69. Специфическая диагностика вирусных гепатитов. Маркеры вирусных гепатитов.
Для специфической лабораторной диагностики применяют следующие методы: иммунная электронная микроскопия (ИЭМ), иммуно-ферментный анализ (ИФА), полимеразная цепная реакция (ПЦР). Маркерами острого гепатита А являются anti-HAV Ig M и вирусная РНК. Наличие anti-HAV Ig G свидетельствует о перенесенном ранее заболевании. Диагностика вирусного гепатита В основана на выявлении антигенов вируса HBsAg, HВeAg и антител к антигенам (Ig M и Ig G к НВсAg, Ig G к HВeAg, Ig G к HBsAg). Кроме того, проводят индикацию ДНК-вируса методом ПЦР. Серологическое исследование крови на маркеры гепатита D показано только у пациентов с наличием в крови HBsAg. Маркерами являются РНК вируса гепатита D и Ig M, Ig G к вирусу. Специфическая лабораторная диагностика гепатита С базируется на определении антител к структурным и неструктурным белкам вируса. Это отборочный тест. Выявление вирусной РНК считается «золотым стандартом» в диагностике гепатита С. Лабораторная диагностика гепатита Е проводится методом исключения специфических маркеров острых гепатитов А, В, С, а также методом ИЭМ обнаружение вируса в фекалиях.
70. Современные противовирусные препараты (группы препаратов, показания к применению).
71. Острая печеночная недостаточность при вирусных гепатитах: патогенез, клиника, лечение.
Применение лекарственных препаратов и вирусы гепатитов чаще всего служат причинами развития острой печеночной недостаточности. Основные клинические черты – желтуха, коагулопатия и энцефалопатия, что служит основанием для диагноза. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение в основном поддерживающее, иногда необходима трансплантация печени и/или специфическая терапия (например, N-ацетилцистеин при токсическом действии ацетаминофена).
Этиология острой печеночной недостаточности
В целом наиболее частые причины острой печеночной недостаточности – это вирусы, в первую очередь гепатит В.
Лекарства и токсины, чаще всего ацетаминофен
В развивающихся странах вирусный гепатит обычно считается наиболее частой причиной; в развитых странах – наиболее частой причиной считаются токсины.
В целом, среди вирусов – вирус гепатита В, часто с гепатитом D, является наиболее частой причиной, гепатит С не является частой причиной. К другим возможным вирусным этиологическим факторам относят цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус простого герпеса, вирус герпеса человека 6 типа, парвовирус В19, вирус ветряной оспы, вирус гепатита А (редко), вирус гепатита Е (особенно во время беременности) и вирусы, вызывающие геморрагическую лихорадку (см. Большинство вирусов, ассоциирующихся с ...).
Наиболее частым токсином является ацетаминофен, токсичность которого дозозависима. Предрасполагающие факторы для развития печеночной недостаточности, вызванной ацетаминофеном, включают уже имеющееся заболевание печени, хроническое употребление алкоголя и использование препаратов, индуцирующих ферментную систему цитохрома Р-450 (например, противоконвульсивных препаратов). Другие токсические этиологические факторы включают амоксициллин/клавуланат, галотан, препараты железа, изониозид, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), некоторые компоненты в продуктах растительного происхождения и грибы Amanita phalloides (см. Повреждения печени, вызванные лекарствами). Некоторые лекарственные реакции развиваются по типу идиосинкразии.
Менее распространенные причины включают:
Сосудистые нарушения
Нарушения обмена веществ
Аутоиммунный гепатит
Сосудистые причины включают тромбоз печеночной вены (синдром Бадда – Киари), ишемический гепатит, тромбоз портальной вены и синдром печеночной синусоидальной обструкции (также называемый печеночной веноокклюзионной болезнью), которые иногда вызываются приемом препаратов или токсинов. Метаболические причины включают острую жировую печень беременных, синдром HELLP (гемолиз, повышенные показатели при печеночных тестах и низкий уровень тромбоцитов), синдром Рейе и болезнь Вильсона. Другими причинами служат аутоиммунный гепатит, метастатическая инфильтрация печени, тепловой удар и сепсис. В 20% случаев причина не может быть установлена.
Патофизиология острой печеночной недостаточности
При острой печеночной недостаточности множественные органные нарушения часто возникают по неизвестным причинам и посредством неизвестных механизмов. Поражаемые структуры включают:
Печень: при обследовании практически всегда присутствует гипербилирубинемия. Степень гипербилирубинемии – это один из показателей тяжести печеночной недостаточности. Часто встречается коагулопатия, вызванная нарушениями печеночного синтеза факторов свертывания крови. Присутствует гепатоцеллюлярный некроз, индикатором которого служит повышение аминотрансфераз.
