левает гематоэнцефалический барьер. Связь с белками крови - 60%. В печени невирапин окисляется цитохромом Р-450 в неактивные производ­ ные. Метаболиты выводятся с мочой (90%) и желчью (10%). Период по­ луэлиминации после однократного приема невирапина составляет 45 ч, при длительном назначении - укорачивается до 25-30 ч.

Невирапин применяют совместно с ингибиторами обратной транскрип­ тазы нуклеозидной природы и блокаторами вирусной протеазы для лече­ ния инфекции, вызванной у взрослых и детей ВИЧ-1. Препарат эффекти­ вен для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Побочные эф­ фекты невирапина - сонливость, гипертермия, диспепсические расстрой­ ства, гепатит, миалгия, лейкопения, кожная сыпь, редко возникают син­ дром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ингибиторы протеазы

ВИЧ-1 содержит аспартиловую протеазу, состоящую в актив­ ной форме из двух симметричных субъединиц. Этот фермент гидролизует полипептиды - предшественники структурных белков, обратной транскриптазы, интегразы и других ферментов, включая саму аспартиловую протеазу. Ингибиторы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), блокируя активный центр аспартиловой протеазы, нарушают созревание вирусов.

Резистентность вирусов к ингибиторам протеазы развивается в течение нескольких месяцев. Она обусловлена структурной моди­ фикацией в активном центре фермента и является перекрестной к разным препаратам. Десятикратная резистентность к одному из протеазных ингибиторов сопровождается четырехкратной резис­ тентностью к другим средствам этой группы. Ингибиторы протеа­ зы рекомендуют принимать в определенное время суток («точно по часам»).

АМПРЕНАВИР быстро и полностью всасывается из кишечника (био­ доступность препарата в капсулах выше, чем в растворе). Максимальные концентрации в крови развиваются через 1-2 и 10-12 ч. Второй пик обус­ ловлен участием ампренавира в энтерогепатической циркуляции. Связь с otj-гликопротеинами и альбуминами - 90%. Содержание в спинномозго­ вой жидкости составляет 1% от уровня в крови. Ампренавир окисляется в печени цитохромом Р-450 ЗА4. Метаболиты выводятся с мочой (14% дозы) и желчью (75%). При заболеваниях печени клиренс снижается в 3- 4 раза. Период полуэлиминаций - 7,1-10,6 ч.

Ампренавир может вызывать диспепсические расстройства, утомляе­ мость, головную боль, парестезию, кожную сыпь. Как ингибитор цитох­ рома Р-450 он замедляет инактивацию и усиливает токсические эффекты мидазолама, цисаприда, астемизола, терфенадина, эрготамина.

ИНДИНАВИРА СУЛЬФАТ снижает в крови количество копий РНК ВИЧ в 10-100 раз. Он хорошо всасывается при приеме натощак, связыва­ ется с белками крови (60%), создает концентрацию в спинномозговой жидкости, такую же как в крови, окисляется цитохромом Р-450 печени с образованием 6 неактивных метаболитов, один из которых конъюгирует с глюкуроновой кислотой. 20% дозы выводится почками в неизмененном виде, 80% покидает организм в виде метаболитов с мочой и желчью. Пе­ риод полуэлиминации в норме - 100-110 мин, при печеночной недоста­ точности - 2,8 ч.

Индинавир характеризуется высокой токсичностью - может вызывать афтозный стоматит, гингивит, фарингит, гастрит, метеоризм, холецис­ тит, цирроз печени, пневмонию, поражение почек, тревогу, депрессию, периферическую нейропатию, анемию, гриппоподобный синдром, нару­ шает зрение.

НЕЛФИНАВИР активен в отношении многих лабораторных и клини­ ческих штаммов ВИЧ-1. Его биодоступность - 78% (при приеме после еды всасывание увеличивается в 2-3 раза), связь с белками - 98%. Препарат проникает в головной мозг. Преобразуется под влиянием цитохрома Р-450 ЗА печени в активный окисленный метаболит. Выводится с жел­ чью. В мочу в неизмененном виде поступает только 1-2% дозы. Период полуэлиминации - 2,5-5 ч.

Нелфинавир переносится лучше, чем индинавир, хотя может вызы­ вать астению, тошноту, рвоту, метеоризм, диарею, нейтропению, лимфоцитоз, аллергическую сыпь.

САКВИНАВИР оказывает выраженный антиретровирусный эффект, несмотря на низкую биодоступность (4%). Через год применения у 50% пациентов формируется резистентность вирусов к саквинавиру, что по­ требует увеличения дозы в 3-10 раз.

