Побочные эффекты:

1) диспепсический синдром (тошнота, рвота, понос, снижение аппетита);

2) геморрагические эффекты, кровотечения (необходимо следить за протромбиновым индексом, который должен быть 40-50). При кровотечениях вводят раствор викасола, витамин Р, рутин, хлорид кальция, а также осуществляют переливание 70-100 мл крови донора;

3) внезапная отмена препаратов, особенно с относительно низкой кумуляцией и быстрым выведением может привести к тромбозу;

4) аллергические реакции;

5) диффузное облысение.

Противопоказаны, новорожденным детям, т.к. из-за недостатка у них витамина К, могут возникнуть тяжелые геморрагии. Они противопоказаны беременным (опасность тератогенного эффекта) и кормящим женщинам (выводятся с молоком).

С осторожностью их применяют у детей старшего возраста для поддержания эффекта гепарина при повышенном риске тромбообразования – митральный стеноз с пароксизмальной аритмией, наличии клапанных протезов и пр. Специфический антагонист – витамин К. Неспецифические антагонисты: витамины – Р, С.

Антикоагулянты непрямого действия, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, понижают активность сульфаниламидов (сульфалена). Повышают активность непрямых антикоагулянтов: бутадион, салицилаты, тиреоидин.

К антитромботическим средствам относятся также фибринолитики.

Фибринолитики прямого действия (действуют in vivo и in vitro)

А) протеазы	Б) активаторы превращения плазминогена в плазмин (активаторы плазминогена)
Фибринолизин (плазмин)	Стрептокиназа
Трипсин	Стрептодеказа
Химотрипсин	Урокиназа

Фибринолитики непрямого действия (действуют in vivo).

1. Никотиновая к-та

2. Компламин

Механизм действия связан с воздействием на сосудистую стенку или ткани, что способствует опосредованному выделению активатора плазминогена.

Лечение фибринолитиками эффективнее, если оно начато не позднее 12 часов от начала образования тромба. Вводят внутривенно капельно, иногда в течение 18 - 24 часов. При применении большого количества фибринолитиков в организме компенсаторно развиваются процессы свертывания крови, поэтому их необходимо вводить вместе с гепарином. Используя эти средства, постоянно контролируют уровень фибриногена и тромбиновый индекс.

Фибринолизин. Получают из плазмы крови донора. Представляет собой сухой порошок в герметически закрытых флаконах, содержащих 10.000-20.000-30.000 и 40.000 ЕД фибринолизина, и растворитель во флаконах, содержащих изотонический раствор натрия хлорида (соответственно по 100, 200, 300, 400 мл). Дозируется в единицах действия.

Как протеолитический фермент он расщепляет фибрин, действуя на поверхности тромба.

В дозах 20.000 – 40.000 ЕД ликвидирует лишь тромбы в течение первых дней их образования. Продукты распада фибрина обладают антикоагулянтными свойствами. Как препарат экстренной помощи назначается при тромбоэмболических состояниях: периферическая закупорка сосудов, тромбоз сосудов мозга, глаз, инфаркт миокарда, устранение тромба из сосудистого шунта. Применяют самостоятельно или дополняют к гепарину при лечении ДВСК, сопровождающегося гематурией и уремией. У детей скорее восстанавливается диурез и исчезают другие симптомы этой патологии.

Побочные эффекты: геморрагические эффекты связаны в основном с его совместным введением с гепарином и устраняются введением протамин-сульфата, боли за грудиной, гиперемия лица, падение АД, повышение температуры до 40 градусов (пирогенная реакция), флебиты.

Стрептокиназа (стрептаза, авелизин). Форма выпуска: ампулы по 250.000 и 500.000 ЕД. Получают из b-гемолитического стрептококка. Это более активный и дешевый препарат. Способен проникать внутрь тромба (активируя в нем фибринолиз), что выгодно отличает его от фибринолизина. Стрептокиназа наиболее эффективна при действии на тромб, который образовался не более семи дней назад (24-72 часа). Длительное введение стрептокиназы вызывает разрушение микротромбов и развитие кровоточивости. Перед введением стрептокиназы рекомендуют назначить преднизолон для предотвращения возможной аллергической реакции.

Стрептодеказа (флаконы по 1 и 1,5 МЕ). Синтезирована в России на базе стрептокиназы. Относится к группе «иммобилизованных» ферментов, обладает пролонгированным фибринолитическим действием. Препарат защищен от естественных ингибиторов. При в/в введении высокая фибринолитическая активность сохраняется в течение 48-72 часов.

Урокиназа – фермент вырабатывается в организме в эпителии почечных канальцев. Повышает фибринолитическую активность крови благодаря прямому активирующему действию на плазминоген (профибринолизин). Эффект ее наступает несколько быстрей, чем при применении стрептолиазы. Действие урокиназы направлено главным образом на лизис фибрина в тромбе, как с наружной поверхности, так и изнутри, проникая в глубину тромба, за счет активации плазминогена.

