Патанатомия (Пособие для резидентуры)

ОПУХОЛИ 8

ГЛАВА 8. ОПУХОЛИ

Опухоль – патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом)

клеток; при этом нарушение роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата. Автономный, или бесконтрольный рост – первое основное свойство опухоли. Клетки опухоли приобретают особые свойства. Атипизм клетки, которыйЦкасается ее структуры, размножения и дифференцировки – второе основное свойство опухоли.

В современной литературе можно встретить различные определения опухолевого роста, дополняющие друг друга, однако все они подчеркивают основные свойства опухоли, отличающие ее от нормальных тканей:

причина опухолевого роста связана с геномом клеток, прежде всего соматических, в редких случаях герминогенных при наследственных (семейных) опухолевых синдромах;

рост опухоли является автономным и безудержным, т.е. рост, не управляемый обычными стимулами со стороны организма-опухоленосителя, а подчиняющийся автономной регуляции самих опухолевых клеток и их стромы;

в опухолях происходит выраженноеЭв разной степени нарушение пролиферации, апоптоза и дифференцировки клеток, что проявляется в наличии в них патологических фигур митоза, а

также в нарушении динамического равновесия между процессами пролиферации и их гибели;

относительная недостаточность и незавершенный характер апоптоза;

сама смерть опухолевых клеток, особенно путем незавершенного апоптоза, может стимулировать рост опухоли за счет высвобождения из распадающихся апоптозных телец митогенетических факторов /3/.

Название опухолей образуется, как правило, из корня названия исходной ткани с прибавлением суффикса «ома». Однако в медицинской практике и в литературе в качестве синонимов для понятия «опухольГ» используют греческие и латинские термины – неоплазма (neoplasma), бластома (blastoma), тумор (tumor). Кроме того, для обозначения доброкачественных опухолей из эпителия используют термин эпителиома, для злокачественных опухолей из эпителия – рак или карцинома (cancer, carcinoma), для злокачественных опухолей мезенхимального происхождения — саркома (sarcoma) /3/.

8.1. ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Роль наследственности. В развитии опухолей предполагают роль ряда эндогенных (наследствен-

ных) и экзогенных факторов. Наследственные формы рака могут быть разделены на 3 категории /3/.

Наследственные аутосомно-доминантные синдромы, связанные с развитием злокачественных опухолей, включающих несколько видов, четко очерченных злокачественных образований, в которых наследование определенного мутантного гена значительно увеличивает риск развития опухоли. Наиболее ярким примером таких опухолей является ретинобластома детей, которая приблизительно в 40% случаев носит семейный характер.

Семейные злокачественные опухоли. Фактически все наиболее часто встречающиеся формы рака, развивающиеся спорадически, могут носить и семейный характер, например, карциномы толстой кишки, молочной железы, яичника и головного мозга.

Наследственные аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с дефектом репарации ДНК (напри-

мер, апластическая анемия Фанкони, пигментная ксеродерма и др.) /1/.

113

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Приобретенная предопухолевая патология. В предрасположенности к развитию злокаче-

ственных опухолей имеются определенные клинические состояния. К предопухолевой патологии следует относить следующие состояния и заболевания /3/:

персистирующее деление клеток в зонах неэффективной репарации тканей, например, развитие плоскоклеточной карциномы в краях хронической фистулы или долго незаживающей раны кожи;

пролиферация клеток при гиперпластических и диспластических процессах, например, эн-

дометриальная карцинома на фоне атипической эндометриальЦ-ной гиперплазии;

хронический атрофический гастрит, например, на фоне пернициозной анемии или вслед-

ствие Helicobacter pylori-инфекции;

хронический язвенный колит, что подтверждается увеличением количества случаев колоректального рака при длительном течении заболевания;

лейкоплакия с дисплазией плоского эпителия полости рта, вульвы или полового члена приводящая к увеличению риска возникновения плоскоклеточной карциномы;

ворсинчатые аденомы толстой кишки, которые сопровождаются высоким риском трансформации в колоректальную карциному.

