7. Биосинтез жирных кислот. Особенности биосинтеза ненасыщенных жирных кислот. Источники надф·н2. Гормональная и аллостерическая регуляция синтеза жирных кислот.

В тканях организма происходит постоянный синтез жирных кислот, которые необходимы организму:

1) на энергетические нужды;

2) на синтез многокомпонентных липидов (ТАГ, фосфолипидов).

Жирные кислоты синтезируются из простых фрагментов с участием полиферментного комплекса – синтазы жирных кислот (пальмитатсинтаза), который является димером. Каждый мономер комплекса состоит из 6 ферментов и ацилпереносящего белка (АПБ). АПБ включает производное витамина В3 (пантотеновая кислота) – 6 - фосфопантетеин, имеющий SH – группу. Еще одна SH-группа принадлежит цистеину. SH-группы расположены рядом друг с другом. Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, однако, функционально активен комплекс только в виде димера.

Синтез жирных кислот имеет ряд особенностей:

1) в отличие от окисления синтез локализован в эндоплазматической сети;

2) источником синтеза является малонил-КоА, образующийся из ацетилКоА;

3) ацетил-КоА непосредственно в реакциях синтеза используется только как затравка;

4) для восстановления промежуточных продуктов синтеза жирных кислот используется НАДФ-Н2;

5) все стадии синтеза жирной кислоты из малонил-КоА представляют собой циклический процесс, который протекает на поверхности пальмитатсинтетазы.

Так как синтез жирных кислот происходит в цитозоле клеток, то ацетил-КоА должен быть транспортирован через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Однако внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, поэтому в матриксе митохондрий ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата при участии цитратсинтазы: Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + HS-KoA. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму, где тот расщепляется под действием фермента цитратлиазы:

Цитрат + HSKoA + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ + Pi + Оксалоацетат.

Ацетил-КоА в цитоплазме служит исходным субстратом для синтеза жирных кислот, а оксалоацетат в цитозоле подвергается следующим превращениям (см. схему ниже).

Пируват транспортируется обратно в матрикс митохондрий. Восстановленный в результате действия малик-фермента NADPH используется как донор водорода для последующих реакций синтеза жирных кислот. Другой источник NADPH - окислительные стадии пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы.

Образование малонил-КоА из ацетил-КоА - регуляторная реакция в биосинтезе жирных кислот.

Первая реакция синтеза жирных кислот - превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Фермент, катализирующий эту реакцию (ацетил-КоА-карбоксилаза), определяет скорость всех последующих реакций синтеза жирных кислот.

После образования малонил-КоА синтез жирных кислот продолжается на мультиферментном комплексе - синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе). Этот фермент состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых имеет доменное строение и, соответственно, 7 центров, обладающих разными каталитическими активностями. Этот комплекс последовательно удлиняет радикал жирной кислоты на 2 углеродных атома, донором которых служит малонил-КоА. Конечный продукт работы этого комплекса - пальмитиновая кислота, поэтому прежнее название этого фермента - пальмитоилсинтетаза.

1 реакция - перенос ацетильной группы ацетил-КоА на фермент (катализирует ацетилтрансацилаза).

2 Затем от малонил-КоА остаток малонила переносится малонилтрансацилазным центром. От малонила отщепляется СООН в виде СО2 и ацил переносится по свободной валентности и образуется ацетоацетат. Реакция катализируется кетоацилсинтазным центром.

Образовавшийся радикал ацетоацетата последовательно восстанавливается кетоацилредуктазой, затем дегидратируется и опять восстанавливается еноилредуктазой (восст-е по двойной связи). В результате первого цикла реакций образуется радикал бутирила, связанный с субъединицей синтазы жирных кислот.

Перед вторым циклом радикал бутирила переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем остаток бутирила подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 углеродных атома, происходящих из малонил-КоА.

Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту

Основные источники водорода для синтеза жирных кислот

В каждом цикле биосинтеза пальмитиновой кислоты проходят 2 реакции восстановления, донором водорода в которых служит кофермент NADPH. Восстановление NADP⁺ происходит в реакциях:

•  дегидрирования в окислительных стадиях пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы;

•  дегидрирования малата малик-ферментом;

•  дегидрирования изоцитрата цитозольной NADP-зависимой дегидрогеназой.

Гормональная регуляция

Синтез и окисление триацилглицеролов и жирных кислот зависит от соотношения инсулин / глюкагон.