происходит с частотой приблизительно 1 на 1000 фаговых частиц. При инфицировании клетки-реципиента дефектной фаговой частицей ДНК клетки-донора впрыскивается в нее и рекомбинирует путем гомологичной рекомбинацией с гомологичным участком хромосомы-реципиента с образованием стабильного рекомбинанта.

Специфическая трансдукция наблюдается в том случае, когда фаговая ДНК интегрирует в бактериальную хромосому с образованием профага. В обратном процессе дезинтеграции ДНК-фага из бактериальной хромосомы случайным образом захватывается прилегающий к месту включения фаговой ДНК фрагмент бактериальной хромосомы, бактериофаг при этом становится дефектным, т.е. умеренным. В дальнейшем, при следующем взаимодействии такого умеренного бактериофага с бактериальной клеткой происходит его интегрирация в хромосому в строго специфических участках ДНК клетки-реципиента путем сайт-специфической рекомбинацией и таким образом в структуру ДНК клеткиреципиента включается и фрагмент ДНК клетки-донора.

3. Антибактериальные препараты. Классификация. Механизмы антибактериального действия. Механизмы возникновения и распространения устойчивости.

Антибактериальные препараты — это химические препараты, которые применяют при инфекционных заболеваниях для этиотропного лечения (т.е. направленного на микроб как на причину болезни), а также изредка для профилактики инфекций.

Классификация:

По типу действия на стенку бактерии:

- микробоцидные (бактерицидные, фунгицидные и т.п.) препараты, т.е. губительно действующие на микробы за счет необратимых повреждений;

- микробостатические, т.е. ингибирующие рост и размножение микробов.

По химическому составу (тут же написаны механизмы действия):

1. Бета-лактамные антибиотики - антибиотики, у которых есть кольцевое ядро беталактама. Включают: пенициллины VI поколений, цефалоспорины IV поколений, монобактамы, карбапенемы.

Механизм действия: все бета-лактамы инактивируют ферменты, необходимые для синтеза клеточной стенки бактерий

2. Стрептомицины и стрептомициноподобные антибиотики - по химическому составу близки к аминогликозидам.

Механизм действия: проникая внутрь микробной клетки, связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице бактериальной рибосомы, нарушая образование инициирующего комплекса “матричная РНК + 30S субъединица рибосомы”, что приводит к распаду полирибосом, вследствие этого возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что в итоге приводит к остановке роста и развития микробной клетки. В более высоких концентрациях стрептомицин оказывает бактерицидный эффект (повреждает цитоплазматические мембраны, вызывая гибель микробной клетки).

3. Макролидысодержат макроциклическое лактамное кольцо. Включают: олеандомицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин

Механизм действия: подавляют бактериальный синтез белка, связываясь с субъединицей рибосомы 50S.

4. Тетрациклины (четыре конденсирующих бензольных кольца) - Хлоротетрациклин, вибромицин, оксицилин.

Механизм действия: связываются с субъединицей рибосомы 30S, таким образом подавляя бактериальный синтез белка

5.Линкозамиды - Линкомицин, клиндамицин

Механизм действияподавляют синтез белка, связываясь с рибосомной субъединицей 50S

6. Аминогликозиды (содержат аминосахара) - Канамицин, неомицин, амикацин, гентамицин, стрептомицин

Механизм действиясвязываются с рибосомой 30S, таким образом подавляя бактериальный синтез белка

7. Гликопептиды (гликозилированные циклические или полициклические нерибосомные пептиды) - Ванкомицин, тейкопланин

Механизм действияингибируют синтез клеточных стенок у чувствительных микроорганизмов, ингибируя синтез пептидогликанов. Они связываются с аминокислотами клеточной стенки, предотвращая добавление к пептидогликанам новых единиц.

8.Полипептиды - Полимиксин, грамицидин

Механизм действияразрушают бактериальные клеточные стенки (подавляя их синтез или связываясь с анионной внешней мембраной)

9. Рифамицины - Рифамицин, рифампицин

Механизм действияингибируют бактериальную ДНК-зависимую полимеразу РНК, подавляя синтез РНК

10. Левомицетины (нитробензеновое ядро) - Левомицетин, хлорамфинекол

Механизм действиянарушением синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы

По механизму действия:

1.Ингибиторы синтеза клеточной стенки - Пенициллины, цефалоспорины

2.Нарушающие функции ЦПМ - Полимиксин, леворин, нистатин

3.Ингибиторы синтеза белков на рибосомах - Тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, левомицетины

4.Ингибиторы дыхания - Усниновая кислота, грамицидин, пиоционин

5.Ингибиторы синтеза пуриновых и примидиновых оснований - Саркомицин, изосерин

6. Ингибиторы синтеза: РНК (ДНК-зависимой РНК-полимеразы)- Рифампицины, новобиоцин, актиномицин

ДНК - Саркомицин, митомицин

По способу получения:

1. Биосинтетические (естественные)- микробы-продуценты выделяют АБ в процессе своей жизнедеятельности (Пенициллины, стрептомицин)

2. Полусинтетические – видоизменяют первоначальную молекулу природного АБ путем химической модификации (Ампициллин, ампиокс)

З. Синтетические – аналоги природных АБ, синтезированные химически (Хлорамфеникол, левомицетины)

Механизмы возникновения и распространения устойчивости:

Устойчивость бактерий к антибактериальным препаратам бывает естественная и приобретенная.