Различные этиологические факторы, способные вызывать развитие опухолей, называют канцеро-

генными факторами, или канцерогенамиЭ. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных

факторов, носит название канцерогенеза. Основными теориями канцерогенеза являются: теория хими-

ческих канцерогенов, теория физических канцерогенов, вирусно-генетическая теория, дизонтогенетическая теория, полиэтиологическая теория.

Теория химических канцерогенов. Химические канцерогенные вещества принято подразде-

лять на 2 группы: экзогенные и эндогенные. К экзогенным канцерогенным веществам относят: полицикли-

ческие ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, некоторые продукты жизнедеятельности растений и грибов. Например, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у лиц, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинилхлоридного производства и др. Часть канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, другиеГже должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых, они становятся активными. Активация происходит при участии ряда ферментов (монооксигеназная ферментная система, основными действующими компонентами которой являются цитохром Р450, эпоксидгидратаза, трансфераза). Активированные метаболиты реагируют различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований – аденина, гуанина, цитозина и тимина. Среди эндогенных химических факторов велика роль метаболитов триптофана и тирозина, холестерина, некоторых стероидных гормонов, перекиси липидов. К химическому канцерогенезу относят также дисгормональный канцерогенез.

Теория физических канцерогенов. К физическим канцерогенам относят: солнечную, космиче-

скую и УФ-радиацию, ионизирующую радиацию, радиоактивные вещества. Отмечается, что под воздействием этих факторов происходят изменения в геноме клетки – возникает мутация, рецессивные протоонкогены превращаются в активные, синтезируются онкобелки и в результате, нормальные клетки трансформируются в опухолевые.

Теория вирусного и микробного канцерогенеза. Сущность этой теории заключается в инте-

грации геномов вируса в нормальные клетки, т.е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превращается в опухолевую клетку. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (табл. 8.1). Онкогенные вирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций – циклические внутриклеточные паразиты. Для размножения им необходимо извне проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. Вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится протоонкоген, который представляет собой нормальную последовательность

114

ОПУХОЛИ 8

нуклеотидов. В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки (src-онкоген). Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухоли.

Таблица 8.1. Вирусный и микробный онкогенезы /6/.

Опухоли, которые вызывают

лимфомаЦБеркитта, назофарингеальная карцинома, лимфома Ходжкина и др.

рак кожи, шейки матки

гепатоцеллюларная карцинома

саркома Капоши

Т-клеточная лимфома

В-клеточная лимфома, аденокарцинома

Канцерогенез может быть связанЭи с бактериями. Helicobacter pylori – бактерия, обитающая в слизистой оболочке желудка в норме. При хронической инфекции Helicobacter pylori индуцируют появление реактивных Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины, стимулирующие пролиферацию B- лимфоцитов. В пролиферирующих B-лимфоцитах, со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации /3/.

Дизонтогенетическая теория Ю. Конгейма. Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещениях и порочно развитых тканях при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого числа опухолей.

Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разнообразных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных и др.) в возникновении опухолей, согласно ей, комплекс этих факторов можетГвести к появлению клонов опухолевых клеток.

8.2. МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Морфогенез опухолей можно разделить на стадию предопухолевых изменений и стадии формирова-

ния и роста опухоли.

Предопухолевые изменения в подавляющем большинстве случаев предшествуют развитию опухоли, однако возможно и развитие злокачественной опухоли de novo, «с места в карьер», без предшествующих предопухолевых изменений. Среди предопухолевых изменений морфологически выделяют так называемые фоновые изменения, проявляющиеся дистрофией, атрофией, склерозом, гиперплазией, метаплазией и дисплазией. Очаги гиперплазии, метаплазии и дисплазии рассматривают как собственно предопухолевые, и наибольшее значение среди них в последнее время придают дисплазии. Предраковые состояния делят на облигатный и факультативный предрак. Облигатный предрак почти всегда завершается развитием рака, часто связан с наследственным предрасположением. Это врожденный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, болезнь Боуэна и др. К факультативному предраку относят гиперпластически-диспластические процессы, а также, некоторые дисэмбриоплазии.

