Комбинированное использование анестетиков

В периоперационном периоде пациенты обычно получают комбинацию различных анестетиков одновременно или последовательно. Так как большинство этих препаратов имеет ГАМК миметические и/или NMDA антагонистические свойства, то вопрос - может ли комбинированное применение анестетиков действовать, добавляя друг друга или синергично, в отношении нейротоксичности - имеет наибольшую важность. Хотя основным значимым аргументом в пользу обеспечения мультимодальной анестезии было предотвращение возможных побочных эффектов, связанных с более высокими концентрациями отдельных препаратов, современные лабораторные результаты предполагают необходимость для переоценки риска/успеха этой практики. На самом деле, основная масса экспериментальных доказательств предполагает, что одновременное использование нескольких анестетиков может усиливать цереброкортикальное повреждение. Одновременное назначение даже низких концентраций кетамина и закиси азота усиливает нейротоксическую реакцию в гораздо большей степени, что может быть объяснено простой аддитивностью между этими препаратами [94]. В последнее время было показано, что одновременное назначение седативных концентраций мидазолама и кетамина в головном мозге новорожденной мыши будет более действенным для провокации апоптоза, чем любой из этих препаратов по отдельности [57]. Важно отметить, что воздействие на 7-дневных крыс комбинированной анестезией мидазолам - закись азота - изофлюран в течение 6 часов приводило к распространённой нейродегенерации в развивающемся головном мозге, и сопровождалось длительными нарушениями обучения [95].

Интересные новые данные, полученные этой же научной группой, обеспечивают некоторое понимание молекулярных механизмов активации апоптоза, индуцированной анестезией в незрелых нейронах [96]. Вышеупомянутый протокол анестезии, с помощью мидазолама - закиси азота -изофлюрана, быстро вызывает значительные изменения в образце экспрессии нейротрофического фактора ( BDNF ) в головном мозге крысят. BDNF - это член нейротрофиновой семьи факторов роста, который вовлекается в выживание нейронов, дифференцировку и синаптическую пластичность посредством активации его высокооаффинного рецептора TrkB [97]. Этот нейротрофин также связывается с так-называемым низкоаффинным рецептором нейротрофина p 75 NTR , приводя к активации апоптического каскада [97]. В коре головного мозга 7-дневных крыс воздействие анестезией менее 2 часов значительно повышает концентрацию BDNF . Это сопровождается повышением экспрессии рецептора p 75 NTR . И наоборот, анестезия вызывает значительное снижение уровней BDNF без влияния на экспрессию рецептора p 75 NTR в таламусе, приводя к сниженной BDNF -зависимой активации TrkB рецептора. В целом, эти результаты предполагают, что анестезия может нарушать развитие ЦНС путем взаимодействия с многогранными молекулярными путями нейротрофинной передачи сигналов.

Декодирование молекулярных путей, вовлеченных в неблагоприятные индуцированные анестезией эффекты на развивающуюся ЦНС, позволило бы нам разработать терапевтические стратегии профилактики этих нежелательных осложнений. В этом контексте назначение ? -эстрадиола, как было показано, снижает индуцированный анестезией апоптоз в развивающемся головном мозге [96]. Известно, что этот половой гормон активирует Akt серин/треонин киназу, которая, в свою очередь, является важным фактором для механизма нейронной выживаемости. Апоптическая нейродегенерация, вызванная смесью мидазолам – закись азота – изофлюран, в настоящее время сообщена как доза-зависимая, снижение нейродегенерации происходит при одновременном назначении мелатонина, который, помимо его сон-активирующей активности, также оказывает антиоксидантные эффекты, улучшая митохондриальный гомеостаз и стабилизируя внутренние мембраны митохондрий [98]. Эти обнадеживающие наблюдения открыли новую эпоху научных исследований, нацеленных на нейтрализацию нейротоксичности, индуцированную анестезией, и необходимы дальнейшие исследования, адресованные этой важной проблеме.