книги / Органическая химия. Т

Задача 3.16. Установите конфигурацию хиральных центров в стереоизомерах дибромбу-

Задача 3.17. Определите, являются ли следующие пары структур энантиомерами, диасте­

Задача 3.18. Объясните возможность стереоизомерии следующих соединений: а) ВгСН=С=С=СНВг; в) ВгСН=С=С=СВг2.

б) СН2=С=С=СНВг;

Задача 3.19. Определите конфигурацию каждого стереоцентра в следующих соединениях:

Задача 3.20. Ниже показана проекция Ньюмена 2-хлорбутана.

СН,

“ Ж

С1

Определите ее конфигурацию по R,S-номенклатуре.

Задача 3.21. Изобразите конфигурацию продукта бромирования при облучении светом

(Л)-З-метилгексана по С3-атому. Каков механизм реакции? Какие еще продукты монобромирования при этом образуются?

Задача 3.22. Завершите уравнение реакции. Дайте механизм. Приведите конфигурацию преобладающего продукта реакции по R,S- и ©/.-номенклатуре.

Задача 3.23. Завершите уравнение реакции. Дайте механизм. Приведите конфигурацию преобладающего продукта реакции по R£- и ©/.-номенклатуре.

HNO, (разб.)

сн3-сн2-сн2-сн3------------>

3.5.ХИРАЛЬНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА

Мы научились определять оптическую активность и абсолю тную кон­ фигурацию органического вещества. Мы увидели, как м ож но разделить энантиомеры и получить органические вещества в энантиомерно-чистой форме. В се это не значит, конечно, что все прохиральные реакции химик стремится проводить так, чтобы выделять в каждом случае отдельны е энантиомеры .

Как мы видели, энантиомеры одинаковы как по химическим, так и по физическим свойствам, за исключением способности вращать плоскополяризованный свет. П оэтом у даже при наличии в том или ином органическом соединении хиральных атомов часто нет практической необходимости по­ лучать и применять это соединение в качестве энантиомера. Для многих превращений и областей применения пригодны и соответствую щ ие рацеми­ ческие формы .

Иная ситуация наблюдается в биологических системах. Для биохимичес­ кого синтеза, в целом, характерна высокая энантиоселективность (см. разд. 25.7). Как правило, природа «синтезирует» индивидуальные энантио­ меры, а не их смеси. Например, в живых организмах встречаются почти

исключительно L-аминокислоты и лишь некоторые бактерии способны синтезировать D -энантиомеры . Причина заключается в том, что биологи­ ческие субстраты хиральны, способны различать энантиомеры одного и т о ­ го ж е хирального соединения и по-разному с ними реагировать. В частнос­ ти, имеются ф ерменты , которы е реагирую т лишь с одним из энантиомеров, оставляя второй энантиомер незатронутым. Одним из таких ф ерментов яв­ ляется липаза. Э тот ф ермент катализирует гидролиз сложны х эф иров кар­ боновых кислот.

Если гидролиз слож ного эф ира, имею щ его хиральный центр в замести­ теле R, проводится в условиях основного или кислотного катализа, но в от­ сутствие липазы, то оба энантиомера реагируют с одинаковой скоростью и неразличимы. Однако если проводить гидролиз в присутствии липазы, в ре­ акцию вступает лишь один из энантиомеров.

По-видимому, /?-энантиомер не способен контактировать с активным хи­ ральным центром ф ермента, не подвергается поэтом у гидролизу и остается после гидролиза 5-энантиомера в первоначальном виде.

Другим примером различной биологической активности энантиомеров являются различные запахи энантиомеров карвона. (+)-Карвон и (-)-карвон выделены из природных душ истых масел и имею т одинаковые структурные формулы .

При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средств нельзя не упомянуть наиболее характерный пример препарата «талидомид». Это лекарство бы ло разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаиваю щ его (седативного) средства при берем енности . О днако в 1961 г. появились первые сообщ ения о серьезны х проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленны е случаи рождения детей с чрезвычайными дефектами у женщ ин, принимавших талидомид.