ИНТЕРФЕРОНЫ И ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА

И н т е р ф е р о ны

Интерфероиы представляют собой цитокины с высокой проти­ вовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активно­ стью. По химическому строению это низкомолекуляриые негликозилированные белки. Они обладают широким противовирусным спектром, но характеризуются строгой видовой специфичностью в

отношении клеток макроорганизма. В эволюции интерферон воз­ ник вместе с появлением первых позвоночных.

Различают несколько классов интерферона человека - а (> 25 вариантов), Р и у. В клинике наибольшее применение находят пре­ параты рекомбинантного (полученного методом генной инженерии) интерферона а - ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА (ГРИППФЕРОН, РЕАФЕРОН), ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а (РОФЕРОН А), ИНТЕРФЕ­ РОН АЛЬФА-2|3 (ИНТРОН А, РЕАЛЬДИРОН). Применяют также рекомбинантные ИНТЕРФЕРОН BETA-la (АВОНЕКС) и ИНТЕР­ ФЕРОН BETA-ip (БЕТАФЕРОН). Клинические испытания прохо­ дят консенсус-интерферон (синтетический интерферон а, состоя­ щий из 166 аминокислот) и пегилированный интерферон (интер­ ферон альфа-2р, связанный с полиэтиленгликолем, назначается 1 раз в неделю).

Интерфероны а и Р образуются почти во всех клетках организ­ ма в ответ на заражение вирусами и под влиянием других стиму­ лов, включая двуспиральную РНК, цитокины (интерлейкины-1, 2, фактор некроза опухоли-а) и синтетические низкомолекуляр­ ные индукторы. В начале вирусной инфекции интенсивная про­ дукция интерферона а происходит в лейкоцитах, интерферона р - в фибробластах.

Интерферон у синтезируется в Г-лимфоцитах и естественных киллерах. Он отличается слабой противовирусной активностью и значительным иммуномодулирующим действием - активирует мак­ рофаги, повышает экспрессию антигенов гистосовместимости класса Ц, участвует в развитии местной воспалительной реакции.

В покое ген интерферона находится в состоянии репрессии, по­ этому клетки образуют его ничтожно малое количество. Противо­ вирусную активность интерферонов тестируют в культуре клеток и выражают в международных единицах (ME).

После связывания с клеточными рецепторами интерфероны инициируют продукцию вторичных мессенджеров - циклических нуклеотидов и аденозина. В результате интерфероны нарушают все этапы репродукции вирусов:

1)транскрипцию:

•блокируют синтез матричной РНК,

• активируют регуляторные внутриклеточные белки Мх;

2)трансляцию:

•блокируют метилирование матричной РНК,

• активируют 2'-5'-олигоаденилат[2-5(А)]синтетазу повыша­ ют образование 2'-5'-олигомеров аденилата (активаторы латентной клеточной эндорибонуклеазы) способствуют расщеплению РНК,

•активируют протеинкиназу Р1 (трансформирует фактор ини­ циации синтеза белка - elF-2a) -» препятствуют началу трансля­ ции матричной РНК,

•активируют фосфодиэстеразу, гидролизующую концевые нуклеотиды транспортной РНК;

3) сборку вирусных белков:

•подавляют гликозилирование белков;

4) выделение вирусов:

•блокируют созревание гликопротеинов,

•изменяют структуру клеточной мембраны.

Противовирусный эффект интерферонов обусловлен также ак­ тивацией иммунных систем организма. В частности, экспрессия антигенов гистосовместимости повышает литическое действие цитотоксических Г-лимфоцитов. Резистентность вирусов к действию интерферонов обусловлена продукцией нейтрализующих антител.

При введении под кожу и в мышцы биодоступность препаратов интерферона а достигает 80% . Терапевтическая концентрация в крови создается через 18-36 ч и сохраняется длительное время. Активность 2-5(А) синтетазы в мононуклеарах периферической крови повышается через 6 ч и остается на высоком уровне в тече­ ние 4 дней после однократной инъекции. При длительном назна­ чении интерфероны появляются в бронхиальном секрете, спинно­ мозговой и внутриглазной жидкостях. Их метаболизм с образова­ нием неактивных продуктов происходит в печени и почках. Период полуэлиминации из плазмы крови составляет для интерферона а 2 ч, для интерферона Р - 8-10 ч, для интерферона у - 0,5 ч.

