Общая характеристика болезней аминокислотного обмена.

Фенилкетонурия (дефект гена, метаболические нарушения, клиническая картина, диагностика, лечение, профилактика)

Болезни аминокислотного обмена - группа заболеваний, обусловленных наследственными нарушениями метаболизма (недостаточность того или иного фермента, ответсвенного за синтез) различных аминокислот (фенилаланина, тирозина, лизина, гистидина, глицина, триптофана, метионина), а также дефектами цикла синтеза мочевины (гипераммониемии)

Фенилкетонурия – это врожденное моногенное заболевание, с аутосомно- рецессивным типом наследованиям приводящее к нарушению метаболизма аминокислот, и следовательно, к возникновению клинического синдрома умственной отсталости с когнитивными и поведенческими расстройствами, вызванными повышенным уровнем фенилаланина.

Основной причиной является недостаточность активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ), превращающей фенилаланин в тирозин - предшественник допамина и норадреналина, что приводит к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина и продуктов его распада.

Дефект гена. Заболевание вызвано мутацией гена ФАГ (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12. Когда одна из

нескольких мутаций гена приводит к недостаточности или отсутствию ФАГ, происходит накопление потребляемого фенилаланина.

Патогенез:

Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;

Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов; Расстройства транспорта аминокислот;

Нарушение метаболизма гормонов;

Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина);

Нарушение функции печени: диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Метаболические нарушения. В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L- тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ.

Концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные

органы и ткани. В наибольшей степени страдают структуры ЦНС. Мозг является основным повреждаемым органом, возможно, из-за нарушения миелинизации.

Некоторый избыток фенилаланина метаболизируется в фенилкетоны, которые выводятся из организма с мочой, что приводит к развитию фенилкетонурии. Степень дефицита фермента варьируется среди пациентов в зависимости от конкретной мутации.

Частота. В России, по данным неонатального скрининга, частота ФКУ составляет 1:6000-7000.

Клиническая картина.

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

Первыми проявлениями болезни служат:

вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему; повышенная раздражительность, беспокойство; срыгивание, рвота;

судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро (реакцию на внезапную потерю поддержки: плач и разведение рук), спонтанный рефлекс Бабинского (разгибание 1 пальца при раздр.кожи подошвы), сосательные автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные движения;

судорожный синдром;

заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Характерны такие фенотипические особенности, как экзематозные и себорейные сыпи, гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз