Влияние дроперидола на интервал qt

Удлинение QT является одним из первичных предрасполагающих факторов у пациента по развитию TdP . Дроперидол вызывает удлинение интервала QT вторично вследствие его влияния на выход калия в стадию реполяризации (фаза 3) потенциала действия [4]. Есть много вариаций калиевых каналов . Однако, блокада калиевых каналов гена HERG -типа (« human ­- ether - a - go - go - related »), как оказалось, является специфическим каналом, вовлеченным в продисритмический эффект блокады калиевых каналов [18]. Считается, что удлинение интервала QT и TdP вызывается недостатком нормальной, полной реполяризации мембран [14].

Интерес относительно назначения бутирофенонов у критических больных стал подниматься до данного предупреждения FDA . В настоящее время рекомендуется до начала введения дроперидола оценить исходный интервал QTc , уровень магния в сыворотке и уровень калия. Пациенты, которые получили или будут получать бутирофеноны в дозе 50 мг/24 часа (галоперидол и/или дроперидол), имеют повышенный риск развития нарушений проводимости. У пациентов, у которых интервал QTc удлинен на 25% или более от исходного, терапию следует прекратить немедленно [19].

Reiley с соавторами [20] провели обзор ЭКГ, полученных от 101 здорового направленного на консультацию пациента и от 495 психических больных, в целях оценки нарушений интервала QTc . Подтвердилось, что дроперидол вызывает доза-зависимое удлинение итервала QT . Ранее, о пероральном пути введения дроперидола не сообщалось как об оказывающем специфический эффект на интервал QT . Авторы также отметили, что если интервал QTc должен быть адаптирован как фактор риска по развитию дисритмии, следует понять и изучить его соотношение с дозой [20].

В проспективном двойном слепом контролируемом исследовании 40 больных, подвергающихся общей анестезии по поводу операции в области головы и шеи, исследователи рассматривали эффект дроперидола на интервал QTc . Пациенты были разделены на три группы и получили одну из следующих доз дроперидола: 0,1 мг/кг, 0,175 мг/кг или 0,25 мг/кг. Для пациента массой 70 кг эти дозы будут равны 7,0 мг, 12,25 мг и 17,5 мг. Критерии исключения были следующими: QTc > 0,44 сек, известный анамнез злокачественной дисритмии, сердечная недостаточность, гипокалиемия, беременность, болезнь Паркинсона или эпилептические нарушения. Авторы нашли значительное удлинение интервала QT у больных, у которых в анамнезе не было заболеваний сердца. Дисритмии не были отмечены в этом исследовании . Следует отметить, что дозы, использованные в этом исследовании, гораздо больше, чем дозы обычно применяемые в противорвотных целях в периоперационном периоде.

Kao с соавторами [5] выполнил всесторонний обзор литературы, касающейся сообщений о случаях применения дроперидола и удлинения QTc . Были проанализированы семь сообщений о случаях. У 4 из 7 пациентов в указанных случаях развилось TdP . У 2 из этих 7 не развилось TdP , но отмечено удлинение QTc . В одном из случаев не сообщено произошло ли TdP или удлинение интервала QT . Несомненно, что каждый сообщенный случай имел факторы, которые, как известно, способствуют удлинению интервала QTc или развитию TdP . Каждый из этих случаев вовлекал один или более следующих факторов: электролитное нарушение, известное удлинение интервала QTc , заболевание сердца или одновременное фармакологическое лечение препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc [5].

Horowitz с соавторами [23] проанализировали 271 добровольное сообщение для FDA в период между ноябрем 1997 года и декабрем 2001 года, касающееся дроперидола и случаев смерти. Интересно, что 71 из 271 добровольных сообщений, которые включили 55 смертей, были сообщены 9 июля 2001 года. В попытке исключить сообщения из нескольких источников по поводу одного и того же инцидента, случаи были проанализированы по возрасту, полу и листу назначений препаратов. Осталось 93 сообщения . Из этих 93 сообщений было 13 смертей , произошедших в дозе < 10 мг . Из 13 сообщений в 10 сообщалось о стандартных дозах, которые использовались в США. 3 из 10 сообщений были связаны с анестезией. В 5 из оставшихся сообщений была введена доза дроперидола равная 5 мг. Из оставшихся сообщений в одном случае использована доза дроперидола равная 0,625 мг, а в другом 0,25 мг.

Medwatch является добровольной системой, так что действительное число смертей, связанных с дроперидолом может быть занижено [23]. Современный обзор FDA показал, что со времени продажи дроперидола до октября 2003 года – период времени составил примерно 33 года – было отмечено 89 сердечных дисритмий, связанных с назначением дроперидола. Интервал QT и TdP ответственны за 22 из этих случаев, 5 из них были смертельными. Применение дроперидола в дозах < 2,5 мг считается «вне инструкции» [2]. Если дроперидол оценивается в рекомендованной дозе или в менее рекомендованной минимальной дозе 2,5 мг, то было отмечено 18 остановок сердца, 10 смертей, 6 случаев удлинения интервала QT и 3 случая TdP . Чтобы помочь оценить риск смертности и заболеваемости, связанный с назначением дроперидола в перспективе, следует отметить, что более чем 25 миллионов единиц дроперидола были проданы в 2000 году [5].

