Особенности биотрансформации и применения лекарств при наследственных ферментопатиях у детей
Человеческая популяция генетически неоднородна, и поэтому не все дети одинаково реагируют на одно и то же лекарственное средство. От генетических факторов зависит метаболизм лекарственных средств.
Фармакогенетика изучает влияние на действие препаратов генетических факторов или наследственности. Относится к числу неизученных аспектов детской фармакотерапии, хотя именно генетическими факторами обусловлены процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др., что во многом определяет переносимость лекарственных средств, их безопасность и эффективность.
При многих наследственных заболеваниях токсичность лекарственных средств резко возрастает.
Это в первую очередь касается болезней, в т.ч. и у детей, при которых имеется наследственная недостаточность таких ферментов, как N - ацетилтрасфераза, глюкуронилтрансфераза, глюкоза-6 - фосфатдегидрогеназа, глутатион-редуктаза, метгемоглобин-редуктаза, бутирилхолинэстераза, каталаза и др.
Недостаточная активность N-ацетилтрансферазы замедляет биотрансформацию изониазида, СФ-амидов и др. В отношении этого процесса метаболизма пациенты делятся на так называемых «медленных» и «быстрых» ацетиляторов. У первых, концентрация препаратов в организме снижается более постепенно, чем у людей с быстрой инактивацией. Во - вторых – доза лекарственного средства у них дает более высокую концентрацию в крови, а потому у них может быть больше побочных эффектов. Например, у медленных ацетиляторов изониазид вызывает периферическую нейропатию в 20%, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.
Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов, отмечается от 60-70%, а быстрых - до 30-40%.
У новорожденных детей частым проявлением отрицательного действия лекарств является желтуха. В большинстве случаев она возникает вследствие недостаточности фермента глюкуронилтрансферазы.
Этот фермент играет важную роль в обмене билирубина в печени. Он обеспечивает присоединение к билирубину 2 молекул глюкуроновой кислоты и образование метаболитов билирубина (глюкурониды). В отличие от самого пигмента, глюкурониды легко удаляются из печени в желчь, затем в кишечник. Уменьшение уровня билирубина в крови внешне проявляется в снижении интенсивности желтухи. Кроме того, устраняется угроза отложения билирубина в ткань мозга с развитием смертельной ядерной, желтухи.
Различают временную и постоянную (наследственную) недостаточность активности глюкуроиилтрансферазы.
Временная недостаточность часто встречается у новорожденных детей. Нередко она сопровождает гемолитическую болезнь новорожденных. Даже затянувшаяся физиологическая желтуха младенцев является следствием временной недостаточности активности глюкуронилтрансферазы.
У детей более старшего возраста и у взрослых временная недостаточность этого фермента иногда встречается после перенесенных заболевании печени, особенно эпидемического гепатита.
У детей наследственная недостаточность глюкуронил – ТФ проявляется в виде негемолитической гипербилирубииемии с ядерной желтухой (синдром Криглера-Наджара).
Это очень тяжелое заболевание. Наиболее важными проявлениями его являются резкая желтуха и неврологические симптомы. Желтушное окрашивание кожи появляется уже в первые сутки после рождения. Интенсивность ее нарастает. На фоне усиливающейся желтухи, обычно через несколько недель или месяцев после рождения, появляются симптомы поражения головного мозга: судороги, повышение тонуса скелетной мускулатуры, потеря аппетита, психические расстройства. Больные дети отстают в развитии. Они редко доживают до 2-3, максимум 5 лет.
При этих видах желтух многие лекарственные препараты применять нельзя, потому что они провоцируют появление скрытой желтухи или усиливают уже имеющуюся. К таким средствам относятся: левомицетин, СФ-амиды, ПАСК, хлоралгидрат, барбитураты, морфин, кодеин, фенацетин, парацетамол, викасол, никотиновая кислота и многие другие.
Недопустимо назначение новорожденным детям с желтухой, а также кормящим женщинам стероидных гормонов (эстриола, кортизона и др.).
Особая осторожность требуется и при назначении больным детям лекарственных средств, обладающих свойством конкурировать за связь с альбумином. Такими свойствами обладают: индометацин, сульфадиметоксин, бициллин-1, целанид; в меньшей мере – салицилаты, натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия, лобелин, строфантин, дифенин и др. Назначать эти средства новорожденным детям недопустимо.
Следует категорически избегать назначения левомицетина новорожденным детям, особенно с гемолитической болезнью.
Антибиотик хотя и не вытесняет билирубин из связи с белком, но может вызвать значительную интоксикацию. Она проявляется затруднением дыхания, рвотой, вздутием живота, поносом, синюшностью кожи и слизистых оболочек.
