Малат - аспартатный челночный механизм.
Ключевыми ферментами этого челнока являются изоферменты малатдегидрогеназы – цитоплазматический и митохондриальный. Он является распространенным по всем тканям.
Этот механизм более сложен: постоянно идущие в цитоплазме при участии фермента аспартатаминотрансферазы (АСТ) реакции трансаминирования аспарагиновой кислоты с α-кетоглутаратом поставляют оксалоацетат, который под действием цитозольного пула малатдегидрогеназы и за счет "гликолитического" НАДН восстанавливается до яблочной кислоты (малата).
Последняя антипортом с α-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, являясь
метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он при помощи
аспартатаминотрансферазы трансаминируется до аспарагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.
Таким
образом, атомы водорода от цитозольного
НАДН перемещаются в
состав
митохондриального
НАДН.
6. Метаболизм экзогенного этанола, механизм его токсического действия.
Метаболизм поступающего этанола в организме происходит преимущественно в печени тремя способами:
Первый путь начинается в цитозоле и заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до ацетальдегида, который переходит в митохондрии и окисляется до уксусной кислоты. Последняя в виде ацетил-SКоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит 80-90% всего этанола.
За окисление 10-20% этанола отвечает алкогольоксидаза (цитохром P450), также называемая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает (до 7 раз), так как
этанол является индуктором алкогольоксидазы и количество ее молекул увеличивается.
Третий способ – реакция окисления этанола каталазой с использованием перекиси водорода. Протекает реакция в пероксисомах и цитозоле, главным образом, нервных клеток, значение ее не велико, не более 2%.
Токсическое действие:
Активность алкогольдегидрогеназы в цитоплазме выше, чем активность ацетальдегиддегидрогеназы, поэтому при поступлении больших доз алкоголя происходит накопление ацетальдегида, который может ацетилировать SH-, NH2 – группы аминокислот в составе белков и нарушать их функции.
Этанол и ацетальдегид оказывают повреждающее действие на мембраны, что приводит к нарушениям тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, и, как следствие, снижению синтеза АТФ.
Побочные эффекты обезвреживания этанола:
Поскольку при утилизации этанола образуется большое количество НАДН, то в цитозоле гепатоцитов активируется 11-я реакция гликолиза (превращение пирувата в лактат) и восстановление диоксиацетонфосфата в глицерол-3-фосфат. Это приводит к гипогликемии в постабсорбтивный период, так как пировиноградная кислота и диоксиацетонфосфат являются субстратами глюконеогенеза.
Одновременно накопление "алкогольного" ацетил-SКоА ингибирует пируватдегидрогеназу, что еще больше усиливает образование лактата. Накопление молочной кислоты в крови обусловливает лактатацидемию (лактоацидоз).
Одновременно из-за относительной недостаточности оксалоацетата, использованного в глюконеогенезе, избыток "алкогольного" ацетил-SКоА не успевает окислиться в цикле трикарбоновых кислот и перенаправляется на синтез кетоновых тел, что обеспечивает возникновение кетоацидоза.
Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может быть причиной резкого ухудшения самочувствия и потери сознания.
К этому стоит добавить сильный диуретический эффект этанола (подавление секреции вазопрессина), ведущий к быстрому обезвоживанию организма с сопутствующей потерей Na+, K+, Сl–, и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.
Ацетальдегид может неферментативно связывать сульфгидрильные (HS-) группы белков и гетерополисахаридов, и аминогруппы (NH2-) белков, нуклеиновых кислот, фосфолипидов и других соединений:
Повреждение нативной структуры белков, например
ведет к изменению активности ферментов дыхательной цепи и разобщению окислительного фосфорилирования,
снижает полимеризацию тубулина микротрубочек, что проявляется как возникновение телец Мэллори в гепатоцитах (алкогольный гиалин),
ацетальдегид-белковые комплексы запускают цитотоксические
механизмы иммунокомпетентных клеток по отношению к печени и к другим органам.
Изменение структуры мембранных фосфолипидов – активация перекисного окисления и повышение текучести мембран. Возрастает проницаемость мембран для воды и
электролитов, происходит набухание клеток и их дисфункция.
Появление мутаций в ДНК и, как следствие, снижение репарации,
стимулированный апоптоз клеток или канцерогенез, особенно для клеток печени,
Ацетальдегид вступает в неферментативную реакцию конденсации с катехоламинами, а продукты реакции обладают морфино- и опиатоподобным действием. Выявлено, что большинство проявлений алкоголизма связано с воздействием на организм не самого этанола, а ацетальдегида. Под его действием увеличивается образование дофамина и норадреналина в нервной системе и органах, и с накоплением дофамина часто связано развитие абстинентного синдрома и белой горячки.