Злокачественные опухоли каждого органа (особенно рака) имеют свойственные для них предраковые заболевания или состояния. Например:

115

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

для рака легкого − туберкулез или склеротические изменения после туберкулеза, хронический пролиферативный бронхит, бронхоэктазия, пневмосклерозы любого генеза;

для рака желудка – хроническая язвенная болезнь желудка, хронический атрофический гастрит, пернициозная анемия, полипоз;

для рака молочной железы – мастопатии всех видов;

для рака матки и шейки матки – дисгормональные изменения матки, псевдоэрозия, диспластические изменения шейки матки, хронический эндометрит, вирусные инфекции половых

путей и др.;

Кроме

Обсуждается генетическая индивидуальность опухолей, проявляющаяся как в молекулярных механизмах канцерогенеза, так и в прогрессии опухоли. Генетическая индивидуальность наследственных и спонтанных опухолей трактуется с точки зрения теории Gatekeeper (ключевых генов), согласно которой в опухолевом росте участвуют 3 группы генов — gatekeepers, caretakers, guardsmen. В каждом органе имеются ключевые гены (gatekeepers), потеря или мутации в которых и приводят к развитию наследственной и спонтанной неоплазии в определенном органе. К таким ключевым тканевым генам могут быть отнесены Rb1, АРС, NF1, MTNI, VCT, РСТ, причем изменения каждого из них характерны для определенной ткани. Эта теория объясняет феномен органоспецифичности опухолей. Caretakers – гены антибластомной защиты, являющиеся ключевыми сразу для нескольких типов тканей; они обычно связаны с синтезом и репарацией ДНК. Изменения ключевых защитных генов характерны для наследственных опухолей и опухолевых синдромов. Guardsmen — гены, обеспечивающие автономный

116

ОПУХОЛИ 8

рост, не являются специфичными для определенного типа опухоли и определяют предрасположенность к развитию опухолей /3/.

Рост опухоли. В зависимости от степени дифференцировки опухоли различают три вида его ро-

ста: экспансивный, аппозиционный, инфильтрирующий (инвазивный).

При экспансивном росте опухоль растет «сама в себе», отодвигая окружающие ткани. Паренхиматозные элементы, окружающие опухоль ткани атрофируются, развивается коллапс стромы, и опухоль окружается как бы капсулой (псевдокапсула). Экспансивный рост опухоли медленный, он харак-

Аппозиционный рост опухоли за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле.

При инфильтрирующем (или инвазивном) росте клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их (деструирующий рост). Инвазия обычно происходит в направлении наименьшего сопротивления по межтканевым щелям, по ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических сосу-

дов. Инфильтрирующий рост опухоли быстрый, он характерен для незрелых злокачественных опухолей.

По отношению к просвету полого органа рост опухоли может быть эндофитным или экзофитным.

Эндофитный рост – инфильтрирующий рост опухоли в глубь стенки органа.

Экзофитный рост – экспансивный рост опухоли в просвет органа.

В зависимости от числа очаговЭвозникновения опухоли говорят об уницентрическом (один очаг) и

мультицентрическом (множественные очаги).

8.3. СТРОЕНИЕ ОПУХОЛИ И ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Внешний вид опухоли разнообразен. Она может иметь форму узла, шляпки гриба или напоминать цветную капусту; поверхность ее бывает гладкой, бугристой или сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа или на его поверхности. На разрезе опухоль имеет вид однородной, обычно бело-серый или серо-розовой ткани, напоминает иногда рыбье мясо. Иногда ткань опухоли пестраяГв связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза; опухоль может быть и волокнистого или кистозного строения. Консистенция зависит от преобладания в опухоли паренхимы или стромы: в первом случае она мягкая, во втором – твердая. Микроскопическое строение опухоли отличается большим разнообразием. Большинство опухолей по строению напоминают орган, т.е. имеют паренхиму и выраженную в той или иной степени строму; такие опухоли называют органоидными. В некоторых, особенно недифференцированных опухолях преобладает паренхима и слабо развитая строма состоит из тонкостенных сосудов и капилляров. Такие опухоли называют гистиоидными. В ряде случаев в опухоли преобладает строма, клеток паренхимы крайне мало (фиброзный рак, или скирр). Опухоли, строение которых соответствует строению органа (ткани), в котором они развиваются, называют гомологичными. Когда клеточное строение опухолей отличается от строения органа (ткани), в котором он возникает, говорят о гетерологичных опухолях. Гомологичные опухоли – зрелые, дифференцированные, гетерологичные – незрелые, мало – или недифференцированные. Опухоли, возникающие в результате гетеротопии, т.е. эмбриональных смещений, называют гетеротопическими (опухоль из костной ткани в стенке матки или в легком).