У детей, причиной возникновения желтухи может быть временная или наследственная недостаточность активности глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы (Г-6-ФДГ) или глутатион-редуктазы. Часто встречается у детей 2-4 лет.
Функция Г-6-ФДГ тесно связана с функцией других ферментов и факторов эритроцитов, при нормальной активности которых, во-первых, не происходит преждевременная гибель эритроцитов (недостаточный синтез глютатиона), во-вторых, весьма энергично осуществляется восстановление метгемоглобина в гемоглобин.
Наследственная недостаточность активности Г6ФДГ обычно протекает бессимптомно. Однако в случае лечения больных по поводу различных заболеваний лекарственными средствами окислительного действия возникает угроза для жизни.
У больных детей одновременно разрушается огромное количество эритроцитов, возникает так называемый острый гемолитический криз, который обычно начинается на 2-3-й день лечения.
Появляются сильные головные боли, боли в животе, пояснице и в других частях тела, общая слабость, резкая одышка, повышается температура тела, неукротимая рвота, коллапс и даже кома с анурией и уремией (почечная недостаточность). Кожа окрашивается в оливково-желтый цвет. Моча приобретает цвет черного пива из-за наличия в ней гемоглобина и продуктов его распада.
Многие лекарственные препараты (примахин, сульфаниламиды, левомицетин, нитрофураны и др.) вызывают гемолитический криз и тяжелую анемию и при наследственной недостаточности активности фермента глутатион-редуктазы эритроцитов.
У новорожденных детей иногда встречается временная недостаточность этого фермента (по-видимому, в связи с дефицитом витамина В6). В этом случае лечение лекарствами с окислительными свойствами чрезвычайно опасно.
При недостаточности активности Г6ФД, кроме гемолиза и желтухи, лекарственные средства с окислительными свойствами усиливают продукцию метгемоглобина, вследствие чего содержание его в крови возрастает и возникает метгемоглобинемия. У больных детей, как и у взрослых, наблюдается постоянная синюшность кожных покровов, а также губ и ногтевого ложа.
При охлаждении организма и при дефиците витамина С эти проявления усиливаются. В крови содержание метгемоглобина достигает 10-40% и более. Кровь приобретает необычно темный цвет и не алеет при контакте с кислородом.
Наследственная метгемоглобинемия выявляется у детей обычно в первые 3 мес. жизни (цианоз кожи и слизистых, задержка физического и психического развития, энцефалопатия и др.).
Выключение значительной части (30% МНb вместо 1%) гемоглобина из сферы транспорта кислорода отрицательно сказывается на обмене веществ, функции регуляторных и исполнительных систем. Многие дети умирают уже в первые дни после рождения.
Больные с наследственной метгемоглобинемией (перемежающейся печеночной порфирии) очень чувствительны к так называемым метгемо- глобинообразующим веществам (бертолетовая соль, хлорноватистокислые соли, мышьяковистый водород, пирогаллол и др.).
Такое же действие характерно для некоторых лекарственных средств, вызывающих обострение печеночной порфирии у детей. Существует опасность применения: барбитуратов, амидопирина, СФ-амидов амидопирина, фенацетина, гризеофульвина, стероидных гормонов, противосудорожных препаратов, средств для наркоза, алкоголя и др.
После их приема появляются резкие приступы кишечных колик, понос, гипертермия, психические нарушения, паралич конечностей и дыхательных мышц, развивается острая недостаточность печени, коматозное состояние.
Профилактика этого осложнения состоит в полном исключении лекарственных средств, вызывающих обострение перемежающейся порфирии.
У детей в возрасте до 5 лет (чаще у мальчиков) встречается наследственный периодический гиперкалиемическнй паралич. Приступы этого заболевания появляются днем. Внезапно появляется слабость в нижних конечностях. Движения становятся затруднительными. Больной ребенок не может поднять головы, кашлять, глубоко дышать. Причиной этого является прогрессирующее увеличение содержания калия в крови. Приступы провоцирует применение калия хлорида, а также средств для наркоза.
Гемофилия характеризуется повышенной кровоточивостью при различных травмах. Отмечаются также кровоизлияния в суставы (особенно коленные, голеностопные и локтевые).
Болезнь Виллебранда клинически сходна с гемофилией. Первые признаки этого заболевания чаще всего возникают у детей в возрасте 9-12 месяцев, реже - в возрасте 2-3 лет. Появляются кровоизлияния в слизистые и оболочки полости носа и рта, очень часто обильные кровотечения из носа, реже из десен и миндалин. У девочек возникают массивные маточные кровотечения.
При этих заболеваниях прием ацетилсалициловой кислоты может привести к массивному кровотечению.
Тяжелейшим осложнением лекарственной терапии является злокачественная гипертермия.