Препараты интерферона вводят под кожу и в мышцы для лече­ ния хронического гепатита В, С и D, клещевого энцефалита, рас­ сеянного склероза, онкологических заболеваний (волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, рак почек, папилломатоз гортани, кожная Г-клеточная лимфома, злокачественная меланома, миеломная болезнь, саркома Капоши при СПИДе). При ост­ роконечной кондиломе интерферон вводят в зону поражения.

При хроническом гепатите В интерферон назначают по 5 млн. ME ежед­ невно или по 10 млн. 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Ремиссия насту­ пает у 80% пациентов. Она сопровождается исчезновением антигена HBsAg

и сероконверсией HBeAg в анти-ЯВе, уменьшением активности полимеразы, количества вирусной ДНК и маркеров репликации вирусов, восста­ новлением нормальной структуры печени, ослаблением клинических про­ явлений нефротического синдрома и гломерулонефрита. У 10-45% боль­ ных ЯВеА^-позитивным хроническим гепатитом в первые недели лече­ ния интерфероном развивается цитолитический криз с повышением в 5-20 раз активности аминотрансфераз в крови. Он вызван массивной ги­ белью гепатоцитов, зараженных вирусом. Интерферон оказывает лечеб­ ное действие также при хроническом гепатите D.

При хроническом гепатите С кандидатами для интерферонотерапии являются больные, у которых в крови определяется вирусная ДНК и по данным пункционной биопсии выражены воспалительно-некротические изменения и фиброз печени. Интерферон применяют в дозе 6 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 3 мес, поддерживающий курс - 3 млн. ME 3 раза в неделю еще 3-6 мес. У половины больных нормализуется актив­ ность печеночных ферментов в крови, снижается уровень вирусной ДНК, улучшается морфология печени. Рациональна комбинация интерферона с рибавирином и ламивудином. Через 1-2 мес после завершения терапии возможен рецидив, требующий повторного лечения.

При остром гепатите В и D интерферон не обладает терапевтическим влиянием, при остром гепатите С препятствует развитию хронического поражения печени.

Больным менингеальной формой клещевого энцефалита интерферон вводят по 1-3 млн. ME 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим переходом на поддерживающую терапию - 1-3 млн. ME через день 5 раз.

Лечебное действие интерферона наблюдается у 36-62% пациентов с остроконечной кондиломой, устойчивых к другим видам терапии. Препа­ раты вводят в кондилому по 2 млн. ME ежедневно или 3 млн. ME 5 раз в неделю курсом продолжительностью 10 дней.

Интерферон назначают при герпесе половых органов, опоясывающем герпесе на фоне онкологических заболеваний, пациентам с цитомегаловирусной инфекцией, возникающей после трансплантации почки. В комби­ нации с зидовудином интерферон можно применять при СПИДе. Интраназальное введение интерферона эффективно для профилактики и лече­ ния гриппа и ОРВИ.

Через несколько часов после инъекции интерферона в дозах 1-2 млн. ME возможно развитие острого гриппоподобного синдро­ ма. У больных появляются лихорадка, озноб, головная боль, боль в суставах и мышцах, тошнота, рвота, диарея. Серьезные ослож­ нения длительной терапии - нарушение костномозгового крове­ творения (гранулоцитопения, тромбоцитопения), нейротоксичность (слабость, сонливость, спутанное сознание, судороги), дисфункция

щитовидной железы и кардиотоксичность. Реже возрастают ак­ тивность печеночных ферментов и содержание триглицеридов в крови, возникают алопеция, азотемия, протеинурия, интерстициальный нефрит, образуются аутоантитела. Интерферон может на­ рушать половые функции, его безопасность при беременности не установлена.

Противопоказания к системному применению препаратов ин­ терферона - гиперчувствительность, тяжелая сердечная и почеч­ ная недостаточность, острый инфаркт миокарда, декомпенсированный цирроз печени, выраженная патология кроветворной системы и щитовидной железы, эпилепсия, нейродегенеративные заболева­ ния, хронический алкоголизм, наркомании (опасность реинфекции), беременность, грудное вскармливание, детский возраст.

Интерфероны, ингибируя цитохром Р-450 печени, увеличива­ ют концентрацию в крови теофиллина и других лекарственных средств с метаболическим клиренсом; потенцируют миелотоксическое влияние зидовудина.

И н д у к т о ры интерферона (интерфероногены)

Индукторы интерферона - синтетические низкомолекулярные вещества, повышающие синтез собственного интерферона в клет­ ках организма. Такой эффект очень важен, так как для интерфе­ рона характерна выраженная видовая специфичность.

