Типы генных мутаций. Мутации транскрипции и мутации трансляции.

Мутации имеющие фенотипические проявления можно классифицировать в зависимости от их эффекта на структуру белкового продукта гена/уровень его экспрессии: по Маккьюсику

Мутации транскрипции

мутации в области промотора мутации сплайсинга РНК мутации расщепления мРНК мутации кэп-сайта

делеция активирующих районов или энхансеров.

Мутации трансляции

мутации в инициирующем кодоне (AUG) или вблизи него

мутации сдвига рамки считывания (результат делеции или инсерции) миссенс-мутации – мутация, в результате которой

измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту. нонсенс-мутации – мутирование кодона в терминирующий кодон

мутации в терминирующих кодонах (UAA, UAG, UGA), которые приводят

к синтезу длинных (длиннее нормального) белковых продуктов

Общие закономерности этиологии и патогенеза генных болезней.

Генные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.

У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс (измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту), нонсенс (становится стоп-кодоном), сдвиг рамки считывания, делеции, вставки, инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями.

Звенья патогенеза генных болезней:

Мутантный аллель → Патологический первичный продукт (качественно или количественно) → Нарушение метаболического пути → Клетки → Органы → Организм

Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всём их многообразии

Этиология:

Избыточное количество продукта (еще не обнаружен в конкретных формах наследственных болезней)

Синтез аномального продукта/белка (серповидно-клеточная анемия).

Отсутствие выработки первичного продукта (фенилкетонурия)

Уменьшенного количества нормального первичного продукта (бетта- талассемия)

Общие особенности: Клинический полиморфизм

Одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и сотен мутаций

Мутация в гене часто затрагивает целую метаболическую систему

В патологический процесс обычно вовлекаются различные органы и системы органов

Хронический характер и прогредиентность течения, то есть постепенное ухудшение общего состояния с нарастанием негативных симптомов

Признаки могут начать проявляться в разные периоды онтогенеза: от эмбрионального до пожилого

Часто имеет место умственная отсталость

Больные, как правило, нетрудоспособны, продолжительность их жизни снижена

Чаще наследуются по законам Менделя

Распознаются в перинатальном или раннем детском возрасте Лечатся симптоматически

Типы структурных хромосомных мутаций. Делеции, дупликации, транслокации, инверсии, инсерции, кольцевые и дицентрические хромосомы, изохромосомы и маркерные хромосомы. Примеры.

Делеция (del) – утрата части хромосомного материала: интерстициальные; терминальные (дефишенси). Пример: синдром кошачьего крика (делецией короткого плеча 5 хромосомы)

Дупликация (dup) – удвоение участка хромосомы: тандемная, свободная. Пример: дупликации короткого плеча 9-й хромосомы, Синдром Беквита- Видемана (дупликация короткого плеча 11-й хромосомы)

Транслокация (t) – обмен фрагментами м/у негомологичными хромосомами.

Реципрокная – две хромосомы обмениваются своими фрагментами Пример: сбалансированная реципрокная транслокация учатков 1 и 9 хромосом (1:600-1000) не приводит к клиническим проялвениям

Нереципрокная – фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую (инсерция) Пример: участок короткого плеча хромосомы 11

транслоцирован на длинное плечо хромосомы 5 у пациента с цитогенетической нестабильностью

Центрическое слияние (робертсоновская транслокация, rob) – соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч Пример: филадельфийская хромосома – транслокация между хромосомами 9 и 22 – приводит к хроническому миелобластному лейкозу.

Инверсия – поворот сегмента на 180 градусов:

Перицентрические инверсии (инвертированный участок включает центромеру)

Парацентрические (инвертированный участок лежит в одном из плеч хромосомы вне центромеры) Пример: перицентрическая инверсия в 9 хромосоме, которую считают вариантом нормы (1%)

Изохромосомы (i) – хромосомы с двумя абсолютно одинаковыми плечами. Образуются при поперечном делении центромеры. Пример: синдром Тернера

Кольцевая хромосома (r) – замкнутая хромосома, возникшая в результате делеции концов хромосомы. Последствия формирования кольцевых хромосом для организма зависят от размера делеций на концах хромосомы.

Дицентрическая хромосома (idic) - соединение двух поврежденных хромосом, несущих центромерные районы, с образованием одной хромосомы с двумя центромерами.

Маркерные хромосомы — это любой хромосомный материал неизвестного происхождения. В зависимости от генетической информации, которая содержится в маркерной хромосоме, её наличие может не сопровождаться формированием каких-либо патологических состояний, а может приводить к заболеваниям.