Этиология:
Нарушение структуры фермента (Нимана-Пика А/В)
Отсутствие белка-активатора (Дефицит GM2-активатора - GM2- ганглиозидоз)
Нарушение транспорта лизосомных гидролаз из ЭПС (Болезнь Гоше)
Нарушение формирования мультиферментного комплекса для транспорта из ЭПС (Галактосиалидоз)
Нарушение транспорта из аппарата Гольджи (I-клеточная болезнь или муколипидоз II)
Дефекты интегральных белков лизосом (Цистиноз)
Патогенез:
Патогенетические механизмы заболеваний имеют сходство и обусловлены мутациями структурных генов, обеспечивающих контроль
внутрилизосомального гидролиза гликозаминогликанов, гликопротеинов, гликолипидов.
Классификация:
Накопление сфинголипидов – Фабри, Гоше, Краббе, Нимана-Пика А/B Накопление мукополисахаридов:
МПС
тип
I
(синдромы
Гурлера,
Гурлера-Шейе,
Шейе)
МПС
IVА
(Моркио)
МПС
VII(Слая)
Накопление гликогена – Помпе
Накопление гликопротеинов – муколипидоз I типа Накопление сложных липидов – болезнь Вольмана Нарушение транспорта – болезнь Нимана-Пика С
Дефицит многих ферментов – галактосиалидоз, I-клеточная болезнь, муколипидоз II типа
Клиника:
Прогрессирующее течение Высокая инвалидизация Высокая смертность пациентов
Наиболее характерными общими особенностями являются: Органомегалия (преимущественно гепатомегалия и спленомегалия),
Костные аномалии, различной степени выраженности нарушения со стороны центральной нервной системы
Грубые особенности строения волос и лица
Болезнь Гоше - форма лизосомной болезни накопления, в основе которой лежит дефект глюкоцереброзидазы, ответственной за катаболизм липидов. БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу:
гепатоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли (костные кризы),
нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим
некрозом,
патологические переломы,
задержка физического и полового развития, астенический синдром.
Болезнь Нимана-Писка, тип С - прогрессирующее нейродегенеративное
заболевание, вызванное нарушением регуляции внутриклеточной транспортировки липидов.
Нарушение липидного обмена приводит к накоплению гликосфинголипидов, в основном в головном мозге, также в печени и селезенке. Ранние симптомы – холестатическая желтуха у наворожённых, гепатоспленомегалия у детей и подростков, вертикальный недъядерный паралич взора.
Болезни обмена клеточных органелл. Лизосомные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика).
Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — класс наследственных болезней обмена веществ, включающий около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы обусловлены генетическими изменениями лизосомальных ферментов, от которых зависят процессы внутриклеточного расщепления гликозаминогликанов, гликолипидов и гликопротеинов. В результате внутри лизосом накапливаются нерасщепленные макромолекулы.
Морфологически лизосомные болезни проявляются возникновением в разных тканях «пенистых» клеток.
Лейкодистрофии (ЛД) (греч. leukos белый + дистрофия) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и спинного мозга. В основе патогенеза лежит генетически детерминированный дефект обмена липидов и миелина в лизосомах. Демиелинизация происходит в виде активной пролиферации микроглии с фагоцитозом продуктов распада миелина.
Метахроматическая ЛД (основная) названа вследствие свойственной этим продуктам метахроматической окраски. Помимо нарушения психических функций, наблюдаются спастический тетрапарез, экстрапирамидные и мозжечковые симптомы, часто — атрофия зрительных нервов, судорожные припадки, причем течение болезни прогрессирующее. Диагностика основана на определении степени снижения активности арилсульфатазы А в лейкоцитах. Возможна пренатальная диагностика в
ранние сроки беременности по активности фермента в клетках амниотической жидкости.
Лечение симптоматическое. Применяют противосудорожные, дегидратационные средства, витамины и др., но прогноз заболевания неблагоприятный.
Адренолейкодистрофия характеризуется сочетанием симптомов аддисоновой болезни (поражение надпочечников и прекращение синтеза глюко- и минералокортикоидных гормонов) и лейкодистрофии. Начинается в возрасте 4-8 лет с появления бронзовой окраски кожи, затем присоединяются деменция, спастический тетрапарез, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения, гиперкалиемия. Течение прогрессирующее. Смерть наступает через 6-8 лет. При адекватном лечении и восстановлении электролитного баланса продолжительность жизни увеличивается более чем на 20 лет.
Принципы диагностики наследственных болезней обмена.
Неонатальный скрининг.
Оценка
метаболитов
в
биологических
жидкостях
Хроматографические методы анализа (газовая, высокоэффективная жидкостная хроматографии, хроматомасс-спектрометрия).
Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) - позволяет охарактеризовать структуру, молекулярную массу и провести количественную оценку соединений одновременно.
Исследование мутантных белков
Определение активности фермента с применением естественных субстратов;
Определение активности фермента с использованием искусственных субстратов;
Нагрузка культивируемых фибробластов накапливаемыми субстратами;
Измерение концентрации белка с помощью иммунохимических методов.
Исследование мутантных генов
Прямая ДНК-диагностика - исследование первичной структуры поврежденного гена и выделение мутаций, ведущих к заболеванию
Диагностика в доклинической стадии:
Программа массового скрининга новорожденных
Селективный скрининг
IIA. Отбор лиц с подозрением наследственные болезни обмена IIB. Уточняющая диагностика
Неонатальный скрининг
I этап - получение образцов крови у всех новорожденных на 3-7 дни жизни и их немедленная транспортировка в лабораторию и лабораторное просеивающее тестирование.
этап - подтверждающая лабораторная диагностика, среди позитивных результатов первичного скрининга, включая молекулярно-генетическое исследование.
этап - раннее лечение (не позднее 1 мес. после рождения), диспансеризация больных, лабораторный контроль за эффективностью лечения.
этап - медико-генетическое консультирование семьи.
Для проведения скрининга забор крови у новорожденных производят на 4-й день жизни (у недоношенных - на 7-й день), используют образец крови, взятый из пятки ребенка, в виде капель наносят на специальную фильтровальную бумагу.
Фенилкетонурия (1:10 000). Дефицит фенилаланингидроксилгазы. Наиболее точный - флюориметрический метод – бумагу с кровью помещают в специальный раствор и добавляют краситель нингидрин. Нингидрин с фенилаланином дает сиреневую окраску. Интенсивность окраски зависит от количества фенилаланина и определяется с помощью специального прибора – флюороскана. В случае положительного результата проводится уточняющая биохимическая диагностика.
Врожденный гипотиреоз (1:5 000). Нарушение биосинтеза тиреоидных гормонов. Скрининг основан на определении содержания в крови тироксина (у больных снижено) или тиреотропного гормона (ТТГ- увеличено). Для диагностики используют иммуноферментные.