У детей и подростков предрасположение к злокачественной гипертермии встречается чаще, чем у взрослых.
Под влиянием таких лекарственных средств, как фторотан, метоксифлуран, эфир для наркоза, циклопропан, а также инъекции дитилина, стремительно развивается синдром злокачественной гипертермии, ведущим проявлением которого является стремительное повышение температуры тела (обычно до 43°С и более), вместо расслабления скелетной мускулатуры, тонус ее резко усиливается, тело больного становится скованным. Учащается ритм сердечных сокращений. Появляются аритмии, одышка, нарастает цианоз.
У новорожденных детей нередко встречается пониженная чувствительность к дитилину и другим эфирам холина, что обусловлено недостаточностью активности фермента сывороточной бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстераза). Наступает расслабление скелетных мышц и остановка дыхания.
Редко (1/2500 человек) встречается и наследственная недостаточность этого фермента, которая является причиной продолжительной миорелаксации на введение дитилина (с 3-7 минут до 1-2-х и более часов).
Возможны случаи длительного отсутствия дыхания (апноэ) у детей, родившихся у женщин, которым при родах с лечебной целью вводили дитилин. Чтобы предупредить такое осложнение, необходимо определять активность сывороточной бутирилхолинэстеразы у будущих родителей.
Встречается и временная незрелость фермента каталазы крови. Биологическая роль ее заключается в разложении перекисей, образующихся в процессе обмена веществ. В случае недостаточности активности каталазы в носу и ротовой полости появляются воспалительные очаги, развивается сепсис.
На фоне применения таких антисептиков, как перекись водорода, спирты и др., отмечаются поражения ротовой полости (изъязвления, атрофия десен, альвеолярная гангрена и др.). Кровь окрашивается в темно-коричневый цвет. Исчезает пеногасящее свойство Н2О2 (не происходит выделение кислорода). У таких больных детей применение перекиси водорода для обработки гнойно-воспалительных ран и очагов поражения теряет смысл.
Кроме того, необходимо отметить, что у детей с недостаточной активностью каталазы токсическое действие алкоголя на ЦНС, печень и другие органы возрастает. Это обусловлено замедлением скорости метаболизма этилового спирта, его кумуляцией.
Интересно, что лица, страдающие акаталаземией, устойчивы к действию метилового спирта (в норме каталаза превращает спирт в формальдегид).
Элиминация (выделение) лекарственных веществ осуществляется через почки с мочой (основной путь), а также через печень с желчью, а у кормящих женщин - с грудным молоком (в низкой концентрации).
Элиминация замедлена у новорожденных в 2-5 раз по сравнению со взрослыми, что приводит к ограничению выведения лекарств и их метаболитов с мочой. Поскольку функция почек у них снижена, то выведение с мочой происходит менее интенсивно, чем у взрослых.
Низкая величина почечной клубочковой фильтрации у детей, ограничивает процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой. Например, большинство цефалоспоринов экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 - 1/30 величины взрослого человека.
К году величина клубочковой фильтрации достигает приблизительно 70-80% величины взрослого человека, и только в 2-3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда необходим постоянный контроль почечных функций ребенка (суточный диурез) и соответствующая коррекция доз.
Функция канальцев почек у новорожденных также снижена, т.к. канальцевый аппарат созревает позднее клубочкового, только к 5-7-и годам, а по некоторым параметрам даже и позже. Эти особенности функции почек приводят к удлинению Т ½.
Надо отметить, что внутриутробная патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек новорожденного. Например, у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, наблюдается отчетливая функциональная недостаточность почек, обусловленная незрелостью и более поздним становлением функции почечных канальцев.
Такие лекарственные средства, как аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид, выводятся из организма путем канальцевой секреции. Поэтому применять их следует у новорожденных особенно осторожно, тем более при наличии нарушения функции почек.
В возрасте 4-6 недель выделение достигает уровня взрослых, а на втором году жизни вдвое превышает элиминацию у взрослых лиц. У подростков, в позднем пубертатном периоде, темп выделения замедляется и вновь достигает уровня, характерного для взрослых в позднем пубертатном периоде. Интенсивность элиминации зависит также от характера болезни и типа лекарственной субстанции.
При врожденной инфекции часто отмечается нефрит и возникает риск развития нефротоксического эффекта, особенно от применения аминогликозидов, цефалоспоринов и др.
pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Поэтому, изменяя рН среды, можно ускорить выделение лекарственного вещества, что важно при отравлениях.
Так, при кислых значениях рН мочи увеличивается экскреция таких лекарственных средств, как кодеин, морфин, рифампицин, хинидин, хлорохин, аминогликозиды и др.
При щелочном характере рН мочи, увеличивается экскреция барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона, пенициллинов, тетрациклинов и др.