Кардиоваскулярные: снижение периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, что обусловлено гипердинамической циркуляцией с тахикардией и увеличенным сердечным выбросом.
Церебральные: портосистемная энцефалопатия появляется, возможно, на фоне увеличенного выделения аммиака нитрогенными субстанциями в кишечнике. Отек головного мозга часто встречается у пациентов с тяжелой энцефалопатией, возникшей на фоне острой печеночной недостаточности: возможно развитие ункального грыжевого выпячивания, обычно приводящего к смерти.
Почечные: по неизвестным причинам острое поражение почек наблюдается почти у 50% пациентов. Так как уровень концентрации азота мочевины в крови зависит от синтетической функции печени, он может быть ошибочно низким; следовательно, уровень креатинина лучше отражает степень поражения почек. Как и при гепаторенальном синдроме, уровень натрия в моче и его фракционная экскреция снижаются даже без применения диуретиков и в отсутствие цилиндричных повреждений (что может произойти, если причина в токсичности ацетаминофена).
Иммунологические: развиваются дефекты иммунной системы; они включают в себя нарушения опсонизации, снижение комплемента, дисфункцию лейкоцитов и клеток-киллеров. Возрастает бактериальная транслокация из желудочно-кишечного тракта. Часто встречаются инфекции дыхательных, мочевых путей и сепсис; патогены могут быть бактериальными, вирусными или грибковыми.
Метаболические: на ранних стадиях может развиться и метаболический,и дыхательный алколоз вместе. При развитии шока может последовать метаболический ацидоз. Часто наблюдается гипокалиемия, частично из-за того, что симпатический тонус может снижаться. Могут развиться гипофосфатемия и гипомагниемия. Гипогликемия может возникнуть из-за истощения запасов гликогена в печени и нарушения процессов глюконеогенеза и разрушения инсулина.
Легочные: может развиться некардиогенный отек легких.
Симптомы и признаки острой печеночной недостаточности
Характерными проявлениями являются изменения психического статуса (обычно как составляющая часть портосистемной энцефалопатии) и желтуха. Манифестация хронического заболевания печени, в виде асцита, указывает на то, что состояние не острое, но может присутствовать и при подострой печеночной недостаточности. Другие симптомы могут быть неспецифичными (например, недомогание, анорексия) или являться проявлением каузативных нарушений. Печеночный запах (неприятный или сладкий) и моторные нарушения встречаются часто. Тахикардия, тахипноэ и понижение артериального давления могут проявляться как при сепсисе, так и без него. Признаки отека мозга могут включать в себя оглушение, кому, брадикардию и гипертензию. Пациент с инфекцией иногда демонстрирует локальные симптомы (например, кашель, дизурию), однако они могут отсутствовать. Несмотря на увеличенное международное нормализованное соотношение (МНО), кровотечение возникает редко, если только у пациентов не развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Это связано с тем, что у пациентов с острой печеночной недостаточностью наблюдается перераспределение про- и антикоагулянтных факторов, но, если уж на то пошло, такие пациенты чаще страдают от гиперкоагуляции (1, 2).
Поддерживающие меры
N-ацетилцистеин при отравлении ацетаминофеном
Иногда трансплантация печени
(См. также Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени [AASLD]) Лечение острой печеночной недостаточности: обновленная версия 2011 года и труд Европейской ассоциации по изучению печени Практические рекомендации по лечению острой [фульминантной] печеночной недостаточности).
Когда это возможно, пациент должен наблюдаться в палате интенсивной терапии и реанимации при центре, где возможно производить трансплантацию печени. Пациента необходимо госпитализировать как можно быстрее, так как ухудшение состояния может возникнуть быстро с развитием осложнений (например, кровотечением, аспирацией, усилением шока), что будет свидетельствовать в пользу прогрессирования печеночной недостаточности.
Основной метод лечения – интенсивная поддерживающая терапия. Необходимо избегать применения препаратов, которые могут ухудшить проявления симптомов печеночной недостаточности (например, гипотензивных, седативных препаратов), или использовать их в минимальных дозах.
При гипотензии и остром повреждении почек целью лечения становится увеличение тканевой перфузии. Оно включает внутривенное введение жидкостей и эмпирическое назначение антибиотиков, пока не исключен сепсис. Если гипотензия рефрактерна к приблизительно 20 мл/кг кристаллоидного раствора, врач должен обдумать измерение легочного капиллярного «заклинивающего» давления для оптимизации переливания жидкости. Если гипотензия, несмотря на эти меры, все-таки сохраняется, врач должен рассмотреть возможность применения вазопрессоров (например, допамина, эпинефрина, норэпинефрина).
