40. Малярия: патогенез, клиника, неотложные состояния, диагностика, роль эпиданамнеза, лечение, профилактика.

Малярия – антропонозная протозойная болезнь с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, характеризующаяся интермиттирующей лихорадкой, гепатолиенальным синдромом, анемией, склонностью к рецидивам.

Этиология: простейшие рода Plasmodium (P. vivax – возбудитель трехдневной малярии или vivax-малярии, P. falciparum - тропической малярии или falciparum-малярии; P. ovale - овале - малярии; P. malariae - четырехдневной малярии)

Эпидемиология: основной хозяин малярийного плазмодия – комары рода Anopheles, промежуточный хозяин – человек, механизмы передачи инфекции – трансмиссивный (при укусах самок комаров), гемотрансфузионный (чаще при в/в введении наркотиков) и трансплацентарный.

Заразиться от человека напрямую при случайном контакте (например, сидя рядом, при рукопожатии, поцелуях и т. п.) невозможно.

Распространение малярии возможно при наличии:

1. Источника инфекции.

2. Переносчика;

3. Благоприятных климатических условиях: температура воздуха окружающей среды должна быть постоянно не ниже 16-20°С (в зависимости от вида возбудителя) и непрерывной в течение 30 дней — это условие является главенствующим в географическом ареале возможного распространения малярии (например в средней полосе РФ такие климатические условия практически невозможны, в южных регионах такое возможно, но благодаря проведенным ранее интенсивным мероприятиям очаги местной малярии были давно ликвидированы).

Существует так называемая "аэропортовая малярия", когда заражённый комар попадет на самолёте из эндемичной страны в другие страны и может укусить человека, который никогда не был за границей.

Патогенез малярии

Комары различных видов рода Anopheles, выпивая кровь больного человека (за исключением зоонозной малярии), дают доступ крови больного в свой в желудок, куда попадают половые формы плазмодиев — мужские и женские гаметоциты. Прогресс спорогонии (полового развития) венчается формированием многих тысяч спорозоитов, которые, свою очередь, в значительных количествах накапливаются в слюнных железах комара. Таким образом, кровососущий комар становиться источником опасности для человека и сохраняет заразность до 1-1,5 месяцев. Инфицирование восприимчивого человека случается при укусе инфицированного (и заразного) комара.

Далее спорозоиты посредством тока крови и лимфы (находятся в крови около 40 минут) проникают в печёночные клетки, где происходит их тканевая шизогония (бесполое размножение) и формируются мерозоиты. В этот период наблюдается клиническое благополучие. В дальнейшем при тропической и четырёхдневной малярии мерозоиты полностью покидают печень, а при трёхдневной и овале-малярии могут длительно квартировать в гепатоцитах.

После периода латенции наступает эритроцитарная шизогония (рост и размножение в эритроцитах бесполых форм паразитов), оканчивающаяся массивным поступлением паразитов в кровь и развитием характерного малярийного пароксизма. В сосудистое русло попадают токсические продукты жизнедеятельности плазмодиев, различные пигменты, мерозоиты и части распада эритроцитов.

Учитывая тот факт, что в реализации приступа первостепенное значение имеет количество паразитов и аллергическая перестройка организма, следует считать, что малярийный приступ — это ответная реакция предварительно подготовленного (сенсибилизированного) организма на действие антигенов — пирогенных белков, высвобождающихся при разрушении заражённых эритроцитов. Неоднократно повторяющееся разрушение эритроцитов приводит к анемии и развитию аутоиммунных процессов (образование антител к самим эритроцитам). Увеличивается кровенаполнение печени, селезёнки и костного мозга, что усугубляет анемию. Происходит повышение концентрации гемомеланина, что приводит к гиперплазии эндотелия и фиброзным изменениям в сосудах. Приступы сопровождаются сужением периферических сосудов в период озноба, а в период жара — расширением. Это подталкивает организм к повышению синтеза кининов и, как следствие, к повышению проницаемости сосудистой стенки и вязкости крови, а также к ослаблению кровотока, что в свою очередь приводит к гиперкоагуляции и ДВС-синдрому.

Диагностика малярии

Основа лабораторной диагностики малярии — микроскопия крови методом толстой капли (выявление малярийного плазмодия) и тонкого мазка (более точное установление вида плазмодия). При подозрении на малярию исследование следует повторять до трёх раз независимо от наличия лихорадки или апирексии. В некоторых бедных странах Африки анализ может быть ошибочным, поэтому при подозрении на малярию лечение нужно проводить до того, как установлен точный диагноз.

