Номенклатура полиморфизмов

В настоящее время для кодирования полиморфизмов приняты 3 номенклатурные системы. В первой используется численное значение локуса гена, в котором произошел полиморфизм. Буква до числового значения базовой пары означает наиболее часто встречающийся нуклеотид в популяции, буква после — нуклеотид, найденный в мутантном аллеле [4]. Таким образом, A118G— полиморфизм гена ц-опиоидного рецептора расшифровывается как замена аденина в 118-й базовой паре гуанином. Иначе этот же полиморфизм может быть записан как 118 A/G или 118 А > G. Такое кодирование касается единичного кодона и в результате заменяемые аминокислоты могут обозначаться с использованием 3-буквенной аббревиатуры. Следовательно, Asp70Gly — полиморфизм гена бутирилхолинэстеразы включает замену глицина на аспартат в 70-й аминокислоте протеина. Третья, часто используемая система номенклатуры полиморфизмов, включает нумерацию различных аллелей. Например, СУР2D6*5-аллель, пятый идентифицированный вариант энзима 2D6 в системе цитохрома Р-450. Такая запись наименее наглядная, но наиболее гибкая, потому как обеспечивает описание единичных или множественных мутаций любой сложности, включая "вставку" и "удаление", которые изменяют большую часть гена. Следует отметить, что определенная часть полиморфизмов все еще известна под своими нестандартными, исторически сложившимися аббревиатурами [4].

Фармакология и полиморфизм

Энзимы, метаболизирующие препараты. Полиморфизмы цитохрома Р-450 являются типичными образцами SNPs, отражающими реакцию на многие препараты, метаболизирующие-ся либо в активную структуру, либо инактивированные этим метаболическим направлением [5].

Транспортные протеины. Р-гликопротеин — один из транспортных протеинов. Он является полиморфным и может способствовать созданию устойчивости к определенным препаратам, такой как сниженная СD4-реакция у ВИЧ-инфицированных пациентов, лечившихся ингибиторами ВИЧ-протеаз, или снижению биодоступности дигоксина [6].

Мишени для препаратов. Гены, кодирующие рецепторы, присутствующие на клеточной поверхности, могут быть полиморфными и могут модифицировать эффект эндо- или экзогенных молекул, которые связывают и активируют рецептор. Это происходит в случае со многими рецепторами системы G-протеина, такими как адренергические рецепторы или μ-опиоидные рецепторы (μ-ОР). Кроме того, полиморфизмы рианодиновых рецепторов (РиР1) связаны с повышенным риском развития злокачественной гипертермии [7].

Клинически значимые полиморфизмы

Миорелаксанты. Эффективность таких нейромышечных блокаторов, как сукцинилхолин и мивакурия хлорид, в значительной степени связана с генетическими факторами. Полиморфизмы гена плазменной бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) — энзима, гидролизующего эти вещества, коррелируют с межиндивидуумными различиями продолжительности индуцированной миоплегии [8]. Обычно у пациентов полностью восстанавливаются нейромышечные функции в течение 5—10 мин после введения 1—1,5 мг/кг сукцинилхолина [9]. Однако в гетерозиготном положении экспрессия полиморфизма Asp70Gly-reнa бутирилхолинэстеразы приводит к меньшей ее активности. У таких пациентов требуетсяв 3—8 раз больше времени для восстановления нейромышечной проводимости. В гомозиготном положении время увеличивается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [9].

Варианты аллелей гена бутирилхолинэстеразы значительно удлиняют мивакурийиндуцированную миоплегию [10].

Бензодиазепины. Большинство бензодиазепинов метаболи- зируются печеночными энзимами системы цитохрома Р-450 до полярных соединений и экскретируются с мочой и желчью [11]. Период полувыведения диазепама у индивидуумов, гомозиготных по А-аллелю G681A полиморфизма цитохрома CYP2C19, в 4 раза выше, чем большинства популяции. У гетерозиготных по А-аллелю индивидуумов период полувыведения колеблется между этими двумя значениями [12]. Такие генетические варианты могут манифестировать клинически в виде пролонгирования или углубления седации после введения диазепама [13].

В отличие от диазепама клинический ответ на мидазолам слабо ассоциируется с генетическими факторами [14]. Полиморфизмы CYP3A4 и CYP3A5 связывают со снижением клиренса мидазолама, однако эти ассоциации недостаточно выражены, чтобы говорить о клиническом различии в связи с существованием альтернативных путей метаболизма и экскреции [15, 16].

Опиоиды. Межиндивидуумная вариабельность в болевом ощущении и восприимчивость к терапии анальгетиками в течение долгого времени являются предметом многочисленных исследований.

Существует множество примеров, когда генетические варианты потенциально могут модулировать восприятие болевых стимулов и реакцию на анальгезию. Индивидуальные особенности в ответ на введение опиатов генетически детерминированы и определяются вариабельностью μ-ОР Shabalina и соавт. [17] представили доказательства непосредственной роли изоформы MOR-1K в передаче ноцицепции и предположили, что генетические вариации альтернативной изоформы OPRM1 могут приводить к индивидуальным различиям в ответ на введение опиатов. Huang и соавт. [18] отметили связь между IVS2 + 31G > А полиморфизмом OPRM1-гена и чувствительностью к боли при надавливании у взрослых здоровых женщин. Ginosar и соавт. [19] продемонстрировали увеличение потребности в алфентаниле у пациенток с A11SG -полиморфизмом, которые, используя возможности контролируемой пациентом анальгезии, вводили себе большие дозы препарата, тем самым достигая высоких плазменных концентраций, и продолжали жаловаться на боль. Таким образом, было сделано предположение, что A11SG -полиморфизм снижает анальгетический ответ на введение опиатов. Полиморфизм A118G в экзоне 1 OPRM11 -гена является причиной изменения в путях проведения сигнала от μ-ОР, например, изменение регуляции протеинкиназ А [РКА] и ERK1/2 и может являться генетической причиной патологической зависимости от опиатов. Walter и Lotsch [20] представили метаанализ и не получили значимых ассоциаций между A118G OPRM1 -генотипом и большинством фенотипов в гетерозиготном состоянии из 8 клинических исследований. Это показывает, что полученные ранее доказательства клинического значения A118G OPRM1 -полиморфизма не подтверждены метаанализом.

ГТФ циклогидролаза (GCH1), влияющая на формирование болевого ответа, регулирует продукцию биопротеина (В4), непосредственного кофактора при синтезе допамина, серотонина и оксида азота. Tegeder и соавт. [21] установили гаплотип, связанный с уменьшением реакции на экспериментально нанесенные болевые стимулы у взрослых здоровых добровольцев и редукцию болевого синдрома у пациентов, перенесших операцию на люмбальных межпозвоночных дисках. Tegeder и соавт. [21] также показали, что носители GCH1 -гаплотипа имеют более высокий порог к механической пункционной боли, сопровождающейся локальным кожным воспалением, и сниженную температурную чувствительность. Kim и соавт. [22] продемонстрировали схожие результаты, ассоциированные с полиморфизмом циклогидролазы и различной реакцией на болевые стимулы, полученные как в ходе эксперимента, так и после экстракции третьего моляра. Campbell и соавт. [23] проанализировали связь между 5 полиморфизмами GCH1 и оценкой боли, вызванной точечной кожной аппликацией высококонцентрированного (10%) капсацина (алкалоид, содержащийся в различных видах стручкового перца) у 39 добровольцев. Каждый из полиморфизмов GCH1 был связан со снижением болевого восприятия [24].

Diatchenko и соавт. [25] предположили, что val(158)met-пoлиморфизм может играть ключевую роль во временной вариабельности болевой совокупности стимулов, а остальные полиморфизмы СОМТ-гаплотипа могут оказывать влияние на снижение ноцицептивной чувствительности. Treister и соавт. [26] изучили 30-й парный нуклеотидный повтор в промоутерном секторе гена моноаминооксидазы (МАО-А) и 40-й парный нуклеотидный повтор в допаминтранспортном гене (DAT-1), установив при этом достоверную разницу между толерантностью к холодовой боли и DAT-1 и МАО-А, тем самым предположив, что низкая допаминергическая активность может быть связана с увеличением болевой чувствительности и наоборот.

Ингаляционные анестетики. В настоящее время большинство фармакогенетических исследований направлено на нахождение генетических причин неблагоприятных реакций на эти вещества [27].

Синдром злокачественной гипертермии, вызываемый ингаляционными анестетиками, является гиперметаболическим расстройством скелетных мышц, которое часто, но не всегда связано с повышением температуры тела до 43,3°С и выше [28]. Приблизительно 1 из 15 000 детей и 1 из 50 000 взрослых подвержены этому синдрому. Выявлена четкая связь между мутациями в гене рианодиновых рецепторов (RYR1) и синдромом злокачественной гипертермии [29]. В связи с тем что имеются ассоциации между минимум 23 полиморфизмами рианодиновых рецепторов и синдромом, требуются дальнейшие исследования для более детального рассмотрения этого вопроса [29].

Галотаниндуцированный гепатит представляется как результат иммунного воздействия на метаболиты галотана энзима цитохрома CYP2E1 [30]. Встречаемость галотаниндуцированного гепатита приблизительно 1 на 10 000 пациентов [31, 32]. Генетические механизмы остаются не до конца ясными, так как активность CYP2E1 в большей степени зависит от массы тела, диеты, потребления алкоголя, возраста, чем от известных на данный момент полиморфизмов [33—35].

Нестероидные противовоспалительные средства. Множество из нестероидных противовоспалительных средств метаболизи- руются энзимом цитохрома CYP2C9 [36]. Индивиды с CYP2C9*3-аллелью метаболизируют ибупрофен более медленно по сравнению с общей популяцией [37—39]. Кроме того, уменьшение скорости метаболизма более выражено у *3 гомозиготных индивидов, чем у гетерозиготных [40].

Метаболизм диклофенака слабо связан с СYР2С9-генотипом [41, 42]. Ранее CYP2C9*2 и *3 полиморфизмы ассоциировали с диклофенакиндуцированной гепатотоксичностью, однако последние исследования показывают, что нет значимых отличий в микросомальной активности печени для метаболизма диклофенака как в CYP2C9*2 и *3 гетерозиготном положении, так и в CYP2C9*1 гомозиготном [43, 44].

Полиморфизмы адренергических рецепторов. Определенный интерес представляют полиморфизмы адренергических рецепторов, регулирующих многочисленные процессы, которые являются основными для анестезиолога, такие как ЧСС, АД и сосудистый тонус, релаксация гладких мышц и метаболизм глюкозы.

Полиморфизм α-2С-АР (α2CDel 322-325)-рецепторов, характеризуется снижением их функций [45, 46]. Активация α2В-АР повышает сосудистый тонус, полиморфизм α2В-АР (Del 310-303), характеризуется повышенным риском сердечной недостаточности, нетромботических инфарктов миокарда и внезапной смерти [47, 48]. Этот полиморфизм имеет межрасовую вариабельность и частоту встречаемости выше у европеоидной расы (31%), чем у афроамериканцев (12%) [49, 50].

В настоящее время показано, что индивидуумы с аллелью Gly 389 имеют сниженную чувствительность к β-блокаторам [51, 52]. Частота встречаемости в европейской популяции ниже (28%), чем среди афроамериканцев (42%) [53].