АРВИДОЛ обладает свойствами интерфероногена и иммуности­

показателей гуморального иммунитета и уровня специфических антител. Арбидол используют для профилактики и лечения ОРВИ, гриппа А и В. При гриппе взрослые больные и дети старше 12 лет принимают внутрь 200 мг 4 раза в сутки курсом продолжительно­ стью 3-5 дней. Дозы для детей младшего возраста составляют: от 6 до 12 лет - 100 мг, от 2 до 6 лет - 50 мг, до 2 лет - 25 мг. Арбидол хорошо переносится, хотя изредка вызывает аллергические реак­ ции.

Производное пиримидина ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ), ин­ гибируя по конкурентному механизму аденозиндезаминазу и адениловую фосфодиэстеразу, вызывает накопление в клетках аденозина и циклического АМФ. Он также блокирует мембранный транс­ портер аденозина, что нарушает обратный захват этого нуклеозида. Аденозин и цАМФ активно стимулируют синтез интерферона.

Дипиридамол является преимущественно индуктором интерфе­ рона а. Его принимают при гриппе, парагриппе и ОРВИ внутрь по схеме: 50 мг, затем через 2 ч еще 50 мг 1 раз в неделю в течение 2- 8 нед. В эксперименте in vitro установлено тормозящее влияние дипиридамола на репродукцию ВИЧ-1. Дипиридамол предупреж­ дает развитие инфекционных заболеваний в условиях стресса вне эпидемической ситуации. У спортсменов, спасателей и военнослу­ жащих в «горячих точках» он повышает уровень интерферонов а и у, резистентность к оппортунистическим инфекциям и работос­ пособность. При назначении в качестве индуктора интерферона дипиридамол не оказывает побочное действие.

Производное пиразолона, противовоспалительное и обезболива­ ющее средство Й О Д А Н Т И П И Р И Н , увеличивая на протяжении суток титр интерферона р «позднего» типа в 35 раз, подавляет репликацию неполиомиелитных вирусов Коксаки и ECHO 11, ви­ русов герпеса, везикулярного стоматита, гепатита В и С, клещево­ го энцефалита, гриппа и парагриппа (МПК - 5-10 мкг/мл). Йодантипирин также тормозит проникновение вирусов через мембрану клеток и нарушает энергообеспечение репродукции вирусов, про­ являет свойства иммуностимулятора - активирует В-звено имму­ нитета и моноцитарный росток костномозгового кроветворения, повышает экспрессию ^ - рецепторов .

Йодантипирин назначают внутрь для профилактики и лечения клещевого энцефалита (лучшие результаты - при лихорадочной форме), гриппа и терапии хронического гепатита В и С. При при­ сасывании клеща и заболевании клещевым энцефалитом препарат принимают 3 раза в сутки: в первые 2 дня - по 300 мг, в третий и четвертый дни - по 200 мг, в последующие 5 дней - по 100 мг. При очаговых формах клещевого энцефалита иммуноглобулин вводят за 2-3 дня до йодантипирина, поскольку иммуноглобулин угнета­ ет образование интерферона.

Для профилактики гриппа рекомендуется двухдневный прием по 300 мг 1 раз в сутки за 3-7 дней до начала эпидемии и затем повторно с интервалом в 3 нед. По альтернативной схеме прини­ мают 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, далее - 200 мг каждую неделю. Для лечения гриппа йодантипирин назначают 3 раза в сутки: в первые 4 дня - по 300 мг, с 5-го по 9-й дни - по 100 мг. Вольным вирусным гепатитом проводят комбинированную фарма­ котерапию йодантипирином (100 мг) и интерфероном альфа (в мыш-

цы 2 млн. ME) 3 раза в неделю на протяжении 6 мес. Йодантипирин может вызывать аллергические реакции.

НЕОВИР (КРИДАНИМОД) - индуктор интерферонов а и р для введения в мышцы . Инъекция 250 мг неовира, судя по динамике сывороточного титра интерферона, эквивалентна введению 6-9 млн. ME рекомбинантного интерферона а. Высокий уровень интерферо­ на сохраняется в течение 48 ч. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, Г-лимфоциты и макрофаги, нормализует баланс между Т-хелперами и Г-супрессорами. При ВИЧ-инфекции и сеп­ сисе неовир тормозит продукцию фактора некроза опухоли-а, при опухолевых заболеваниях - стимулирует функцию естественных киллеров.

