11. Синтез и функции желчных кислот. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Молекулярные механизмы желчнокаменной болезни.

Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина.

К ним относятся:

Холевая

хенодезоксихолевая

дезоксихолевая

Две первые являются первичными желчными кислотами (образуются непосредственно в гепатоцитах), дезоксихолевая – вторичной, так как образуется из первичных желчных кислот под влиянием микрофлоры кишечника.

Часть жёлчных кислот в печени подвергается реакции конъюгации - соединения с гидрофильными молекулами (глицином и таурином).

Желчные кислоты выполняют следующие биологические функции:

1) эмульгируют жиры, их молекулы своей неполярной частью адсорбируются на поверхности жировых капель, в то же время гидрофильные группы вступают во взаимодействие с окружающей водной средой. В результате снижается поверхностное натяжение на границе раздела липидной и водной фаз, вследствие чего крупные жировые капли разбиваются на более мелкие;

2) желчные кислоты наряду с белком колипазой желчи участвуют в активировании панкреатической липазы, сдвигая её оптимум рН в кислую сторону;

3) желчные кислоты образуют с гидрофобными продуктами переваривания жиров водорастворимые комплексы, что способствует их всасыванию в стенку тонкого кишечника

Синтез жёлчных кислот

В организме за сутки синтезируется 200600 мг жёлчных кислот.

Первая реакция синтеза - образование 7-а-гидроксихолестерола - является регуляторной. Фермент 7-а-гидроксилаза, катализирующий эту реакцию, ингибируется конечным продуктом - жёлчными кислотами. 7-а-Гидроксилаза представляет собой одну из форм цитохрома Р₄₅₀ и использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода из О₂ включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию 2 видов жёлчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой (рис. 8-71), которые называют «первичными жёлчными кислотами».

Конъюгирование жёлчных кислот

Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот - производных КоА (рис. 8-72). Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты).

Энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот.

Продукты гидролиза жиров всасываются в основном в верхнем отделе тонкого кишечника, а соли жёлчных кислот - в подвздошной кишке. Около 95% жёлчных кислот, попавших в кишечник, возвращается в печень через воротную вену, затем опять секретируются в жёлчь и повторно используются в эмульгировании жиров Этот путь жёлчных кислот называют энтерогепатической циркуляцией.

Желчно-каменная болезнь – патологический процесс, при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерин. У большинства больных желчно-каменной болезнью активность ГМГ-редуктазы повышена, а активность 7- α-гидроксилазы снижена, что приводит к диспропорции количества холестерина и желчных кислот, синтезируемых в желчь.

Если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином - продуктом распада гема, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из холестерола (холестериновые камни) или из смеси холестерола, билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни - коричневого цвета разных оттенков. Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и холестерола, в жёлчи много: пища, богатая холестеролом, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушение синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию обтурационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни. В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота ингибирует ГМГредуктазу, снижая синтез холестерина и повышая концентрацию желчных кислот. Это прекращает процесс осаждения холестерина, а также становится возможным растворение уже имеющихся камней.