Экстраполирование лабораторных результатов в клиническую практику

Конечно, крайне трудно оценить клиническую значимость экспериментальных наблюдений, которые предполагают нейротоксичность, связанную с анестезией, на развивающийся головной мозг. Первый важный вопрос касается возможности межвидовых различий в отношении эффектов препаратов [99]. Однако, в этом контексте важно отметить, что в настоящее время уже было показано, что анестетические и субанестетические дозы препаратов вызывают апоптоз не только у грызунов, но и у других видов животных, например, у свиней и обезьян [54, 100]. Другим основным недостатком в отношении значимости экспериментов у животных для анестезиологической практики у человека является относительно длительное время воздействия необходимое, чтобы вызвать выявляемые нейротоксические эффекты в большинстве лабораторных исследований [101]. В действительности, с точки зрения развития, воздействие анестетиков в течение нескольких часов на грызунов равносильно проведению общей анестезии в течение нескольких дней или даже недель у новорожденного человека [102].

Однако, современные результаты в некоторой степени опровергают эти аргументы, так как они показывают, что даже однократное применение анестетиков в субанестетических дозах могло провоцировать двух-/четырех-кратное увеличение апоптоза нейронов в головном мозге мыши в период синаптогенеза [57]. Также, как обсуждалось ранее , данные in vitro показывают, что кратковременное воздействие анестетиками также может повреждать развитие нейронов, нарушать рост и ветвление дендритов, при этом не вызывает гибели клеток [62, 79]. Учитывая значительную важность архитектуры дендритов нейронов в соответствующей обработке информации, основным следующим шагом будет определение с помощью органотипических слоев культур и экспериментов на животных in vivo – каким образом анестетики влияют на развитие структуры дендритов нейронов в более сложной и физиологической окружающей среде. Эти эксперименты в сочетании с длительной оценкой поведенческих исходов после краткосрочной анестезии, возможно, помогут нам улучшить понимание влияния анестетиков на развитие ЦНС.

Различия в концентрации препаратов, требуемых для получения анестезии у различных видов, также осложняют изучение проблемы развивающейся нейротоксичности, индуцированной анестезией. Например, субанестетические концентрации кетамина в плазме у потомства человека составляют примерно 0,1-0,5 мкг/мл [103, 104], хотя в/в назначение детям в дозах 3 мг/кг, вызывающее анестезию, было связано с уровнями в крови равными 1-2 мкг/мл [60, 61]. Хотя нет прямого сравнения плазменных концентраций с грызунами, концентрация превышающая 40 мг/кг подкожно введенного кетамина недостаточна, чтобы вызвать анестезию у молодых мышей [57]. Кроме того, современные наблюдения показывают, что уровни кетамина в плазме составляют примерно 6 мкг/мл после однократного подкожного введения 20 мг/кг [56]. В целом, эти исследования четко предполагают, что эффективные концентрации кетамина в плазме, и возможно концентрации в головном мозге «на месте», необходимые для получения анестезии, значительно выше у грызунов, чем у потомства человека, что показывает дальнейшие трудности в экстраполировании этих экспериментов на новорожденного человека.

И наконец, каждый может привести аргумент, что экспериментальные условия у этих опытных животных крайне отличаются от условий, связанных с хирургической анестезией и комплексным периоперационным ведением [101]. Во-первых, основываясь на гипотезе стимуляции нейронов [105], предоперационный стресс и болезненные стимулы во время операции могут активировать NMDA и другие стимулирующие рецепторы в незрелом головном мозге, а анестетики, таким образом, могли бы снижать крайние степени возбуждения нейронов [106]. Эта клиническая ситуация отличается от экспериментальных условий, где анестезия проводится без болезненной стимуляции и, следовательно, оценивается эффект анестетиков на подавление базальной активности нейронов. Во-вторых, новорожденные и дети рутинно получают пищевую поддержку и метаболический мониторинг в периоперационном периоде, таким образом, снижается риск гипогликемии и нарушения питания. В противоположность, несмотря на то, что этот вопрос является спорным [107], крысята не кормятся после общей анестезии, что приводит к пролонгированному снижению прибавки веса по сравнению с не-анестезированными однопомётными животными [55]. Учитывая роль недостаточного питания на снижение роста головного мозга и неспособность к обучению [108, 109], нельзя полностью исключить возможность, что нейротоксичные эффекты анестезии, по крайней мере, отчасти связаны с нарушением питания в периоперационном периоде у исследованных животных.

Выводы

Нейротоксичность, индуцированная анестезией, является самым обсуждаемым и спорным вопросом [101, 107, 110]. Основываясь на роли ГАМК-эргической и глютаминергической нейротрансмиссии в развитии ЦНС, нет сомнения, что экспериментальные, а также клинические научные исследования в этой области имеют первостепенную важность. На самом деле, ежегодно во всем мире значительное число плодов человека и новорожденных получают анестезию [111], а периоперационная заболеваемость и смертность приблизительно в десять раз выше у новорожденных, чем у детей более старших возрастных групп [112]. Несмотря на тот факт, что исследования на животных обеспечивают, в лучшем случае, неточную основу для оценки риска у человека, такие эксперименты все еще остаются очень важными. В действительности, более ясное понимание высоко комплексных молекулярных и клеточных механизмов, посредством которых анестезия может изменять выживание или развитие незрелых нейронов и глиальных клеток в период развития головного мозга, особенно в период синаптогенеза, может также способствовать развитию терапевтических стратегий по предотвращению длительных нейроповеденческих нарушений у потомства человека. Эксперименты на животных имеют большую значимость в объяснении фундаментальных и, пока еще остающихся без ответа вопросов относительно эффектов анестетиков на связи нейронов перед, во время и после критических периодов развития отдельно взятой области головного мозга. На самом деле, вопрос - может ли кратковременное применение анестетиков на определенных стадиях развития ЦНС инициировать длительные морфо-функциональные изменения в головном мозге - остается открытым. И наконец, так как практически и этически невозможно установить кривую реакции доза- и время-воздействия для нейротоксичности, индуцированной анестезией, у новорожденного человека, такие эксперименты должны быть выполнены у не-человекообразных приматов для дальнейшего понимания этой проблемы.

Многочисленные доказательств поддерживают необходимость адекватной анестезии у новорожденных и у детей младшего возраста, которым проводятся операции [2-7]. Таким образом, определенно ясно, что, несмотря на изобилие наблюдений присутствующих в этом обзоре и связанных с токсичностью, индуцированной анестезией, клиницисты не должны отказываться от анестезии у новорожденных детей. С другой стороны, результаты этих лабораторных экспериментов должны обеспечить дальнейшими аргументами для проведения клинических научных исследований по этой теме. Несмотря на трудности выполнения клинических исследований в популяции новорожденных и детей для оценки эффекта анестетиков на развитие ЦНС, эти дальнейшие исследования будут необходимы для закрытия бреши между лабораторной неврологией и клинической медициной [110, 113].

Ожирение и анестезия