Неовир хорошо проникает через гистогематические барьеры, выводится почками в неизмененном виде. Период его полуэлими­ нации составляет 1 ч. Препарат назначают как профилактическое

илечебное средство при гриппе, ОРВИ, энцефалите герпетической

иарбовирусной этиологии, остром и хроническом гепатите В и С.

Иногда неовир вызывает умеренную гипертермию, ломоту в крупных суставах, боль в месте инъекции.

Производное флуоренона ТИЛОРОН (АМИКСИН) увеличивает продукцию интерферонов а и р эпителием кишечника, гепатоцитами, Г-лимфоцитами и гранулоцитами, стимулирует синтез им­ муноглобулинов A, G и М; восстанавливает нормальное соотноше­ ние между Г-хелперами и f-супрессорами, подавляет пролифера­ цию опухолевых клеток. Интерфероногенный эффект сохраняется в течение 3 нед после первого приема. Препарат отличается высо­ кой биодоступностью, легко проникает в жидкости и ткани орга­ низма, выводится почками в неизмененном виде за 24 ч.

Тилорон снижает заболеваемость респираторными инфекциями в 3-4 раза, сокращает продолжительность лихорадки и интоксика­ ционного синдрома в 1,5-3 раза, предупреждает развитие ослож­ нений. Для профилактики гриппа и ОРВИ тилорон назначают внутрь после еды в дозе 125 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 мес. Для лечения вирусных инфекций его принимают по 125-250 мг в сутки в течение 2 дней, затем - по 125 мг каждые 48 ч. При гриппе и ОРВИ курс терапии составляет 1 нед, при гепатите А, В, С, D - 2-4 нед, при нейровирусных инфекциях - 4 нед. Побочные эффекты тилорона ограничиваются диспепсическими расстройства­ ми и ознобом.

ПОЛУДАН (комплекс полиадениловой и полиуридиловой кис­ лот) вводят субконъюнктивально (100 мг) или используют в форме глазных капель при аденовирусной и герпетической патологии глаз - конъюнктивите, кератите, иридоциклите.

Индукторы интерферона противопоказаны при гиперчувстви­ тельности, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени и почек, йодантипирин из-за присутствия йода не рекомендуют при­ нимать больным тиреотоксикозом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА

В США вирус гриппа вызывает ежегодно респираторные забо­ левания у 14-16 миллионов людей моложе 20 лет и у 4-5 милли­ онов лиц старше 20 лет. Часто грипп сопровождается тяжелым бронхитом и пневмонией. Осложнения гриппа становятся причи­ ной 150 000 госпитализаций и 20 000 смертей в год. В России каждый год регистрируется 33-35 миллионов случаев гриппа (86% инфекционных заболеваний).

Для профилактики гриппа используют эффективную вакцину. Выбор методов лечения гриппа ограничен. Амантадин и реманта­ дин применяют на ранней стадии гриппа А, ингибиторы нейраминидазы занамивир (препарат для ингаляционного, интраназального и парентерального введения) и озельтамивир (для приема внутрь) обладают более широким спектром - тормозят репродукцию виру­ сов гриппа А и В.

АМАНТАДИН (/-адамантанамина гидрохлорид) и его а-метиль- ное производное РЕМАНТАДИН (РИМАНТАДИН; а-метил-/-ада- мантан-метиламина гидрохлорид) имеют сложное трициклическое строение. Оба препарата в концентрациях 0,03-1 мкг/мл наруша­ ют репродукцию вирусов гриппа А. Ремантадин в 4-10 раз актив­ нее амантадина.

Для амантадина и ремантадина характерны 2 механизма про­ тивовирусного действия. Они препятствуют освобождению виру­ сов от белковой оболочки перед проникновением в клетку, а так­ же нарушают поздний этап формирования вирусов - синтез гемагглютинина. Препараты первично связываются с интегральным мембранным протеином М2 вируса гриппа А. В результате такого взаимодействия прекращается диссоциация рибонуклеопротеино-

вого комплекса на раннем этапе репродукции и изменяется структу­ ра гемагглютинина.

Резистентные штаммы вируса гриппа А появляются у 30% па­ циентов в первые 5 дней терапии (чувствительность снижается в 100 раз). Причина резистентности - мутация гена, кодирующего синтез протеина М2.