Для диагностики малярии проводятся следующие исследования:

• клинический анализ крови (анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, повышение СОЭ);

• ПЦР-диагностика (точный метод, однако результат будет получен через более длительный срок);

• общий анализ мочи (кровь в моче, белок и цилиндры — при тяжёлом течении заболевания);

• биохимический анализ крови (повышение общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, снижение глюкозы).

Также проводят УЗИ органов брюшной полости (увеличение печени и в большей мере селезёнки).

Клинико-лабораторные особенности малярии:

NB! Учитывая многогранность проявлений малярии, она должна предполагаться у всякого лихорадящего больного с соответствующим эпидемиологическим анамнезом; наибольшему риску подвержены следующие группы населения: иммигранты и беженцы; путешественники, даже если они находились в эндемичной зоне всего несколько часов; военные, которые служат или служили в эндемичных зонах; реципиенты крови (парентеральная передача); дети, чьи матери являются иммигрантами или беженцами (конгенитальная передача); парентеральные наркоманы; люди, проживающие в неэндемичной зоне, но вблизи мест появления нераспознанной инфекции: международные аэропорты, военные базы, лагеря беженцев.

Общие для всех видов малярии кардинальные признаки: 1) малярийный приступ 2) спленогепатомегалия 3) анемия.

А. Тропическая малярия - наиболее тяжелая форма малярии, для которой характерно быстрое нарастание паразитемии, поражение большего количества эритроцитов, появление признаков полиорганной недостаточности и смерть при отсутствии своевременного адекватного лечения (причины – особенности возбудителя: 1) способность поражать все возрастные формы эритроцитов (в отличие от P. vivax, который поражает молодые и P. malariae, поражающего старые формы); 2) продукция экзогенных АГ, снижающих иммунный ответ к самому плазмодию; 3) большое количество тканевых мерозоитов, образующихся из одного шизонта - до 40 - 60 тыс.; 4) эритроциты, содержащие зрелые формы паразитов, становятся ригидными, склеиваются с непораженными клетками красной крови, адгезируются к эндотелию капилляров и посткапиллярных венул и др.

- инкубационный период 8-16 дней, после чего у иммунных лиц отмечаются продромальные явления (астения, головная боль, миалгии, артралгии), а у неиммунных лиц возникает острый подъем температуры с ознобом

- в начале заболевания температура не имеет трехдневной цикличности, начавшись обычно утром, малярийный пароксизм продолжается в течение нескольких часов, сразу же сменяясь новым приступом; иногда лихорадочный период продолжается более 36 часов и не сопровождается нормализацией температуры

- трехдневный характер заболевание приобретает на 2 неделе за счет оставшейся наиболее стойкой и многочисленной генерации плазмодия

- жалобы и клиника тропической малярии крайне полиморфна, но характерными признаками считаются: тахикардия соответственно температуре, тенденция к гипотензии, гепатомегалия с первых дней заболевания, спленомегалия со 2-ой недели болезни, анемия, лейкопения, ускоренное СОЭ

- осложнения тропической малярии: церебральная малярия вплоть до малярийной комы, ОПН, острый гемолиз, отек легких, гемоглобинурийная лихорадка, гипогликемия и др.

Б. Трехдневная малярия:

- инкубационный период от 10 - 20 дней до 10–14 месяцев

- инициальная лихорадка, сменяющаяся в начале 2-ой недели болезни правильными трехдневными циклами; пароксизм начинается обычно в первой половине дня с потрясающего озноба, продолжающегося на протяжении 1-3 часов, затем наступает период жара, тяжело переносящийся больным и тянущийся до 4-6 часов, после этого у больного начинается выраженное потоотделение, заканчивающееся падением температуры до нормальных и субнормальных значений

- характерно ослабление каждого последующего пароксизма; приступы становятся все более короткими, клинические проявления ослабевают и постепенно, по мере нарастания специфического иммунитета, наступает выздоровление (обусловлено поражением только юных эритроцитов, и, соответственно, малой степенью паразитемии – не более 2% от общего числа эритроцитов)

- в сроки до 5 лет возможны рецидивы заболевания, обусловленные пребыванием гипнозоитов в печени при некомпетентном или недостаточном лечении гистошизотропными препаратами.

В. Четырехдневная малярия:

- инкубационный период от 3 до 6 недель

- начало острое, с первого приступа устанавливается строгая периодичность приступов - через 2 дня на 3-й

- пароксизмы начинаются обычно в полдень, характеризуются наиболее длительными ознобами по сравнению с другими формами малярии (общая длительность пароксизма около13 часов)

- анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются медленно и выявляются не ранее чем через 2 нед от начала заболевания

- клинические проявления четырехдневной малярии при отсутствии лечения купируются самостоятельно через 8 - 14 приступов, после коротких ремиссий обычно бывает 1-3 рецидива, однако эритроцитарная шизогония на очень низком уровне может продолжаться многие годы (опасность передачи инфекции через кровь!)

НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

а) церебральная форма тропической малярии (малярийная кома) – наиболее частое и тяжелое осложнение малярии, обуславливающее основную летальность, протекающее быстро и заканчивающееся без лечения летально, в основе - закупорка сосудов жизненно важных органов (в том числе и головного мозга) эритроцитами, содержащими плазмодиев, паразитарными тромбами; в зависимости от степени неврологических нарушений выделяют:

1. сомналентную стадию – характерны жалобы на головную боль, вялость; больные адинамичны, сонливы, иногда эйфоричны или раздражительны, выражена фотофобия, гиперестезия, признаки внутричерепной гипертензии (симптом Кернига, ригидность затылочных мышц и др.)

2. сопорозную стадию – усугубляются все симптомы 1-ой стадии, погут появляться судорожные подергивания отдельных групп мышц или генерализованные судороги, больной в глубоком сне; кожа землисто-серая, иногда с желтушным оттенком, черты лица заострены, слизистые сухие, характерны угасание сухожильных рефлексов, повление патологических рефлексов, тахипноэ, тахикардия, гипотензия

3. стадию истинной комы – больной без сознания, не реагирует на окружающее, зрачки широкие, реакция на свет угасает, резко снижены сухожильные рефлексы вплоть до полной арефлексии, возможно появление децеребрационной или декортикационной ригидности

При малярийной коме в крови помимо большого количества кольцевидных форм малярийного плазмодия есть паразиты и на других стадиях развития; в ОАК резко ускорена СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, выражена анемия.

Принципы лечения малярийной комы:

1. Лечение в ОИТАР, поставить назогастральный зонд и аспирировать желудочное содержимое, при анурии поставить мочевой катетер, следить за водным балансом, уровнем сознания (используя шкалу ком Глазго), температурой тела, частотой и глубиной дыхания, параметрами гемодинамики

2. Купировать судороги медленной в/в инфузией диазепама 0,15 мг/кг, максимально до 10 мг у взрослых или в/м введением паральдегида 0,1 мл/кг

3. Купирование сопутствующих состояний (ОПН, острого гемолиза и др.)

Не рекомендуется использовать следующие ЛС (по принципу оценки польза-вред): ГКС и другие противовоспалительные препараты, низкомолекулярные декстраны, адреналин, гепарин и т.д.

б) острая почечная недостаточность - самостоятельное осложнение или сопутствует церебральной малярии, проявляется нарастанием явлений интоксикации, олигоанурией, повышением в крови уровня мочевины и креатинина

в) острый гемолиз – часто сочетается с церебральной малярией, в основе – иммуноопосредованный гемолиз эритроцитов (в первую очередь пораженных)

г) отек легких – является следствием секвестрации лейкоцитов в легочных капиллярах и повышения проницаемости последних за счет выделения медиаторов воспаления

д) гемоглобинурийная лихорадка - часто возникает при приеме хинина и пириметамина, реже мефлохина, хлорохина и примахина; в основе - внутрисосудистый гемолиз эритроцитов при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, в результате которого образовавшийся билирубин обуславливает быстронарастающую желтуху и др. клинические проявления

е) гипогликемия - развивается вследствие снижения глюкогенеза в печени, увеличения потребления глюкозы паразитами и стимуляции секреции инсулина, сопровождается ацидозом с накоплением молочной кислоты в тканях

ж) спленомегалия – при vivax-малярии увеличение селезенки может быть настолько быстрым и значительным, что наступает ее разрыв с гибелью больного от внутрибрюшного кровотечения

Лабораторная диагностика малярии:

1) исследование толстой капли крови - эритроциты в таком препарате лизируются; лейкоциты и малярийные плазмодии несколько меняют свою форму, что затрудняет их дифференцировку, используется для определения наличия малярии и подсчета числа паразитов.

2) исследование тонкого мазка крови - эритроциты в таком препарате остаются интактными, плазмодии практически не деформируются и определяются в эритроцитах

Мазки должны быть приготовлены сразу при малейшем подозрении на малярию, повторно, если первые негативны, с частотой один мазок в час; кровь для исследования может быть капиллярная или венозная; окраска препаратов производится по Романовскому-Гимзе. Необходимо проводить исследования крови через 4 – 6 часов в первые 2 – 3 дня терапии, затем один раз в сутки до отрицательного ответа. Морфология четырех видов малярийных паразитов человека специфична, поэтому их можно идентифицировать в мазках крови, и при исследовании мазков крови должны быть указаны данные: обнаружен ли малярийный плазмодий, вид плазмодия, стадия возбудителя, процент пораженных эритроцитов, постадийная интенсивность паразитемии.