Считается более современным средством, не обладает антигенными свойствами, не вызывает сенсибилизации и в меньшей степени дает аллергические реакции, чем стрептокиназа.

Антиагреганты (средства, препятствующие агрегации тромбоцитов)

Средства, угнетающие циклооксигеназу	Средства, активирующие аденилатциклазу	Средства, угнетающие фосфодиэстеразу
Кислота ацетилсалициловая (тромбо-АСС)	Простациклин	Дипиридамол (курантил)
Тиклопидин Антуран

Механизм действия АСК. Необратимо блокирует ЦОГ тромбоцитов и быстро снижает образование тромбоксана А, что снижает агрегацию тромбоцитов (рис. 18). АСК тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, АДФ, адреналином, серотонином. Способность тромбоцитов к агрегации блокируется в течение 3-4 суток.

Необходимо отметить ряд весьма важных для фармакотерапии моментов.

Оптимальная доза для предотвращения слипания тромбоцитов от 20 до 300 мг в сутки или 3,5-4 мг/кг массы больного. Дозы 1000 - 1500 мг АСК в сутки, могут подавить ЦОГ и в сосудистой стенке, где идет образование другого простагландина I₂ (простациклин), который предотвращает агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также вызывает расширение сосудов.

Таким образом, большие дозы АСК вызывают ингибирование ЦОГ и в тромбоцитах (что желательно), и в сосудистой стенке (что нежелательно). Последнее может спровоцировать тромбообразование. Антиагрегационный эффект длителен, пока живут тромбоциты (6-10 дней). Примерно через неделю восстанавливается новая популяция тромбоцитов, обладающая соответствующим запасом ЦОГ. Поэтому при приеме малых доз АСК свертываемость снижается и кровотечений не возникает.

Воздействие АСК на антиагрегационные свойства эндотелия сосудов продолжается не более суток. Поэтому с целью антиагрегационного действия назначают АСК не ежедневно, а через 3-4 дня.

Должна учитываться различная чувствительность детей к антиагрегационному действию АСК:

• реактивные больные (в дозе 0,3 снижает агрегацию на 40-50%)

• гиперреактивные (АСК полностью или на 80-90% угнетает агрегацию)

• ареактивные (антиагрегационный эффект отсутствует)

Тиклопидин (тиклид) – новый, избирательный антиагрегант, превосходящий по силе действия АСК, стимулирует образование PGE₁, PGD₂, PGI₂.

Антуран. Кроме антиагрегационной активности обладает урикозурическими свойствами. Механизм действия сходен с механизмом действия АСК. Такое действие на тромбоциты оказывает за счет угнетения продукции в тромбоцитах тромбоксана А₂. Эффект сохраняется до 72 ч., однако, в отличие от АСК эффект носит обратимый характер, и он в меньшей мере действует на антиагрегационную функцию эндотелия сосудов. Подавляет вторичную агрегацию тромбоцитов, вызываемую адреналином и коллагеном, а также первичную агрегацию, вызываемую АДФ и тромбином.

В качестве антиагреганта назначают до 800 мг в сутки внутрь. В крови на 95% связывается с белками. При длительном применении препарата (до 4 лет) не выявлено серьезных побочных эффектов. Обладает антиаритмическим действием.

Дипиридамол (курантил). Предотвращает агрегацию тромбоцитов за счет:

1) накопления ц-АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы;

2) повышения захвата тромбоцитами аденозина, т.к. ингибируется активность аденозиндезаминазы; аденозин является антагонистом АДФ, одного из индукторов агрегации тромбоцитов.

Таким образом, дипиридамол потенцирует действие аденозина и способствует его сосудорасширяющему и антиагрегационному эффектам.

Применение: профилактика тромбозов при протезировании клапанов сердца, проведение гемодиализа, стенокардия и инфаркт миокарда (расширяет коронарные сосуды и повышает скорость кровотока, улучшает снабжение миокарда кислородом).

Дипиридамол применяется также с целью лечения и профилактики невынашивания беременности. Безопасен на всех сроках беременности.

Высокоэффективно купирует реологические нарушения в плаценте и системном кровотоке. Единственный препарат, оказывающий благоприятное влияние на развитие плаценты, т.к. стимулирует рост новых сосудов в строме ворсин, способствует увеличению эритропоэза в стенке желточного мешка и печени эмбриона. Дипиридамол уменьшает агрессию антител, повышает иммунитет.

Антиагреганты используются у детей преимущественно для лечения ДВСК: ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–150 мг, а дипиридамол в/м по 5 мг/кг в сутки, разделив суточную дозу на 2–3 приема или внутривенно, но при отсутствии гипотонии.