Амаитадин и ремантадин хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют очень большой объем распределения. Концентра­ ция амантадина в слюне и грудном молоке такая же, как в крови. Основное его количество покидает организм в неизмененном виде с мочой (гломерулярная фильтрация и канальцевая секреция), небольшая часть выделяется с секретом желез носа. Период полу­ элиминации амантадина у молодых пациентов - 12-18 ч. В пожи­ лом возрасте он удлиняется вдвое, при заболеваниях почек стано­ вится еще больше. Ремантадин интенсивно метаболизируется. С мочой выводится 15% дозы в неизмененном виде, 20% - в виде гидроксилированных метаболитов. Период полуэлиминации реман­ тадина - 24-36 ч.

Амантадин и ремантадин показаны для профилактики и лече­ ния гриппа А. С профилактической целью препараты принимают внутрь в дозе 50-100 мг 1 раз в сутки в течение 4-8 нед. Сезонная профилактика позволяет защитить от заболевания гриппом 70-90% людей. После введения противогриппозной вакцины достаточно принимать адамантаны на протяжении 2 нед, пока не разовьется иммунитет.

При неосложненном гриппе А у взрослых людей амантадин на­ значают по 200 мг в сутки в течение 10 дней, ремантадин прини­ мают по схеме: в 1-й день - 300 мг однократно, во 2-й день - 200 мг, в 3-й день - 100 мг. Прием амантадина или ремантадина сокра­ щает продолжительность лихорадки и болезненного состояния до 1-2 дней, задерживает распространение вирусов, ускоряет выздо­ ровление.

Побочные эффекты производных адамантана возникают редко. Возможны нарушения со стороны пищеварительного тракта и цен­ тральной нервной системы. Амантадин вызывает у 5-30% больных нейротоксические нарушения (нервозность, головная боль, бессон­ ница). При его концентрации в крови 1-5 мкг/мл появляются де­ лирий, галлюцинации, судороги или кома, сердечная аритмия. Ремантадин обладает менее выраженной нейротоксичностью. Оба

препарата ухудшают течение судорожных и психических заболе­ ваний, потенцируют нейротоксическое действие психотропных, противогистаминных и антихолинергических средств. В экспери­ менте амантадин проявляет тератогенные свойства. Препараты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, тиреотоксико­ зе, беременности, детям, применяются с осторожностью при эпи­ лепсии и атеросклерозе.

Ингибиторы нейраминидазы, связываясь с гидрофобным «кар­ маном» активного центра нейраминидазы вирусов гриппа А и В, блокируют удаление остатков сиаловой кислоты с поверхности инфицированных клеток. В результате нарушается выход вирус­ ных частиц. Занамивир также препятствует взаимодействию ви­ русов с мембраной эпителия дыхательных путей.

ОЗЕЛЬТАМИВИР (ТАМИФЛЮ) используют в виде фосфата. В слизистой оболочке кишечника он превращается в активный ме­ таболит - озельтамивира карбоксилат (75% дозы). При назначе­ нии внутрь в дозах 75-150 мг 1 раз в сутки озельтамивир снижает количество вирусов в отделяемом носоглотки, температуру тела и интенсивность других симптомов гриппа, сокращает длительность заболевания на 30%, препятствует развитию вторичных осложне­ ний (отит, синусит, бронхит, пневмония), на 2 дня ускоряет воз­ вращение к активной жизни. Озельтамивир изредка вызывает тош­ ноту и рвоту из-за раздражения кишечника.

З А Н А М И В И Р (РЕЛЕНЦА) для ингаляционного применения дозируют с помощью устройства «Реленца Дисхалер». С профи­ лактической целью проводят 2 ингаляции (каждая - 5 мг занамивира) 1 раз в сутки в течение 10 дней, для лечения гриппа необхо­ димы 2 ингаляции 2 раза в сутки на протяжении 5 дней. В еди­ ничных случаях занамивир вызывает бронхоспазм, одышку, кож­ ную сыпь, крапивницу, отек лица и слизистой оболочки рта и глот­ ки . Оба ингибитора нейраминидазы противопоказаны при гипер­ чувствительности, беременности, грудном вскармливании, детям до 5 лет.

РИБАВИРИН

РИБАВИРИН (РЕБЕТОЛ; 1-р-рибофуранозил-1,2,4-тиазол-3-карбокса- мид) - аналог пуриновых нуклеозидов, состоящий из модифицированного азотистого основания и D-рибозы. Тормозит репродукцию большого чис­ ла ДНК- и РНК-содержащих вирусов, включая ортомиксовирусы, парамиксовирусы, аренавирусы, аденовирусы, ретровирусы и вирусы герпеса.

В концентрации 3-10 мкг/мл подавляет репродукцию вирусов гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса.