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток со стороны организма-опухоленосителя. Клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки – аналоги факторов

117

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

роста, а также их рецепторы или онкобелки – аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать с соседними клетками. Примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 (соматомедина) фибробластами стромы рака легкого. При этом соматомедин взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммор-

тализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своегоЦроста.

Вместе с тем автономность опухоли относительна, поскольку опухолевая ткань получает от организма приносимые с током крови различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению. В злокачественных опухолях автономный рост выражен значительно, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая в соседние ткани.

Темпы роста опухолей определяютсяЭтремя факторами: временем удвоения опухолевых клеток, фракцией опухолевых клеток, составляющих репликативный пул, и скоростью выхода клеток из митотического цикла или их смерти. Общее время на прохождение митотического цикла для опухолевых клеток такое же или даже большее, чем для соответствующих нормальных клеток. Следовательно, рост опухоли не связан с простым укорочением времени их митотического цикла. Группа клеток опухоли, составляющих пролиферирующий пул, называется фракцией роста. Клинические и экспериментальные исследования позволили установить, что на ранних субмикроскопических стадиях большинство трансформированных клеток составляет пролиферирующий пул. По мере роста опухоли ее клетки покидают пролиферативный пул в результате слущивания, недостаточного питания, некроза, апоптозаГ, дифференцировки, возвращения в пул непролиферирующих опухолевых клеток (G0). Таким образом, к моменту клинической диагностики большинство опухолевых клеток не относится к пролиферативному пулу. Даже в некоторых быстро растущих опухолях фракция растущих клеток составляет около 20% клеток или менее. В конце концов, прогрессия опухолей и скорость их роста определяются преобладанием процессов клеточной продукции над их потерей. В ряде опухолей, прежде всего тех, которые содержат относительно большую фракцию растущих клеток, дисбаланс значителен, что приводит к более быстрым темпам роста по сравнению с опухолями, в которых пролиферация клеток незначительно превышает их потери. Так, некоторые лейкемии, лимфомы и мелкоклеточный рак легкого имеют относительно большую фракцию растущих клеток, что и определяет быстро прогрессирующую клинику. В сравнении с ними многие часто встречающиеся опухоли, такие как рак толстой кишки и молочной железы, характеризуются наличием небольшой фракции растущих клеток, количество пролиферирующих клеток в них превышает клеточные потери примерно на 10%, что способствует их более медленному росту.

Темпы роста злокачественных опухолей коррелируют в целом с уровнем их дифференцирования, и большинство злокачественных образований растет быстрее, чем доброкачественные опухоли. Однако существует много исключений из этого правила. Некоторые доброкачественные опухоли растут быстрее отдельных раковых образований. Более того, темпы роста злокачественных и доброкачественных опухолей не могут быть постоянными в течение их жизни. Такие факторы, как гормональное воздействие, адекватность кровоснабжения или неизвестные воздействия, могут оказывать влияние на темпы роста опухолей. Например, темпы роста лейомиом (доброкачественных гладкомышечных опухолей) матки частично зависят от эстрогенов и могут меняться в зависимости от уровня гор-

118

ОПУХОЛИ 8

монов. Нередко такие опухоли не увеличиваются в размерах в течение десятилетий. Их рост может прекращаться, а опухоли становятся фиброзированными и кальцинированными после менопаузы. При беременности лейомиомы часто быстро увеличиваются в размерах.

Для опухолевой ткани характерна патология митоза, причем митотический цикл, как и в нормальных клетках, состоит из 5 фаз (G0, G1, S, G2, М). Длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше, чем в гомологичных зрелых неопухолевых клетках, но фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток.