3) серологические реакции (РИФ, ИФА), ПЦР – для постановки диагноза используются редко

Дифференциальная диагностика – см. вопрос 119.

Химиопрофилактика малярии:

Предупреждение развития малярии у неиммунных лиц, посещающих эндемичные районы, имеет три направления: 1) химиопрофилактика; 2) защита от укусов насекомых-переносчиков (путем использования реппелентов и импрегнированных перметрином защитных пологов); 3) вакцинация (практически пока малодоступна).

Для химиопрофилактики применяются ЛС, препятствующие не заражению человека, а размножению паразитов в эритроцитах после завершения цикла развития плазмодиев в гепатоцитах. Прием антималярийных препаратов начинают за 1–2 недели до отъезда, продолжают в течение всего времени пребывания в эндемичном районе и в течение 4 недель после возвращения оттуда. Если путешественники были много раз укушены комарами или длительно находились в эндемичной зоне, имеется большая вероятность сохранения гипнозоитов в печени, поэтому после возвращения им может быть проведен курс радикальной профилактики с применением примахина фосфата на заключительном этапе обычной схемы для уничтожения печеночных форм паразита.

Основные препараты для химиопрофилактики малярии у взрослых: хлорохина фосфат 250 и 500 мг, по 500 мг 1 раз в неделю, гидроксихлорохина сульфат 200 мг, по 400 мг 1 раз в неделю, мефлохин 250 мг, по 250 мг 1 раз в неделю, доксициклин 100 мг, по 100 мг 1 раз в день, примахина фосфат 26,3 мг, по 26,3 мг 1 раз в день 14 дней, прогуанил + хлорохина сульфат, пириметамин + дапсон

Лечение малярии:

1. Этиотропная терапия - в зависимости от действия на различные стадии развития малярийного плазмодия выделяют 4 группы ЛС:

1) кровяные шизонтоциды - уничтожают плазмодии в эритроцитах, предупреждая или обрывая клинику: хлорохин, хинин, хинидин, мефлохин, галофантрин, сульфаниламиды, тетрациклины

2) тканевые шизонтоциды - уничтожают экзоэриитроцитарные формы плазмодиев в печени: примахин, прогуанил, приметамин

3) гаметоциды - уничтожают половые формы плазмодиев в эритроцитах (примахин)

4) гипнозоитоциды - уничтожают гипнозоиты P. vivax и P. ovale в гепатоцитах (примахин)

Основной способ введения противомалярийных препаратов – пероральный, парентерально ЛС вводятся лишь при наличии рвоты и лечении тяжелой малярии. Первая доза противомалярийных ЛС дается сразу после постановки диагноза с последующим наблюдением в течение 1 ч; если рвота у пациента появляется в течение 30 мин наблюдения, повторяется прием полной начальной дозы (после применения метоклопрамида 10 мг внутрь, в/м или в/в), при возникновении рвоты в течение 3060 мин наблюдения повторно вводится половина начальной дозы. С парентеральной терапии необходимо переходить на пероральную, когда пациент сможет глотать.

Предлагаемые схемы:

а) хлорохинчувствительная малярия: хлорохина фосфат 1000 мг соли - начальная доза, далее по 500 мг соли через 6, 24 и 48 часов, курсовая доза 2,5 г

б) хлорохинрезистентная, пириметамин-сульфадоксин - чувствительная: пириметамин 25 мг + сульфадоксин 500 мг (Fansidar) - прием 3-х таблеток однократно

в) мультирезистентная, мефлохинчувствительная: мефлохин 15 мг/кг однократно или в два приема 2 таблетки мефлохина 250 мг, далее 2 таблетки через 812 ч

г) мультирезистентная, высокорезистентная к мефхлохину: хининa сульфат 10 мг соли/кг 3 раза/сут + тетрациклин 4 мг/кг 4 раза/сут в течение 7 дней

2. Лечение осложнений: церебральной малярии (адекватный уход, аспирация желудочного содержимого, мониторинг жизненно важных функций, купирование судорог), анемии (переливание эритроцитарной массы), почечной недостаточности, гипогликемии (в/в струйные инфузии 50% р-ра глюкозы с переходом на в/в капельное вливание 5-10% р-ров), отека легких, циркуляторного коллапса и др.

П рофилактика