Естественнаяприсуща всем виду и не зависит от первичного контакта, связана с недоступностью мишеней того или иного антибиотика.

Искусственнаявозникает у отдельных представителей вида, связана с генетической мутацией либо с приобретением дополнительных генов R- плазмид.

Распространение устойчивости связано с выживаемостью резистентных организмов и их размножением.

4. Антимикробные препараты. История создания. Классификация. Способы получения.

-лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста

иразмножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания Требования к препаратам:

-хорошая терапевтическая эффективность -минимальная токсичность

-не вызывать побочных эффектов или минимальные побочные эффекты -иметь достаточный спектр -сохранять стабильность при широких спектрах рН -оптимальный период полувыведения

-не должны вызывать лекарственную устойчивость у м/о -сохранение активности в биологических жидкостях -хорошая всасываемость и распределение в организме История (по презентации Козловой в мудло):

Классификация:

1) Классификация, которую Козлова указала у себя в презентации:

Химиотерапевтические препараты - химические вещества природного или синтетического происхождения, подавляющие рост и размножение м/о или вызывающие их гибель избирательно в организме хозяина. Чтобы подействовать препарат должен:

-проникнуть в микробную клетку -связаться с субклеточной структурой, которая участвует в процессе, необходимом для поддержания жизнедеятельности и роста -полностью подавить этот процесс

-завершение эффекта происходит при участии защитных сил организма

Химиотерапевтические препараты в свою очередь делятся на:

●Собственно химиотерапевтические препараты Впервые синтезированы Эрлихом для лечения сифилиса

Домагк предложил пронтозил для лечения бактериальных инфекций По спектру действия: узкого (на грам+ или Грам-) и широкого спектра действия

Кпрепаратам узкого спектра действия преимущественно на грамположительные

микроорганизмы относятся, например, природные пенициллины, макролиды, линкомицин, фузидин, оксациллин, ванкомицин, цефалоспорины I поколения. К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамотрицательные палочки относятся полимиксины и монобактамы. К препаратам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, большинство полусинтетических пенициллинов, цефалоспорины начиная со 2 поколения, карбопенемы, фторхинолоны. Узкий спектр имеют антигрибковые

препараты нистатин и леворин (только против кандиды), а широкий – клотримазол, миконазол, амфотерицин В

По направленности: антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопротозойные, противотуберкулезные, противоглистные По составу:

сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности. В основе - парааминогруппа=действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, которая нужна бактериям для синтеза фолиевой кислоты (предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований). Сейчас много устойчивых., побочных, ниже активность.Сейчас используют ко-тримоксазол - комбинированный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма (блокирует синтез фолиевой кислоты). Бактерицидное действие.Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванные Грамбактериями.

нитрофураны (фуразолидин). Тип действия - цидный, широкого спектра. Накапливается в моче в высоких концентрациях. Уросептки для лечения инфекций мочевыводящих путей

соли тяжелых металлов

алкалоиды

хинолоны/фторхинолоны (наладиксовая кислота, офлоксацин, норфлоксацин) - фторированные производные 4-хинолон-3-карбоновой кислоты. У фторхинолонов широкий спектр действия, тип действия - цидный. Высокоактивны в отношении Грамспектра м/о. Неактивны для анаэробов и стрептококков.

Новые поколения (моксифлоксацин, левофлоксацин) обладают активностью относительно пневмококков. Применяют при лечении инфекциями Грам- (в т.ч.синейгнойная палочка), внутриклеточными паразитами, микобактриями. Негативно влияют на растущую хрящевую ткань (ограничено использование в педиатрии)

Нитроимидазол (трихопол, метронидазол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие. Митронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных

Имидазол (клотримазол) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эстрогенов цитоплазматической мембраны.

Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия относительно стафилококков - статический, к другим Грам- - цидный. Широкого спектра действия, в основном к Грам+. При длительном применении приводит к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения)

противотуберкулёзные препараты - тубазид, ПАСК, фтивазид

противолепрозные препараты - диафенилсульфон, солюсульфон

ферментов - В-лактамаз (бета-лактамаз), на кольцо. на неспорообразующие анаэробы и м/о, чувствительные к ампициллину

Цефалоспорины. основной структурный компонент - цефалоспорин С, структурно похож на пенициллин. Выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий спектр, не действуют на энтерококки, листерии, стафилококки (вызывают у 10% перекрестную аллергию). Широкий спектр, но больше эффективны против Грам-. Препараты различных поколений дополняют, а не заменяют.

1 поколение (цефамезин, цефазолин). Активны к Грам+ и энтерококкам. Неактивны к Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к бета-лактамазам, но разрушаются бета-лактамазам грам-

2 поколение (цефамандол, цефаклор). По действию на Грам+ равноценны цефалоспоринам 1го поколения, но более активны к Грам-. Более устойчивы к бета-лактамазам.

3 поколение (цефтазидим, цефотаксим). Особенно высоко активны против Грам-, особенно энтеробактериям, некоторые активны против синегнойной палочки. Менее активны к Грам+. Высоко резистентны к действию бета-лактамаз.

4 поколение (цефепим, цефпирон). На некоторые Грам+, некоторые грам- и синегнойную палочку. Резистентны к беталактамазам.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам). Моноциклические, узкий спектр. Очень активны только против Грам-. Резистентны к беталактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем). Самый широкий спектр из беталактамов (кроме метициллинрезистентных штаммов - S.aures Enterococcus faecium). Резестентны к бета-лактамазам. Это а/б резерва, назначаются при тяжёлых инфекциях, смешанных.

Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин). Активны только к Грам+, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на Грам- (очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры). Токсичны. Лечение тяжёлых инфекций

Липопетиды (даптомицин) - новая группа из стрептомицетов, бактерицидная активность, много побочных, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Высоко активны в отношении Грам+

Аминогликозиды. В составе аминосахара. 1-Стрептомицин, канамицин 2- Гентамицин 3-сизомицин, тобрамицин. бактерицидная активность, особенно к Грамаэробам, стафилококки, некоторые простейшие. Не действуют на стрептококки и облигатных и анаэробов. Лечение тяжёлых инфекций. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины. семейство крупномолекулярных препаратов с 4мя циклическими соединениями. Тип действия - статический. Широкий спектр с Грам+ и Грам-, внутриклеточными паразитами.Назначаются против внутриклеточных расположенных микробов. Пример - доксициклин Новые препараты - глицилцикланы (тигециклины). Более прочная связь с

рибосомами. активен против широкого спектра Грам+ и Грам-. неактивен к P.aeruginosa. Не используют в педиатрии (накапливаются в растущей зубной ткани - синдром черных зубов)

Макролиды (и азалиды) - семейство макроциклических молекул.

Эритромицин, азитромицин, кларитромицин. Тип действия - статический. Спектр - широкий, активный и к внутриклеточным паразитам. Активность против Грам+, гемофильных палочек, бодетелл, нейссерий

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин_. Похожи на макролиды. высокоактивен против облигатных анаэробов. Бактериостатический эффект.

Стерптограмины. Природный а/б пристиномицин получают из стрептомицет. Бактерицидный эффект против стрептококков и стафилококков

Хлорамфеникол/левомицетин. Статический тип действия, широкий спектр с Грам+ и Грам-, внутриклеточные паразиты, микоплазмы. Имеет нитробензеновое ядро, что делает препарат токсичным. Вызывает обратимый депрессивный эффект костномозгового кроветворения. У новорождённых - синдром серого ребенка (левомицетин метаболизируется в печени, образует глюкурониды, накапливается в токсических концентрациях в крови=серый цвет кожи, отеки, рвота, боли в сердце.

Рифамицины (рифампицин). Действие - бактерицидное, широкого спектра (очень активны против микобактерий). Неэффективны против псевдомонад и энтеробактерий. Сейчас лечат туберкулез. Биологические жидкости окрашиваются в розовый цвет. Побочное - транзиторное нарушение функции печени.

Полипептиды (полимиксины). Узкий спектр, тип - бактерицидный. Очень токсичны. Наружное применение, сейчас не используют.

Полиены. Противогрибковые препараты, очень токсичны. Применяют местно (нистатин), при системных микозах - препарат выбора амфоткрицин В.

2)По спектру активности: антибактериальные, антигрибковые, антипротозойные

3)По типу взаимодействия с микробной клеткой:

*бактерицидные – необратимо нарушают функции микробной клетки либо ее целостность, вызывая немедленную гибель микроорганизма, применяются при тяжелых инфекциях и у ослабленных больных,

*бактериостатические – обратимо блокируют репликацию или деление клетки, применяются при нетяжелых инфекциях у неослабленных больных.