организме Ц

 незавершенный апоптоз в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец. Незавершенный ха-

рактер апоптоза можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. Не исклю-

могут

вергнуться

разнообразных

ной апоптоз . Как упомянуто выше, важнейший проапоптотический ген — р53 вызывает апоптоз клеток,

которыеГне способен репарироватьЭповрежденную ДНК. В опухоли апоптоз может быть нарушен как за счет мутаций в проапоптотических сигнальных путях, так и в результате потери молекул-

контролеров целостности генома, таких как р53.

Дифференцировка (созревание) опухолевых клеток определяется по степени морфологического и функционального сходства с их нормальными зрелыми тканевыми аналогами. Доброкачественные опухоли отличаются достаточно высокой дифференцировкой клеток, но в них имеются нарушения в структуре и соотношении стромы и паренхимы. Злокачественные неоплазии отличаются широким диапазоном дифференцировки опухолевых клеток, включающим спектр от хорошо дифференциро-

ванных до полностью недифференцированных неоплазм. Промежуточное место между крайними степенями дифференцировки клеток при злокачественных опухолях занимают так называемые уме-

ренно дифференцированные злокачественные опухоли. Потеря дифференцировки, или анаплазия,

является отличительным признаком злокачественности. В настоящее время полагают, что большин-

ство карцином возникают не в результате дедифференцировки зрелых нормальных клеток, а разви-

ваются из не полностью дифференцированных клеток со свойствами, подобными стволовым клеткам,

например из тканевых стволовых клеток.

Как можно полагать, чем выше уровень дифференцировки трансформированных клеток, тем ближе они по своим функциональным характеристикам к нормальным клеткам. Так, доброкачественные и высокодифференцированные карциномы эндокринных желез часто сохраняют способность к продукции гормонов, так же как исходная зрелая ткань. Повышение уровня гормонов в крови используется для диагностики таких опухолей. Высокодифференцированный плоскоклеточный рак

119

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

продуцирует цитокератин, а высокодифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома содержит желчь. Анаплазированные недифференцированные опухолевые клетки, независимо от их гистогенеза, теряют способность напоминать исходные зрелые ткани, в которых они возникли. В некоторых случаях в опухолях возникает новая функциональная активность. В ряде опухолей продуцируются фетальные протеины, не синтезирующиеся соответствующими зрелыми клетками у взрослых. Карциномы неэндокринного происхождения могут секретировать различные гормоны. К примеру, бронхогенная карцинома может продуцировать кортикотропин, паратиреоидподобный гормон, ин-

сулин, глюкагон, так же как и другие гормоны. Быстро растущие, менее дифференцированные и более анаплазированные опухоли обладают менее выраженнойЦфункциональной активностью. Клетки

доброкачественных опухолей всегда являются зрелыми и напоминают соответствующие нормальные клетки; опухолевые клетки высокодифференцированных злокачественных опухолей более или менее сохраняют признаки дифференцировки, однако при этом также всегда имеются признаки нарушенной дифференцировки.

Термин «атипизм» происходит от греч. “atypicus” – отклонение от нормы. Помимо этого термина, используются также такие понятия, как анаплазия (от греч. «ana» – обратно, «plasis» – образование) и катаплазия (от греч. «kato» – вниз, «plasis» – образование). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма:

морфологический;

биохимический;

антигенный;

функциональный.

Морфологический атипизм (атипизмЭструктуры опухоли) выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: ткане-

вым и клеточным.

Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, изменениемГвеличины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины.

Клеточный атипизм заключается в увеличении количества фигур митозов и появлении полиморфизма клеток, как по форме, так и по величине. Ядра опухолевых клеток характеризуются

полиплоидией и выраженным темным окрашиванием (гиперхромия), они диспропорционально крупные относительно размеров опухолевых клеток, ядерно-цитоплазматическое соотношение увеличено в пользу ядра, они полиморфны, часто имеют изрезанные контуры, характерно появление крупных ядрышек. В опухолях обнаруживаются многоядерные клетки и фигуры патологических митозов. Кроме того, анаплазированные клетки обычно не способны поддерживать взаимную ориентацию в тканевых структурах, то есть теряют нормальную полярность. Комплексы опухолевых клеток растут дезорганизованно (рис. 8.1).