Рибавирин при участии клеточных ферментов последовательно фосфорилируется с образованием трифосфата (> 80% молекул). Период полу­ элиминации этого активного метаболита составляет 2 ч.

Монофосфат рибавирина, инактивируя по конкурентному механизму инозин-5'-фосфатдегидрогеназу, вмешивается в синтез клеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ). Трифосфат рибавирина блокирует зависимое от ГТФ удлинение матричной РНК, а также снижает активность транскриптазы вируса гриппа. Таким образом, рибавирин, ингибируя синтез ГТФ и Не­ зависимые ферменты, нарушает синтез нуклеиновых кислот. Резистент­ ность вирусов к рибавирину не развивается.

Биодоступность рибавирина при приеме внутрь составляет 40-45%. Препарат не взаимодействует с белками крови, накапливается в эритро­ цитах. 60% дозы подвергается гидролизу в печени, метаболиты выводят­ ся почками. Период полуэлиминации рибавирина из плазмы двухфазный: В-фаза продолжается 2 ч, заключительная фаза - 18-36 ч. Концентрация рибавирина в эритроцитах снижается наполовину на протяжении 40 дней.

Рибавирин применяют при герпесе полости рта и половых органов, опоясывающем герпесе, гриппе типов А и В, кори, ветряной оспе, гепати­ те А, В, С, СПИДе (внутрь), геморрагических лихорадках (в вену), ин­ фекции легких, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (ингаляционно). Препарат принимают внутрь по 200 мг 3-4 раза в сутки в течение 3-5 дней (грипп) или 7-14 дней (другие вирусные заболевания). Для лечения гепатита С необходимо повышать дозу до 500-600 мг 2 раза в сутки, курс терапии составляет 6 мес.

Дети, госпитализированные по поводу бронхиолита и пневмонии, выз­ ванных респираторно-синцитиальным вирусом, вдыхают аэрозоль риба­ вирина (20 мг/мл) в течение 12-18 ч в сутки. Такая терапия на протяже­ нии 3-7 дней ослабляет клинические проявления болезни, улучшает оксигенацию крови, сокращает срок искусственной вентиляции легких.

Ингаляции рибавирина хорошо переносятся больными, хотя иногда возникают побочные эффекты - слабое раздражение конъюнктивы, кож­ ная сыпь, затрудненное шумное дыхание, обратимая легочная недоста­ точность. При инъекции рибавирина в вену могут развиваться зависимые от дозы дисфункция щитовидной железы, анемия, внесосудистый гемо­ лиз, угнетение костномозгового кроветворения и озноб. Прием рибавири­ на внутрь вызывает у части больных рост в крови содержания билируби­ на, железа и мочевой кислоты. Длительная терапия СПИДа сопровожда­ ется лимфопенией, осложнениями со стороны центральной нервной сис­ темы и пищеварительного тракта. В эксперименте установлено тератоген­ ное, эмбриотоксическое, гонадотоксическое и канцерогенное действие рибавирина. Ои противопоказан при гиперчувствительности, депрессии,

заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени и почек, тиреотокси­ козе, гемоглобинопатиях, беременности, грудном вскармливании. Капсу­ лы не назначают детям до 18 лет. На время терапии рибавирином прекра­ щают грудное вскармливание и деятельность, связанную с управлением механизмами.

ФОСФОНАТЫ НЕЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕ03ИД0В

Препараты этой группы получают соединением фосфонатов с нецик­ лическими нуклеозидами. После проникновения в клетки фосфонаты пре­ вращаются клеточными ферментами в активную дифосфорильную форму, имеющую длительный период полуэлиминации. Активные метаболиты блокируют ДНК-полимеразу. У нециклических нуклеозидов отсутствует З'-гидроксил, поэтому они препятствуют удлинению цепи ДНК.

ЦИДОФОВИР [(S)-l -(3-гидрокси-2-фосфорилметокси)-пропилцитозин] является аналогом цитозина. Он обладает широким противовирусным спектром - подавляет репродукцию вирусов герпеса, гепатита, папилло­ мы, цитомегаловирусов, аденовирусов. Активен против вирусов простого герпеса, резистентных к ацикловиру, и цитомегаловирусов, устойчивых к ганцикловиру. Препарат вливают в вену (5 мг/кг 1 раз в неделю в тече­ ние 2 нед) для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом, наносят на кожу при поражении вирусом простого герпеса, вво­ дят в папилломы.

При внутривенной инъекции цидофовир может повреждать эпителий проксимальных извитых канальцев почек, вызывать периферическую нейропатию. Иногда при его введении возникает патология типа синдро­ ма Фанкони (гипоплазия костного мозга, панцитопеиия, гиперпигмента­ ция кожи).

