9. Баланс холестерина в организме. Различные механизмы регуляции гмг-КоА-редуктазы. Роль липопротеинов в транспорте холестерина кровью.

Механизмы регуляции см выше

Холестерол транспортируется кровью только в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного холестерола, определяют потоки холестерола между органами и выведение избытка холестерола из организма.

После гидролиза, всасывания в составе мицелл, этерификации в клетках слизистой оболочки кишечника эфиры холестерола и небольшое количество свободного холестерола включаются в состав ХМ и поступают в кровь. После удаления жиров из ХМ под действием ЛП-липазы холестерол в составе остаточных ХМ доставляется в печень. Остаточные ХМ взаимодействуют с рецепторами клеток печени и захватываются по механизму эндоцитоза. Затем ферменты лизосом гидролизуют компоненты остаточных ХМ, и в результате образуется свободный холестерол. Экзогенный холестерол, поступающий таким образом в клетки печени, может ингибировать синтез эндогенного холестерола, замедляя скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.

Эндогенный холестерол, синтезированный из исходного субстрата ацетил-КоА, и экзогенный, поступивший в составе остаточных ХМ, образуют в печени общий фонд холестерола

. В гепатоцитах триацилглицеролы и холестерол упаковываются в ЛПОНП. ЛПОНП образуются в печени, их роль — транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань.

ЛПНП — образуются в кровеносном русле из ЛПОНП через стадию образования липопротеинов промежуточной плотности. ЛПНП - основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

Липопротеины высокой плотности (ЛВП) — образуются в печени, основная роль — транспорт холестерина из тканей в печень, т.е. удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью. ЛПВП участвуют в так называемом «обратном транспорте холестерола». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде «незрелых липопротеинов» - предшественников ЛПВП.

10. Гиперхолестеринемия: причины, последствия. Семейная гиперхолестеринемия.

Концентрация холестерола в крови взрослых людей должна быть <200 мг/дл (<5,2 ммоль/л) и, часто, увеличивается с возрастом. Превышение нормальной концентрации холестерола в крови называют гиперхолестеролемией.

Гиперхолестеролемия обычно развивается вследствие избыточного поступления холестерола с пищей, а также углеводов и жиров. Гиперкалорийное питание - один из распространённых факторов развития гиперхолестеролемии, так как для синтеза холестерола необходимы только ацетил-КоА, АТФ и NADРН. Все эти субстраты образуются при окислении глюкозы и жирных кислот, поэтому избыточное поступление этих компонентов пищи способствует развитию гиперхолестеролемии. В норме поступление холестерола с пищей снижает синтез собственного холестерола в печени, однако с возрастом эффективность регуляции у многих людей снижается.

Причины развития гиперхолестеринемии:

1. Избыточное поступление с пищей ХС.

2. Переедание, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет и гипотиреоз способствуют гипергликемии и гиперлипидемии.

3. Избыток в пище насыщенных и дефицит полиненасыщенных ЖК стимулирует в организме синтез ХС.

4. Некоторые дислипопротеинемии. Любой дефект рецептора ЛПНП (часто) или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к распространённому наследственному заболеванию — семейной гиперхолестеринемии. Она сопровождается образованием ксантом и атеросклерозом.

Семейная гиперхолестеринемия – это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, которое связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП. Любой дефект рецептора ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к развитию заболевания

Семейная гиперхолестеринемия может быть гомозиготной или гетерозиготной. При гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии наблюдается значительное повышение уровня холестерина в крови, ЛПНП захватываются макрофагами путём фагоцитоза. Макрофаги, нагруженные избытком холестерина и других липидов, содержащихся в ЛПНП, откладываются в коже и даже сухожилиях, образуя так называемые ксантомы. Холестерин откладывается также и в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки. Лечение данной формы заболевания проводят путём удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза, но наиболее радикальный метод лечения — трансплантация печени. Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии, как правило, остается незамеченной длительное время, проявляясь сердечно-сосудистой недостаточностью уже в зрелом возрасте. При этом у женщин первые признаки патологии развиваются в среднем на 10 лет раньше, чем у мужчин. Кроме генетических дефектов рецептора ЛПНП, причинами гиперхолестеролемии и, следовательно, атеросклероза являются наследственные дефекты в структуре апоВ-100, а также повышенные синтез или секреция апоВ-100 в случае семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой в крови повышены концентрации и холестерола и триацилглицеролов.