1. Изменение количества ферментов

Ферменты комплекса пальмитатсинтазы и ацетил-SКоА-карбоксилазы являются адаптивными ферментами, количество их возрастает при усиленном питании и уменьшается при голодании и потреблении жира. Индуктором биосинтеза этих ферментов является инсулин.

Инсулин активирует протеинфосфатазу и способствует дефосфорилированию и активации ацетил-SКоА-карбоксилазы. Одновременно в клетке дефосфорилируется и инактивируется ТАГ-липаза.

Глюкагон, адреналин или другие гормоны, действуя по аденилатциклазному механизму с участием цАМФ-зависимой протеинкиназы, вызывают фосфорилирование и ингибирование ацетил-SКоА-карбоксилазы и, следовательно, останавливают липогенез. Одновременно они активируют ТАГ-липазу.

При уменьшении количества инсулина и возрастании глюкагона усиливаются липолиз в жировой ткани, поступление жирных кислот в печень и другие ткани и реакции их β-окисления. Такое состояние наблюдается при гипогликемии любого происхождения. При обратном соотношении гормонов начинаются реакции синтеза жиров.

Аллостерическая регуляция метаболизма жирных кислот

Синтез малонил-КоА -ключевая реакция в регуляции синтеза и окисления жирных кислот. В период пищеварения в цитозоле увеличивается концентрация цитрата, который является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат аллостерически активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, что ускоряет синтез малонил—КоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Малонил-КоА, в свою, очередь ингибирует ацил-карнитил-трансферазу, катализирующую перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии и "запускающую" механизм β-окисления. Таким образом, увеличение концентрации малонил-КоА в период пищеварения "включает" процесс синтеза жирных кислот и "выключает" β -окисление и синтез кетоновых тел. Ацетил-КоА-карбоксилаза также аллостерически ингибируется длинноцепочечными ацил-КоА, если они накапливаются, не успевая вступить в реакцию этерификации. Это пример ингибирования конечным продуктом процесса.

8. Биосинтез холестерина и его эфиров, регуляция. Биологические функции холестерина. Холестерол выполняет много функций:

1. входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства,

2. служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов.

Нарушения обмена холестерола приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний - атеросклерозу. Накопление холестерола в организме приводит к развитию и другого распространённого заболевания - желчнокаменной болезни.

В клетках слизистой оболочки тонкой кишки всосавшиеся молекулы холестерола также превращаются в эфиры путём взаимодействия с ацил-КоА. Эту реакцию катализирует ацилхолестеролацилтрансфераза (АХАТ). От активности этого фермента зависит скорость поступления экзогенного холестерола в организм.  В клетках эпителия тонкой кишки из жиров, образовавшихся в результате ресинтеза, а также из эфиров холестерола, жирорастворимых витаминов, поступивших с пищей, формируются липопротеиновые комплексы - хиломикроны (ХМ). ХМ далее доставляют жиры в периферические ткани.

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

Образование мевалоната

Сложный путь синтеза холестерола можно разделить на 3 этапа.

Первый этап заканчивается образованием мевалоната (мевалоновой кислоты). Две молекулы ацетил-КоА конденсируются ферментом тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА. Фермент гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА. Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза кетоновых тел. Однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерола - в цитозоле клеток.

Следующая реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерола. В этой реакции происходит восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул NADPH. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза - гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭР, активный центр которого выступает в цитозоль.

Образование сквалена

На втором этапе синтеза мевалонат превращается входе нескольких ферментативных реакций, в которы расходуется АТФ в активный изопрен и далее в сквален.

Образование холестерола

На третьем этапе синтеза холестерола сквален через стадию образования ланостерола и 20 последовательных реакцийобразуется холестерол.

 Регуляция синтеза холестерола

Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние.

Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерола - ацетил-КоА (в результате приёма пищи, содержащей углеводы, так как ацетил-КоА образуется в основном при распаде глюкозы).

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. Конечный продукт метаболического пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы. Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (холестеролом) является эффективной регуляцией.