При энцефалопатии изголовье кровати приподнимается на 30 °С целью уменьшения риска аспирации; следует как можно раньше рассмотреть возможность проведения интубации. При выборе лекарственных препаратов и их дозировок врач должен минимизировать их седативный эффект, чтобы иметь возможность оценивать тяжесть энцефалопатии. Пропофол предохраняет против внутричерепной гипертензии, он также имеет короткий период действия, что способствует быстрому выходу больного из седативного состояния. Нет никаких доказательств того, что такие методы лечения, как лактулоза или рифаксимин, помогают облегчить энцефалопатию при острой печеночной недостаточности, хотя они полезны при портосистемной энцефалопатии. Также лактулоза может вызывать кишечную непроходимость и выработку газа, который растягивает кишечник, что может быть проблематичным при необходимости лапаротомии (например, для трансплантации печени) (1). Меры, предпринимаемые для предотвращения повышения внутричерепного давления (ВЧД) и во избежание снижения церебрального перфузионного давления:
Избегать внезапных повышений ВЧД: не использовать стимулы, которые могут спровоцировать маневр Вальсальвы (например, лидокаин, который применяется при эндотрахеальной аспирации для предотвращения рвотного рефлекса).
Для временного уменьшения мозгового кровотока: маннитол (0,5–1 г/кг, повторно 1 или 2 раза, если необходимо) можно назначать для индукции осмотического диуреза, также может быть использована непродолжительная гипервентиляция, особенно при подозрении на грыжеобразование в головном мозге. (Тем не менее, маннитол противопоказан при острой почечной недостаточности, а перед введением второй дозы должна быть проверена осмоляльность сыворотки крови).
Контроль за ВЧД: не совсем ясно соотношение риска от применения данной манипуляции (например, риск развития инфекции и кровотечения) и пользы от возможности раннего выявления отека мозга и использования показателей ВЧД при ведении инфузионной и прессорной терапии; некоторые специалисты рекомендуют мониторинг ВЧД при энцефалопатии тяжелой степени. Однако нет данных, указывающих на то, что мониторинг ВЧД влияет на смертность (2). Целью лечения является достижение показателей ВЧД < 20 мм.рт.ст. и показателей церебрального перфузионного давления > 50 мм.рт.ст.
Судороги лечатся фенитоином; бензодиазепинов необходимо избегать или использовать в малых дозах, так как они оказывают седативный эффект.
Лечение инфекции проводится с помощью антибактериальных и/или противогрибковых препаратов; терапия начинается, как только у больного появляются первые признаки инфекции (например, лихорадка; местные симптомы; изменения гемодинамики, психического статуса или функции почек). Так как симптомы инфекции похожи на симптомы острой печеночной недостаточности, эмпирическое лечение инфекции может приводить к неверному результату посева на культуру.
Дефицит электролитов может потребовать введения препаратов натрия, калия, фосфатов или магния.
Гипогликемия лечится с помощью постоянного введения глюкозы (например, 10% декстрозы) и необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови, так как энцефалопатия может маскировать симптомы гипоглекимии.
Лечение коагулопатии проводится с помощью переливания свежезамороженной плазмы при кровотечениях, планируемых инвазивных процедурах или при коагулопатии тяжелой степени (например, международное нормализованное отношение [МНО] > 7). Использование свежезамороженной плазмы следует избегать, так как оно может вызвать перегрузку объемом и усиление отека мозга. Также, когда этот метод применяется, врачи не могут прослеживать изменения протромбинового времени, что очень важно, поскольку оно является индикатором тяжести острой печеночной недостаточногсти и, следовательно, иногда служит критерием для трансплантации печени. Рекомбинантный фактор VII используется вместо или совместно со свежезамороженной плазмой у пациентов с перегрузкой объемом. Его роль еще предстоит оценить. H2-блокаторы могут помочь в предотвращении желудочно-кишечного кровотечения.
Питательные добавкимогут быть необходимы, если пациент не может самостоятельно есть. Жесткий запрет белков не нужен, к употреблению рекомендуется 60 г/день.
Лечение острого отравления ацетаминофеном проводится с назначением N-ацетилцистеина. Поскольку хроническое отравление ацетаминофеном диагностировать сложно, использование N-ацетилцистеина должно рассматриваться при неясной причине печеночной недостаточности. Вопрос о том, будет ли N-ацетилцистеин иметь некоторый положительный эффект при острой печеночной недостаточности, вызванной другими причинами, исследуется.
Трансплантация печени: результаты среднего одногодичного уровня выживаемости составляют 80%. Следовательно, трансплантация рекомендована, если прогноз без нее ухудшается. Тем не менее прогнозирование сложно и имеющиеся шкалы, такие как критерии King's College и шкала APACHE II (Шкала физиологической оценки острых и хронических заболеваний II) недостаточно чувствительны и специфичны для использования в качестве критериев именно для трансплантации; в реальной практике они применяются в качестве дополнения к клиническому решению (например, основанному на факторах риска).