В настоящее время, научные исследования, связанные с противорвотной дозой дроперидол в отношении удлинения QTc , ограничены. Однако есть две современные публикации после предупреждения FDA . Эффекты дроперидола в дозах от 0,625 до 1,25 мг были проспективно исследованы White с соавторами [21]. 60 амбулаторных пациентов, подвергшихся общей анестезии, были произвольно отобраны в одну из трех групп. Пациентам вводился дроперидол в дозах от 0,625 до 1,25 мг или плацебо солевого раствора после индукции общей анестезии, но перед хирургическим разрезом. Не было найдено статистически значимых различий между группой плацебо и группой дроперидола в отношении удлинения интервала QTc . Кроме того, не было доказательства удлинения интервала QTc в послеоперационном периоде только после применения одного дроперидола [21]. Авторы указывали на небольшое число образца как возможный недостаток исследования. Charbit с соавторами [22] изучали эффекты дроперидола и ондансетрона на пациентов, восстанавливающихся после общей анестезии. 85 пациентов с послеоперационной тошнотой и рвотой ( PONV ) были произвольно разделены на две группы. Одна группа получила 0,75 мг дроперидола, а вторая группа получила 4 мг ондансетрона. Было найдено, что 21% больных имели удлиненный интервал QTc перед назначением, что коррелировало с более низкой температурой тела и большей продолжительностью общей анестезии. Как дроперидол, так и ондансетрон дают подобное клинически значимое удлинение интервала QTc . Было найдено, что интервал QTc был значительно меньше через 90 минут в обоих группах. Это исследование показало, что применение 5-гидрокситриптамина 3 типа (5 HT 3 блокаторы) может не превосходить дроперидол в отношении удлинения интервала QTc [22].

Выводы

Предупреждение «в черной рамке» имеет медико-юридический вывод для медицинских сестер перианестезии . Предупреждение служит для резкого сокращения применения дроперидола. Факторы риска удлинения QT , указанные в упаковочном вкладыше дроперидола, включают применение бензодиазепинов, ингаляционных анестетиков и внутривенных опиоидов, все очень часто применяются в практике анестезии и часто рассматриваются в периоперационном периоде. Интересно, что ингаляционные анестетики, бензодиазепины и опиоиды (за исключением метадона) не включены в список препаратов, имеющих риск развития TdP , препаратов с возможным риском развития TdP или препаратов, которые следует избегать у пациентов с врожденным LQTS согласно сайту Центра по образованию и научным исследованиям терапии Университета Аризона ( CERT ), http://www.torsades.org. Однако, обычные бронходилататоры, эфедрин, фенилэфрин , антибиотики и противорвотные средства, такие как доласетрон, гранисетрон и ондансетрон включены в список [24]. Экономическая эффективность дроперидола быстро снижается при необходимости мониторинга ЭКГ. Мы должны помнить следующие рекомендации, если назначается дроперидол. Во-первых, следует иметь ЭКГ у пациента с интервалом QT , который будет < 0,44 секунд у мужчин и < 0,45 секунд у женщин. Во-вторых, у пациента не должно быть неблагоприятного анамнеза по развитию дисритмии, включая LQTS и TdP , а также известного заболевания сердца. И наконец, медицинские сестры перианестезии должны также оценить больного на предмет гипокалиемии, гипомагниемии, приема препаратов, которые как известно оказывают пролонгирующий эффект на интервал QT и семейный анамнез LQTS [1]. Большой список препаратов, которые могут приводить к TdP можно найти на http://www.torsades.org [24].

Вывод

TdP – это жизне-угрожающая дисритмия, как известно происходящая в результате нескольких различных этиологических факторов. Обычные причины TdP включают электролитные нарушения, удлинение интервала QTc , применение различных фармакологических препаратов и гипоксию. Кроме того, есть значительное число публикаций в отношении изменения удлиненного интервала QTc и развития TdP . Присутствующие в литературе доказательства предполагают, что интервал QTc > 0,44 сек повышает риск развития TdP . Однако научные исследования также установили, что удлинение интервала QTc само по себе может и не быть связано с TdP. TdP с большей вероятностью развивается, если другие известные механизмы, вызывающие TdP присутствуют вместе с удлинением QTc [11].

Современная литература содержит недостаточно исследований, которые связаны с TdP при обычном применении дроперидола в противорвотных дозах и в PACU («отделении пост-анестезии»). Современное исследование показывает, что есть удлинение интервала QTc после внутривенного назначения дроперидола в дозах больше чем дозы, используемые рутинно при PONV [9]. Исследования случаев, показывающих неблагоприятные исходы, связанные с применением дроперидола, уже выявили ряд факторов, которые способствуют развитию дисритмии. В опубликованном исследовании случаев больные имели один или более следующих факторов: электролитные нарушения, известное удлинение интервала QTc , ишемию миокарда или одновременное применение фармакологических препаратов, которые удлиняют интервал QTc . С момента современных публикаций White с соавторами [21] и Charbit с соавторами [22], каждый должен ожидать появления дальнейшей информации от будущих исследований относительно безопасности противорвотных доз дроперидола. До этого, практик должен учитывать медико-юридические аспекты назначения дроперидола.