Аналог аденина АДЕФОВИР [9-(2-фосфорил-метоксиэтил)-аденин] тор­ мозит репродукцию вирусов герпеса, гепатита, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Введение адефовира в вену может сопровождаться побочными эффектами - нейтропенией, нарушением функций печени, уретритом.

Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ

ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНВАЗИЙ

Противопротозойные средства нарушают жизнедеятельность патогенных простейших - амеб, инфузорий, жгутиконосцев. Са­ мую обширную группу составляют противомалярийные средства.

Избирательное влияние противопротозойных средств обуслов­ лено цитологическими и биохимическими отличиями простейших от клеток млекопитающих. Простейшие имеют уникальные орга­ ноиды - гликосомы и гидрогеносомы. В клетках африканских трипаносом находится единственная митохондрия в форме «перифе­ рического канала».

Многие виды простейших генерируют энергию в анаэробных реакциях гликолиза, синтезируют фолиевую кислоту из пара-ами- нобензойной кислоты. В их клеточной мембране находится специ­ фическая система транспорта пуринов. Функцию антиперекисной защиты у трипаносом выполняет конъюгат глутатиона и спермидина - трипанотиои.

Основные механизмы действия противопротозойных средств следующие:

•алкилирование ДНК, белков и других макромолекул после преобразования препаратов в свободные радикалы при участии ферментных систем простейших (метронидазол и другие производ­ ные нитроимидазола, нифуртимокс);

•торможение гликолиза с развитием энергетического дефици­ та (сурамин, меларсопрол, натрия стибоглюконат);

•нарушение антиперекисной защиты в результате ингибирования фермента восстановления трипанотиона - трипанотионредуктазы (меларсопрол);

•снижение активности ферментов синтеза полиаминов (пентамидин, эфлорнитин);

•задержка транспорта пуринов через мембрану простейших (пентамидин).

Противопротозойный эффект характерен для некоторых анти­ бактериальных средств. Антибиотик группы аминогликозидов па-

ромомицин, оказывая детергентное влияние на цитоплазматичес­ кую мембрану патогенных амеб, стимулирует выход из клеток жиз­ ненно важных веществ - катионов и белков. Паромомицин связы­ вается с 30S субъединицей рибосом, что нарушает узнавание коцона матричной РНК антикодоном транспортной РНК (в клетках млекопитающих рибосомы построены из 40S и 60S субъединиц). В итоге в растущую белковую цепь встраивается аминокислота, не предусмотренная генетическим кодом, образуется аномальный бе­ лок. Тетрациклиновые антибиотики, занимая своей громоздкой молекулой участок прикрепления аминоацил-транспортной РНК к 30S субъединице рибосом, блокируют синтез белка.

Сульфаниламидные средства и сульфоны конкурируют с пара- аминобензойной кислотой в реакции синтеза фолиевой кислоты (млекопитающие потребляют фолиевую кислоту как витамин). Триметоприм и хлоридин ингибируют дигидрофолатредуктазу - фермент восстановления фолиевой кислоты в активную форму - тетрагидрофолат.

Выбор средств для лечения протозойных инвазий представлен в табл. 12.1.

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

П р о и з в о д н ые н и т р о и м и з а д о л а

В 1955 г. был синтезирован азомицин (2-нитроимидазол), спус­ тя год была доказана его способность подавлять трихомонады. Это исследование дало начало синтезу многочисленных производных нитроимидазола как потенциальных средств для лечения инвазий, вызванных простейшими.

МЕТРОНИДАЗОЛ (КЛИОН, МЕТРОГИЛ, ТРИХОПОЛ, ФЛАГИЛ, ЭФЛОРАН) представляет собой 1-(|3-оксиэтил)-2-метил-5-нит- роимидазол. Препарат оказывает губительное влияние на трихо­ монады, дизентерийные амебы, лямблии и другие простейшие, обладает выраженным антибактериальным действием. Придает трихомонацидные свойства семенной жидкости и моче, эффекти­ вен при трихомониазе у мужчин и женщин.

Новые производные 5-нитроимидазола АМИНИТРОЗОЛ (НИТАЗОЛ), НИМОРАЗОЛ (НАКСОДЖИН), О Р Н И Д А З О Л (ТИБЕРАЛ), С Е К Н И Д А З О Л , Т И Н И Д А З О Л (ТИНИБА, Ф А З И Ж И Н )