Доброкачественным опухолям свойственен только тканевый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов, митозы в зрелых опухолях встречаются

120

ОПУХОЛИ 8

крайне редко. Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли.

Клеточный атипизм хорошо виден при электронной микроскопии, которая выявляет ультраструктурный атипизм опухолевых клеток, особенно злокачественных. Ядра, как правило, резко увеличены, их контуры изрезаны, структура изменена и имеет неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается относительное

содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНКЦ, по сравнению с эухроматином, по-

строенным из активно транскрибируемой ДНК. Уменьшение содержания транскрибируемой ДНК, а, следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функциональном отношении опухолевая клетка примитивна. Увеличение размеров ядра происходит за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом. В ядрах могут обнаруживаться разнообразные включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

Происходят также изменения ядрышек – увеличение их размеров и количества, появление персистирующих ядрышек, не исчезающих во время митозов, увеличение размеров ядрышкового организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК. В ядерной мембране опухолевых клеток мало ядерных пор, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой. Э

В малодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолях в отличие от хорошо дифференцированных неоплазм имеется большое количество митозов, что связано с высокой пролиферативной активностью клеток паренхимы недифференциро-ванных опухолей. Большее значение для подтверждения злокачественного характера опу-холи имеет обнаружение атипичных уродливых митотических фигур, характеризующихся иногда триполярным, четырехполярным или мультиполярным митотическим веретеном.

Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, чтоГв области микроворсинок обычно концентрируются рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты.

Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшенным количеством митохондрий, а также появлением гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист. В то же время имеется небольшое количество опухолей с высоким содержанием митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, зернистоклеточный почечно-клеточный рак).

Другими проявлениями анаплазии является образование опухолевых гигантских клеток, содержащих одно или множество гиперхромных ядер. Эти гигантские клетки не следует путать с клетками воспалительного ответа, такими как гигантские клетки Пирогова-Лангханса и гигантские клетки инородных тел, имеющих макрофагальное (моноцитарное) происхождение. Следует также отметить, что растущая опухоль требует достаточного кровоснабжения, тогда как строма ее может быть скудной, поэтому во многих анапластических опухолях возникают центрально расположенные крупные очаги ишемического некроза.

Биохимический атипизм проявляется в метаболических изменениях опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы (преобладает анаэробный гликолиз), снижение содержания циклического аденозинмонофосфата

121

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

(цАМФ) и гистонов. Биохимический атипизм может быть изучен с помощью морфологических методов – гисто- и иммуногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Наличие опухолеспецифических антигенов доказано как экспериментально, так и клинически. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животных-реципиентов инбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта с антигенами гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного

инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов,Цкоторые способны взаимодействовать с

клеткой-мишенью только при наличии комплементарности по системе HLA. Аналогичные Т- клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазиях – меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей /3/. Выделяют некоторые виды атипичных антигенов:

антигены вирусных опухолей;

антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

изоантигены траснплантационного типа;

эмбриональные антигены;

Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли /3/.

8.4. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

В зависимости от степени зрелости клеток опухоли, темпов и характера ее роста, способности давать метастазыГи рецидивировать выделяют опухоли доброкачественные, злокачественные и пограничные опухоли.

гетероорганные антигеныЭ.

Доброкачественные опухоли построены из зрелых, дифференцированных клеток, они обладают медленным экспансивным ростом (рост опухоли самой в себе), с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью. Они не рецидивируют (не возникают снова на том же месте) после удаления и не дают метастазов. Опухоль обычно не оказывает общего влияния на организм. В связи с особенностью локализации (головной и спинной мозг) доброкачественные опухоли иногда могут оказаться опасными. Доброкачественные опухоли могут малигнизироваться (от лат. «malignum» – злокачественный), т.е. озлокачествляться.

Злокачественные опухоли построены из частично дифференцированных или из полностью недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и сосуды (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать, а также нередко имеют вторичные изменения в виде очагов некроза, кровоизлияний, ослизнения, петрификации.

Злокачественные опухоли имеют некоторые особенности:

метастазирование;

рецидивирование;

местное и общее влияния на организм.

Метастазирование – распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы и ткани. Метастазирование – заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухолевой ткани. Процесс метастазирования

122