В 1979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и пока­ зали, что отрицательные свойства им еет лишь 5-(-)-энантиом ер. М ож но было бы рекомендовать применение чистого /?-энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера бы стро взаимопревращ аются при ф и­ зиологических значениях pH .

П олож ение с лекарствами для лечения ряда заболеваний, однако, столь критическое, что даж е после обнаружения всех отрицательных свойств та ­ лидомида это лекарство рекомендуется для лечения особо тяжелы х ф орм проказы.

Учитывая все сказанное, неудивительно, что в настоящ ее время зару­ бежные фармацевтические фирмы выпускают больш ую часть лекарствен­ ных препаратов в виде индивидуальных энантиомеров, а не в виде рацеми­ ческих форм.

При этом не следует думать, что успешная «работа» в организме одного энантиомера исклю чает какую -либо пользу о т другого энантиомера. Выш е

Установлено, что D -белки более устойчивы к действию расщ епляющ их ферментов. Эта устойчивость объясняется тем , что О -белки не имею т тех хиральных центров, которы е необходимы для контакта с активным цент­ ром расщ епляющ его ф ермента. О -Энантиомер, таким образом , м ож ет на­ ходиться в крови более длительное время и обеспечить тем самым боль­ шую продолжительность действия соответствую щ его лекарства. В озм ож ­ ность создания лекарств пролонгированного действия на основе этого прин­ ципа была установлена на примере белковы х лекарств, механизм действия которы х не имеет в своей основе хиральность.

Глава 4. ЦИКЛОАЛКАНЫ

У глеводороды с циклическим скелетом, содерж ащ ие атомы углерода в цикле только в лр3-гибридизованном состоянии, назы вают ц и к лоал кан ам и . Общ ая формула гомологического ряда циклоалканов - (СН2)Я.

4.1.НОМЕНКЛАТУРА. ГЕОМЕТРИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ

Ниж е даны примеры названий циклоалканов и их производны х п о номенклатуре И Ю П А К .

М оноциклические циклоалканы

Два заместителя, находящиеся в молекуле циклоалкана у различных ато­ мов углерода, могут быть расположены:

а) по одну сторону от плоскости цикла; такой дизамещ енный циклоалкан назы вают цис-изом ером \

б) по разные стороны от плоскости цикла; такой дизамещ енный цикло­ алкан назы вают т ран с-и зом ером .

ц и с,т ран с-И зом ери я - ещ е один пример стереоизомерии органических соединений. И зом ерию этого типа назы вают геом ет рической изом ерией.

Металлоорганический синтез

Реакции получения алканов с применением металлоорганических реа­ гентов пригодны и в синтезе циклоалканов. В частности, дибромалканы ре­ агируют при нагревании с металлическим натрием или цинком по типу р е­ акции Вю рца. И з 1,5-дибромпентана м ож ет бы ть получен циклопентан, из 1,6-дибромгексана - циклогексан, а из 1,3-дибромпропана - циклопропан.

/Ш2-СН2—Вг

СН2

Циклопропан - один из немногих циклоалканов, которы е получаю т при этом с хорош им выходом.

1,1-Диметилциклопропан. 1,3-Дибром-2,2-диметилпропан (S62 г; 2,4 моль) по каплям прибавляют к нагретой до кипения и хорошо перемешиваемой смеси цинковой ныли : (628 г; 9,6 моль) в 1 л 85%-го этилового спирта. Затем нагревают смесь еще 24 ч. 1,1-Ди- j метилциклопропан, образующийся по мере нагревания смеси, собирают в хорошо охлаж- ; даемом приемнике, т.кип. 19,9-20,6 °С. Выход технического продукта 162 г (96%).

Обратите внимание! В методике синтеза 1,1-диметилциклопропана и в последую щ их методиках в скобках указан выход продукта в процентах от значения, рассчитанного теоретически.

Обработка дибромалканов малоновым эф иром в присутствии этилата натрия является общ им м етодом получения циклоалканкарбоновых кислот

(реакция П еркина, 1883 г.).